急性髓細(xì)胞性白血病(acute myeloid leukemia，AML)在分子生物學(xué)改變及化療反應(yīng)方面，兒童AML與成人(<50歲)相似。嬰幼兒的AML比成人易發(fā)生髓外白血病。

小兒急性非淋巴細(xì)胞性白血病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

1.病因 兒童白血病的病因尚不明了，可能的發(fā)病因素包括以下幾方面。

(1)理化因素：迄今為止，雖有大量有關(guān)環(huán)境因素與白血病發(fā)病相關(guān)性的研究，但確定的相關(guān)因素只有電離輻射。如苯和電離輻射的暴露與AML發(fā)病有關(guān)，但能明確的個(gè)體致病因素僅占發(fā)病數(shù)中的極少部分。對日本廣島、長崎原子彈爆炸地區(qū)生存者的研究發(fā)現(xiàn)，原子彈爆炸5～15年后白血病的發(fā)病率增加，AML的發(fā)病率增高20倍，其高峰在接受輻射后6～8年。白血病的發(fā)生危險(xiǎn)性與接受的放射劑量有關(guān)。而對三里島和切爾諾貝利核事故的隨訪研究尚未發(fā)現(xiàn)與兒童白血病發(fā)病的相關(guān)性。孕期吸煙也增高AML的發(fā)病率。在第二腫瘤中，AML是一種較常見的類型，主要與先前烷化劑如環(huán)磷酰胺、氮芥、白消安等暴露有關(guān)，常發(fā)生于第一腫瘤4～5年后，可先表現(xiàn)為骨髓增生異常綜合征(MDS)再發(fā)展為AML，但在10～12年后AML的發(fā)病機(jī)會(huì)減少。除此以外，鬼臼毒素類藥物VP-16的暴露與第二腫瘤性AML的發(fā)病有關(guān)，其發(fā)病時(shí)間常較烷化劑誘發(fā)者早。20世紀(jì)50年代有報(bào)道認(rèn)為在孕婦子宮接受X線照射會(huì)增加兒童患白血病的危險(xiǎn)，但現(xiàn)在對此觀點(diǎn)尚存爭議。目前也有研究認(rèn)為雙親在懷孕前低水平的射線接觸會(huì)增加?jì)雰喊籽〉奈ｋU(xiǎn)。多中心的研究表明母親孕前、孕中及父親職業(yè)接觸殺蟲劑、除莠劑、殺真菌劑等與兒童白血病的發(fā)病有關(guān)。

電磁場與白血病發(fā)病的相關(guān)性早在20世紀(jì)70年代已有報(bào)告。而此后的大系列研究未證實(shí)低強(qiáng)度電磁場與兒童白血病及其他兒童腫瘤發(fā)病有關(guān)的假設(shè)。近年來自美國、加拿大及英國的研究結(jié)果認(rèn)為暴露于高強(qiáng)度磁場(>0.4μT)下可能增加急性白血病的患病危險(xiǎn)，而低強(qiáng)度磁場對機(jī)體的影響甚微。

最近的研究還表明家用有機(jī)溶劑與兒童急性白血病的發(fā)生有關(guān)。

職業(yè)接觸苯與成人急性白血病的發(fā)生密切相關(guān)。盡管兒童ALL不可能由職業(yè)接觸所致，但環(huán)境中的苯濃度日益增加可能是兒童ALL的病因之一。有研究報(bào)道居住于交通要道或加油站附近(100m以內(nèi))的兒童，發(fā)生白血病的危險(xiǎn)性增加，此結(jié)果基于生態(tài)學(xué)研究，確切的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究證實(shí)。我國對1000余名白血病患兒研究結(jié)果顯示。有46%的家庭在患兒確診前6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過室內(nèi)裝修。苯導(dǎo)致兒童白血病的可能機(jī)制與兒童的個(gè)體易感性強(qiáng)、兒童毒物代謝酶，如細(xì)胞色素p4502E1、髓過氧化物酶(MPO)、谷 胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶(GSTs)等的基因多態(tài)性以及兒童體內(nèi)存在固有的基因缺陷等有關(guān)。

(2)病毒：尚未證實(shí)與AML發(fā)病有關(guān)的病毒。

(3)遺傳因素：至今在大多數(shù)兒童AML中未能證實(shí)遺傳因素的參與，偶有同胞發(fā)病或家族性發(fā)病的報(bào)告。唐氏綜合征患兒發(fā)生AML的機(jī)會(huì)比正常人群高14倍。在同卵雙胎中，若一胎在6歲前發(fā)病，則另一胎發(fā)病的機(jī)會(huì)約為20%;在1歲以前發(fā)病者，另一胎發(fā)病的機(jī)會(huì)大大增加;而一胎在6歲以后發(fā)病者，另一胎的發(fā)病機(jī)會(huì)則較6歲前發(fā)病者明顯下降。一些先天性骨髓性疾病中發(fā)生AML的機(jī)會(huì)也增加。現(xiàn)已證明某些遺傳性綜合征，如21-三體綜合征(Down syndrome)及Fanconi貧血與白血病的易感性密切相關(guān)。英國及美國的研究表明2.3%～2.6%的兒童急性白血病與遺傳因素有關(guān)。

對所有類型白血病患者的同胞、雙親及后代的調(diào)查未發(fā)現(xiàn)有腫瘤高發(fā)的現(xiàn)象。雖有同胞相繼發(fā)生白血病的報(bào)告，但發(fā)生率極低。同卵雙胞胎發(fā)生白血病的概率比異卵雙生者大。祖父、雙親、同胞當(dāng)中有遺傳性缺陷者與多種類型ALL的發(fā)病有關(guān)，其中包括肌肉骨骼疾病、胃腸疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、遺傳性心臟病及肺部疾病等。

由于近年已有足夠多的長生存病例，有學(xué)者對長生存患者的后代進(jìn)行了白血病相關(guān)危險(xiǎn)性的調(diào)查，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)該人群發(fā)生白血病的危險(xiǎn)性增加。同時(shí)對健康生存的兒童白血病患兒進(jìn)行了染色體穩(wěn)定性的檢查，無論在對照組還是博來霉素誘導(dǎo)畸變組均未發(fā)現(xiàn)染色體不穩(wěn)定性的增加。與健康人群對照研究發(fā)現(xiàn)長生存ALL患兒的后代中先天性畸形者并無增加。

遺傳與環(huán)境因素在兒童ALL的發(fā)生中具有相互作用。組織相容性白細(xì)胞抗原(HLA)被認(rèn)為是白血病易感的遺傳性危險(xiǎn)因素之一。其相關(guān)性表現(xiàn)為在男性中最普通的等位基因HLA-DR53、HLA-DRB1★04表達(dá)增強(qiáng)。并且在ALL患者中發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1★04的純合基因、編碼HLA-DR53特異性明顯增強(qiáng)。HLA-DRB1★04的純合基因與ALL的相關(guān)性在男性患者表現(xiàn)尤為突出。HLA-DR53與H-2Ek之間的交叉反應(yīng)通過一些致癌病毒廣泛地模仿HLA-DR53免疫優(yōu)勢抗原決定簇，而且在臨近HLA-DRB4基因上額外數(shù)量的DNA證明HLA-DRB1★04可能是兒童ALL的遺傳因素之一。在60例兒童ALL和78例新生兒DQA1和DQB1的等位基因?qū)φ昭芯恐邪l(fā)現(xiàn)男性患者DQA1★0101/★0104和DQB1★0501比正常對照發(fā)生率高。這個(gè)結(jié)果提示在ALL患者中有男性相關(guān)的易感HLA系。

有人研究了轉(zhuǎn)移酶和細(xì)胞色素P-450基因在兒童腫瘤中的作用。這兩種酶均參與致癌物代謝并構(gòu)成成人多種癌癥的高危因素，并通過NAT1和NAT2編碼的N-乙酰轉(zhuǎn)移酶參與香煙、環(huán)境及食物中的芳香胺的生物轉(zhuǎn)化。這些快速和緩慢的乙?；饔玫任换蛟诙喾N成人實(shí)體腫瘤中起修飾作用。低葉酸鹽攝取或作為亞甲基四氫葉酸還原酶(methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR)多態(tài)性結(jié)果的葉酸鹽代謝的改變均與神經(jīng)管缺陷及一些癌癥有關(guān)。MTHFR多態(tài)性的改變導(dǎo)致胸腺嘧啶核苷池增加和高質(zhì)量DNA合成，為白血病的發(fā)生提供保護(hù)，尤其與發(fā)生染色體易位的白血病密切相關(guān)。

Wiemels等報(bào)告了MTHFR多態(tài)性與MLL基因重排的嬰兒白血病及TEL-AML1陽性或超二倍體兒童白血病的相關(guān)性。這些研究結(jié)果為兒童白血病不同分子生物學(xué)亞型可能有不同的病因提供了證據(jù)，同時(shí)也提示葉酸鹽在兒童白血病發(fā)生中所起的作用。Krajinovic等發(fā)現(xiàn)GSTML裸基因型和CYP1A1基因型可有意義地預(yù)測ALL的發(fā)病危險(xiǎn)。當(dāng)NAT2緩慢乙?；瘯r(shí)，通常被認(rèn)為與其他高?；蛐腿鏕STML裸基因型、CYP1A★2A基因型共同作用，增加發(fā)生白血病的危險(xiǎn)。Davies等研究發(fā)現(xiàn)GSTML裸基因型是對兒童AML(特別是FAB分型中的M3和M4)有預(yù)測意義的基因型。這些研究結(jié)果提示了基因與環(huán)境因素的相互作用在兒童白血病發(fā)病中的可能作用。

嬰兒白血病近80%伴有發(fā)生于11q23染色體上的遺傳學(xué)異常，形成MLL融合基因。11q23也常見于應(yīng)用拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑所致的繼發(fā)性白血病(AML)。因此Ross等學(xué)者推測嬰兒白血病可能與暴露于自然狀態(tài)下的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(包括咖啡因、變種的水果和蔬菜)有關(guān)，并進(jìn)行了多中心的研究，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑類食物與各種類型ALL發(fā)病的相關(guān)性。但拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑類食物補(bǔ)充量增加與AML的發(fā)病具有明顯的相關(guān)性。最近的體內(nèi)研究證明，食物中天然存在的生物類黃酮與食品添加成分一樣可引起在MLL基因斷裂點(diǎn)區(qū)域的位點(diǎn)特異的DNA切割。這些結(jié)果提示母親攝入生物類黃酮可誘發(fā)MLL基因斷裂并可能在子宮內(nèi)導(dǎo)致染色體易位，從而導(dǎo)致嬰兒白血病的發(fā)生。吸煙、飲酒、服用某種特定的中藥和導(dǎo)致DNA損傷的藥物，接觸殺蟲劑可增加與MLL基因改變相關(guān)的急性白血病的發(fā)病危險(xiǎn)。

2.既往病史 2117例ALL和650例AML的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，Down綜合征、先天性心臟病、胃腸道畸形在ALL患兒中多見;Down綜合征、智力發(fā)育遲緩、先天性心臟病在AML中多見。

3.生物學(xué)特征 AML存在逃脫順序化死亡調(diào)控的機(jī)制，部分細(xì)胞永生化。在M3中已明確由于t(15;17)造成PML/RARa融合，阻斷了對細(xì)胞的正常分化調(diào)控。在AML治療中易產(chǎn)生多藥耐藥，有多種耐藥機(jī)制參與，包括P糖蛋白，它由多藥耐藥基因家族中的MDR編碼，主要功能為主動(dòng)泵出多種進(jìn)入細(xì)胞的藥物而使腫瘤細(xì)胞獲得耐藥性。鈣通道阻滯藥和環(huán)胞霉素A可阻斷P糖蛋白的功能。AML常見的特征性染色體異常有M2的t(8;21)和t(3;21)，M3的t(15;17)和t(11;17)，M4Eo的inv(16)。

4.形態(tài)學(xué)分類 根據(jù)較公認(rèn)的法、英、美(FAB)形態(tài)學(xué)分類，將AML分為M1至M7七個(gè)類型，各型特征見表1。

(二)發(fā)病機(jī)制

1.細(xì)胞癌基因與病毒癌基因 病毒、電離輻射、化學(xué)物質(zhì)等如何導(dǎo)致白血病，機(jī)制并未完全清楚。細(xì)胞的增殖、分化和衰老死亡都是由基因決定的，顯然細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化也必然與基因的某種改變相關(guān)聯(lián)?，F(xiàn)知?jiǎng)游锖腿祟惣?xì)胞以及某些種類的病毒株中都存在能誘導(dǎo)正常細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，并使其獲得新生物特性的腫瘤基因，前者稱為細(xì)胞癌基因(cell oncogene)或原癌基因，后者稱為病毒癌基因(virus oncogene)。細(xì)胞癌基因原是正常基因的成員，他們在細(xì)胞增殖、分化、衰老死亡進(jìn)程的一定時(shí)期起作用，并受內(nèi)在機(jī)制的調(diào)節(jié)和節(jié)制，當(dāng)這些基因異常激活轉(zhuǎn)為腫瘤基因時(shí)，就具有了致癌活性。研究表明病毒癌基因并非是病毒本身固有的，而是在反復(fù)感染宿主過程中由宿主細(xì)胞的DNA片段通過重組插入到病毒基因組中的。

2.癌基因的激活 細(xì)胞癌基因異常激活轉(zhuǎn)化為癌基因，是通過基因DNA結(jié)構(gòu)的改變和調(diào)控失調(diào)獲得的。這些包括：

(1)點(diǎn)突變：基因DNA鏈上一個(gè)至數(shù)個(gè)核苷酸序列發(fā)生改變是為點(diǎn)突變，例如癌基因ras就是由細(xì)胞癌基因ras突變而來;

(2)染色體重排：由于染色體易位、倒位、缺失等改變導(dǎo)致基因或其調(diào)控區(qū)DNA結(jié)構(gòu)和序列改變是癌基因激活的常見方式。典型的例子是Ph染色體的形成，它是t(9;22)(q34;q11)易位形成，即9號染色體上細(xì)胞癌基因c-ABL易位到22號染色體上斷裂處并形成BCR/ABL融合基因而激活;

(3)基因擴(kuò)增：這些基因可復(fù)制成多套拷貝，其中部分拷貝脫離染色體形成雙微粒體，部分可再次整合進(jìn)染色體，因此蛋白產(chǎn)物增加，并可能使細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。

3.關(guān)于抑癌基因 近年研究發(fā)現(xiàn)人體細(xì)胞內(nèi)存在著能夠抑制腫瘤形成的基因，稱為抑癌基因(tumor suppressor gene)，迄今報(bào)告的人類抑癌基因有RB，P53，P16，WTI等近十種。由于基因的突變、缺失可致抑癌基因的異常失活，結(jié)果往往使細(xì)胞癌基因過度表達(dá)而發(fā)生細(xì)胞轉(zhuǎn)化。我們曾用PCR-SSCP(single stranded conformational polymorphism)分析和DNA印跡雜交法檢測了31例兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患兒的P16抑癌基因缺失及點(diǎn)突變情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)P16基因缺失率(包括點(diǎn)突變)為25.8%，其中純合子缺失：B-ALL為16%，T-ALL為33%，點(diǎn)突變則兩型中各1例。說明由于基因缺失及點(diǎn)突變導(dǎo)致P16基因滅活，在急性淋巴細(xì)胞白血病中有較高的發(fā)生率，提示與疾病的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后都有密切關(guān)系。

4.病毒癌基因的致癌機(jī)理 誘發(fā)動(dòng)物和成人T細(xì)胞白血病的病毒幾乎都是C型反轉(zhuǎn)錄病毒，感染宿主細(xì)胞后，以病毒的RNA為模板在反轉(zhuǎn)錄酶和DNA多聚酶作用下合成了雙鏈前病毒DNA，并進(jìn)一步整合進(jìn)宿主細(xì)胞的DNA中。病毒癌基因整合進(jìn)宿主細(xì)胞后可以被激活表達(dá)而誘導(dǎo)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，也可以受宿主細(xì)胞的遺傳調(diào)控處于靜止期，當(dāng)在射線或化學(xué)物質(zhì)等作用下激活時(shí)可誘發(fā)腫瘤。新近提出的病毒基因產(chǎn)物的反式調(diào)節(jié)作用從另一方面解釋了HTLV-1型病毒的致癌作用。即這類病毒某些基因能編碼一種特殊的蛋白因子，該因子不僅能增加病毒的復(fù)制而且可選擇性啟動(dòng)宿主細(xì)胞的一定基因，例如誘導(dǎo)白介素2(IL-2)及其受體合成增加，進(jìn)而促使T細(xì)胞惡變。

5.關(guān)于細(xì)胞凋亡 凋亡(apoptosis)是一種基因指導(dǎo)下的細(xì)胞主動(dòng)性自我消亡過程，它是正常胚胎發(fā)生過程和成人組織器官發(fā)育中細(xì)胞清除的正常途徑，當(dāng)?shù)蛲鐾肥艿揭种苹蜃钄嗑涂墒辜?xì)胞永生化而惡變。凋亡涉及到一系列的基因調(diào)控，促進(jìn)凋亡的基因有Fas，Bax，ICE，P53等，抑制凋亡的基因包括Bcl-2，Bcl-XL等。凋亡理論的提出不僅為白血病病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制研究開辟了新領(lǐng)域，而且為白血病的治療和耐藥性研究提供了新思路?，F(xiàn)知許多治療白血病的藥物如阿霉素、順鉑、依托泊苷、放線菌素D、氨甲蝶呤、阿糖胞苷等都能誘導(dǎo)白血病細(xì)胞發(fā)生凋亡。我科曾經(jīng)研究過高三尖杉酯鹼誘導(dǎo)HL-60白血病細(xì)胞的凋亡作用，發(fā)現(xiàn)該藥主要是通過激活Fas蛋白，下調(diào)Bel-2蛋白，從而啟動(dòng)凋亡程序的。許多耐藥性研究指出，白血病細(xì)胞對誘導(dǎo)凋亡藥物的敏感性與細(xì)胞內(nèi)Bcl-2基因的表達(dá)水平有關(guān)，Bcl-2表達(dá)水平越高則敏感性越差，因此檢測白血病細(xì)胞Bcl-2表達(dá)水平可衡量化療敏感性和估測預(yù)后。

小兒急性非淋巴細(xì)胞性白血病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

兒童急性白血病的臨床表現(xiàn)有共性，主要表現(xiàn)為貧血、皮膚黏膜或內(nèi)臟出血傾向、發(fā)熱及各種類型感染。與ALL不同的是M3型臨床有更嚴(yán)重的出血傾向，在治療前及剛開始治療時(shí)易發(fā)生DIC，而M5型齒齦浸潤較多見。除M4、M5以外，其他AML浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)會(huì)比ALL少。

體格檢查除不同程度面色蒼白、出血點(diǎn)、紫癜外，半數(shù)以上病人有肝、脾、淋巴結(jié)不同程度腫大;皮膚、皮下組織浸潤時(shí)捫及結(jié)節(jié)，眼眶部浸潤時(shí)可有眼球突出，這些浸潤性腫塊(腫瘤部分)切面可因腫瘤細(xì)胞所含的髓過氧化酶作用而轉(zhuǎn)化為綠色，因此又將其稱為“綠色瘤”。

1.以下情況應(yīng)考慮本病診斷

(1)對不明原因的貧血、出血、發(fā)熱和不能以感染完全解釋的發(fā)熱，以及多臟器浸潤癥狀表現(xiàn)者應(yīng)考慮本病診斷。

(2)對體格檢查中發(fā)現(xiàn)有與出血程度不相符的貧血、肝、脾、淋巴結(jié)腫大者，尤其有腮腺、睪丸和軟組織浸潤腫大者，以及伴有骨、關(guān)節(jié)痛明顯者應(yīng)考慮本病的診斷。

(3)外周血發(fā)現(xiàn)≥2個(gè)系列異常或見有幼稚細(xì)胞者應(yīng)考慮到本病的可能，進(jìn)一步作骨髓涂片檢查。

2.白血病診斷應(yīng)包括以下3個(gè)內(nèi)容 細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫表型和細(xì)胞遺傳學(xué)，隨著發(fā)展還應(yīng)包括基因型的分析。

(1)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)：當(dāng)臨床懷疑白血病時(shí)必須進(jìn)行骨髓涂片做形態(tài)學(xué)、組織化學(xué)染色檢查才能明確診斷。骨髓涂片顯示常為高度增生，幼稚細(xì)胞≥30%，在30%～100%，約4/5病人在形態(tài)學(xué)和組織化學(xué)染色檢查后能作出明確的形態(tài)分型診斷，另1/5病人需進(jìn)行免疫表型和細(xì)胞遺傳學(xué)分析來進(jìn)一步鑒別AML和ALL。AML各型中組織化學(xué)染色特征見表1。

(2)免疫表型：當(dāng)骨髓造血干細(xì)胞逐步分化成熟時(shí)可表達(dá)與特定細(xì)胞系和分化階段相關(guān)的免疫表型，在細(xì)胞形態(tài)學(xué)和組織化學(xué)染色結(jié)果不一致時(shí)，免疫表型對診斷起重要作用。90%的AML病人中至少表達(dá)CD33、CD13、CD15、CD11b和CD36中的一個(gè)。有些髓系抗原也表達(dá)于幼稚淋巴細(xì)胞上，因此也不能僅根據(jù)免疫表型來作診斷，4%～25%的ALL可表達(dá)至少1個(gè)髓系抗原，11%～28%的AML，同時(shí)表達(dá)淋巴系抗原。

(3)細(xì)胞遺傳學(xué)：AML中常見的并有特征性的染色體異常有t(8;21)、t(3;21)，常見于M2;t(15;17)、t(11;17)，常見于M3;inv(16)常見于M4Eo。

小兒急性非淋巴細(xì)胞性白血病應(yīng)該做哪些檢查？

1.血象 外周血檢查表現(xiàn)為紅細(xì)胞、血紅蛋白(Hb)不同程度的下降;白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)約半數(shù)以上明顯增高，余可正?；蚪档停藭r(shí)又稱低增生性白血病。白細(xì)胞升高者外周血中易見到白血病細(xì)胞，是診斷白血病的有力證據(jù)。白細(xì)胞降低者血中不易見到白血病細(xì)胞，又稱為非白血性白血病(aleukemic leukemia)。有報(bào)告1024例ALL患兒的血象如下：①白細(xì)胞<10×109/L者占34%，(10～24)×109/L占25%，(25～49)×109/L占22%，>50×109/L者占19%。②Hb水平<70g/L占44%，70～110g/L占43%，>110g/L占14%。③BPC≤20×109/L占29%，(20～49)×109/L占23%，(50～99)×109/L占20%，≥100×109/L占29%。

2.骨髓象 初診急白患兒的骨髓象絕大部分增生明顯活躍或極度活躍，少數(shù)病例顯示增生低下稱為低增生性白血病，后者預(yù)后較佳。至今為止骨髓象仍是診斷急白的最確切依據(jù)，其中原始加幼稚細(xì)胞的比例≥30%方可診斷，ANLL還要去掉紅系再計(jì)算這個(gè)比例。由于骨髓中正常造血細(xì)胞的分化成熟障礙，代之而起的是大量停滯于某個(gè)階段的白血病細(xì)胞，因之出現(xiàn)成熟過程中的一至多個(gè)階段缺如，稱為“裂孔”現(xiàn)象。AML中尤其是原幼粒細(xì)胞中，常可見到棒狀的Auer小體，在與ALL的鑒別中有一定價(jià)值。近年發(fā)現(xiàn)3，3-二基聯(lián)苯胺染色的AML細(xì)胞中可見到棒狀或紡錘形phi小體，50%以上的急粒中可檢出，有助于鑒別診斷。

3.其他 白血病的免疫學(xué)、細(xì)胞化學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)檢查前已述及，透射電鏡等的使用可幫助診斷M7和急性未分化性白血病，末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶(terminal deoxynucleotidyl transferase，TdT)在B-ALL和AML中明顯減低，在T-ALL、C-ALL Pre-B-ALL中均明顯增高，因而有一定鑒別意義。

1.胸片檢查 急白的X線多為非特異性，胸片常有肺門淋巴結(jié)腫大，白血病浸潤肺時(shí)可見斑狀影。T-ALL常有縱隔腫塊影。

2.骨X線片檢查 常顯示骨質(zhì)疏松和脫鈣，有時(shí)有局灶性溶骨和層狀骨膜反應(yīng)征，長骨干骨骺端出現(xiàn)密度降低的橫紋帶稱為白血病線。

小兒急性非淋巴細(xì)胞性白血病容易與哪些疾病混淆？

臨床診斷ITP、再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少癥、傳染性單核細(xì)胞增多癥、各種關(guān)節(jié)炎、類白血病反應(yīng)時(shí)應(yīng)想到本病，當(dāng)不能肯定除外白血病時(shí)，即應(yīng)及時(shí)做骨髓穿刺涂片進(jìn)一步明確診斷。

應(yīng)與下列疾病進(jìn)行鑒別診斷。

1.類白血病反應(yīng) 外周血白細(xì)胞增多、顯著增多和(或)出現(xiàn)幼稚白細(xì)胞者稱為類白血病反應(yīng)，通常有感染、中毒、腫瘤、失血、溶血、藥物等原因。粒、單核細(xì)胞類白血病反應(yīng)中常有白細(xì)胞顯著增加，又有外周血中出現(xiàn)幼稚白細(xì)胞，但前者中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分顯著增高。淋巴細(xì)胞性外周血白細(xì)胞可輕度增加，但出現(xiàn)幼稚淋巴細(xì)胞。一般而言，去除誘因后類白血病反應(yīng)即可恢復(fù)正常，而且通常類白血病反應(yīng)外周血中紅細(xì)胞及血小板不受影響，骨髓無白血病樣改變。臨床上偶有病例的類白血病反應(yīng)，難與白血病鑒別，此時(shí)宜嚴(yán)密觀察，輔以免疫、遺傳等方法仔細(xì)區(qū)別。

2.再生障礙性貧血 本病臨床有貧血、出血、發(fā)熱、全血象降低，易與低增生性白血病混淆，但是本病肝、脾、淋巴結(jié)不腫大，骨髓增生低下而無原始、幼稚細(xì)胞比例增高現(xiàn)象。

3.惡性組織細(xì)胞病 本病是單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)惡性增殖性疾病，臨床上可出現(xiàn)發(fā)熱、貧血、出血、肝、脾和淋結(jié)腫大，以及全身廣泛浸潤性病變，很難與白血病鑒別。外周血象也與白血病相似，出現(xiàn)Hb和BPc下降，白細(xì)胞降低者超過半數(shù)，且可發(fā)現(xiàn)幼稚紅細(xì)胞和幼稚粒細(xì)胞，只是若發(fā)現(xiàn)惡性組織細(xì)胞則高度提示本病。骨髓增生活躍或減低，網(wǎng)狀細(xì)胞增多，可見到多少不等的組織細(xì)胞，按形態(tài)可分為一般異常組織細(xì)胞、單核樣組織細(xì)胞、淋巴樣組織細(xì)胞、多核巨型組織細(xì)胞和吞噬型組織細(xì)胞，如果見到大量吞噬型組織細(xì)胞且出現(xiàn)一般異常組織細(xì)胞，則支持診斷本病。惡性組織細(xì)胞增生癥缺乏特異性診斷手段，骨髓象支持而臨床不符合者不能診斷，反之臨床支持而骨髓象不符合者不能排除診斷，所以本病依靠綜合分析診斷，有時(shí)骨髓及淋巴結(jié)等活檢可以為兒童血液與腫瘤疾病提供一定證據(jù)。

4.傳染性單核細(xì)胞增多癥 本癥為EB(Epstein-Barr)病毒感染所致。臨床有發(fā)熱，皮疹，咽峽炎，肝、脾、淋巴結(jié)腫大;血象白細(xì)胞增高以淋巴細(xì)胞升高為主，且變異淋巴細(xì)胞常達(dá)10%以上。臨床表現(xiàn)及血象易與急白相混淆，但本癥恢復(fù)快，骨髓象無原幼淋巴細(xì)胞出現(xiàn)，檢測EBV特異性抗體如EBV-VCA-IgM等可確診。

5.骨髓增生異常綜合征(myelo dysplastic syndrome，MDS) 是一組因造血干細(xì)胞受損而致骨髓病態(tài)造血和功能紊亂性疾病。本病以貧血為主要表現(xiàn)，可伴有不同程度的出血、肝脾淋巴結(jié)腫大，少數(shù)病例還有骨痛。MDS不僅應(yīng)與急性白血病相鑒別，而且有20%～30%的病例最終轉(zhuǎn)變成急性白血病。本癥骨髓象呈現(xiàn)三系或二系或任一系的病態(tài)造血，紅系如比例過高(>60%)或過低(<5%)，出現(xiàn)環(huán)鐵粒幼紅細(xì)胞、核分葉、碎裂或多核等紅細(xì)胞。巨核系可出現(xiàn)淋巴樣小巨核、單圓核小巨核、多圓核巨核細(xì)胞等。粒-單核系可見原?；蛴讍魏思?xì)胞增多和形態(tài)改變，但是原始細(xì)胞(或原單 幼單)的比例<30%，因而不能診為急性白血病。

國外有人提出ANLL的診斷步驟可按圖1進(jìn)行臨床考慮，其中包括與MDS的鑒別診斷。

小兒急性非淋巴細(xì)胞性白血病可以并發(fā)哪些疾?。?/h2>

1.貧血和出血 貧血進(jìn)行性加重，可出現(xiàn)心悸、耳鳴，溶血和不同程度的出血。M3型臨床有更嚴(yán)重的出血傾向，在治療前及剛開始治療時(shí)易發(fā)生DIC?？砂l(fā)生皮下血腫，眼底視網(wǎng)膜出血，導(dǎo)致視力減退。消化道和泌尿道出血。顱內(nèi)出血時(shí)、顱內(nèi)壓增高，表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、抽搐和昏迷等。消化道和顱內(nèi)出血可致患兒死亡。

2.感染 常并發(fā)感染，易擴(kuò)散為敗血癥;常見的感染部位有呼吸系統(tǒng)、皮膚癤腫、腸道炎癥，肛周炎等, 可發(fā)生鵝口瘡、肛周真菌癥、真菌性腸炎和深部真菌感染等。

3.白血病細(xì)胞浸潤 可并發(fā)骨髓衰竭和全身組織器官被浸潤，并發(fā)綠色瘤，肝脾、淋巴結(jié)腫大;上腔靜脈綜合征;關(guān)節(jié)腫痛，使行動(dòng)受礙;中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤時(shí)可并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，可表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高，有頭痛、嘔吐、視盤水腫所致視力模糊，也可引起面癱等腦神經(jīng)損害癥，甚至發(fā)生癲癇樣發(fā)作，意識障礙等;兩側(cè)腮腺無痛性增大;睪丸白血病;腎臟明顯腫大;皮膚、胃腸道、肺、胸膜和心臟浸潤時(shí)，引起相應(yīng)臟器功能障礙的癥狀等。

小兒急性非淋巴細(xì)胞性白血病應(yīng)該如何預(yù)防？

1.避免接觸有害因素 避免接觸有害化學(xué)物質(zhì)、電離輻射等引起白血病的因素，接觸毒物或放射性物質(zhì)時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)各種防護(hù)措施;避免環(huán)境污染，尤其是室內(nèi)環(huán)境污染;注意合理用藥，慎用細(xì)胞毒藥物等。

2.大力開展防治各種感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病，做好預(yù)防接種。

3.做好優(yōu)生工作，防止某些先天性疾病，如21-三體、范可尼貧血等。加強(qiáng)體育鍛煉，注意飲食衛(wèi)生，保持心情舒暢，勞逸結(jié)合，增強(qiáng)機(jī)體抵抗力。

小兒急性非淋巴細(xì)胞性白血病治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

AML治療原則是有效藥物聯(lián)合強(qiáng)化療、注意誘導(dǎo)緩解及繼續(xù)治療中的藥物劑量強(qiáng)度和給藥時(shí)間強(qiáng)度，小劑量長期維持治療對AML的無病生存率無影響。治療合理時(shí)，5年無病生存率為30%～45%。

1.誘導(dǎo)治療 國際常用的誘導(dǎo)治療方案為DA方案，即柔紅霉素40mg/m2，1次/d×3天;阿糖胞苷(Ara-C)75～100mg/次，每12小時(shí)1次×7天。我國特有的三尖杉堿對兒童AML也有效，與阿糖胞苷(Ara-C)聯(lián)合為HA方案，即(H)三尖杉堿4mg/m2，1次/d×9天;阿糖胞苷(Ara-C)75～100mg/次，每12小時(shí)1次×7天，其誘導(dǎo)緩解率與DA方案相似。80%～85%初治病人在1～2個(gè)療程后獲得緩解。

2.繼續(xù)化療 AML在緩解后可再繼續(xù)用原方案1～2療程作為鞏固治療。從目前進(jìn)展來說，包含大劑量阿糖胞苷(Ara-C)的方案可改善AML的預(yù)后。常用方法為阿糖胞苷(Ara-C)每次2g/m2，每12小時(shí)1次×6次;聯(lián)合柔紅霉素40mg/m2×2天或依托泊苷(VP-16)160mg/m2×2天，每2～3周1個(gè)療程，在鞏固治療之后連續(xù)3個(gè)療程作為強(qiáng)化治療。與AML不同，ALL需較長期的低劑量維持化療，但在AML中需連續(xù)的骨髓抑制性化療，持續(xù)化療至12個(gè)月左右即可停藥，延長化療時(shí)間并不改善預(yù)后，持續(xù)化療方案可用HA、DA、大劑量阿糖胞苷(Ara-C)交替，注意整個(gè)治療期蒽環(huán)類抗腫瘤類藥物累積劑量，一般控制在350mg/m2以下。具體療程安排見圖2。

維A酸(全反式維A酸)對M3有效，可誘導(dǎo)其分化成熟，60%～70%病人在單用維A酸后可獲得緩解，但如不加用化療，仍復(fù)發(fā)。目前主張對M3病人用3～10天維A酸后起用AML誘導(dǎo)化療，并按AML繼續(xù)化療。維A酸的應(yīng)用可明顯減少化療誘導(dǎo)的DIC發(fā)生率，化療聯(lián)合維A酸的治療方式對無病生存率的影響優(yōu)于單用化療，維A酸在緩解后間斷給藥，如每2～3個(gè)月給7～14天，化療仍按AML進(jìn)行。

3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤預(yù)防 對M4、M5需與ALL相仿的鞘內(nèi)化療作中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤預(yù)防，用法見圖2中所示。對其他AML是否需預(yù)防尚有爭論。

4.骨髓移植 AML預(yù)后較ALL明顯差，特別是有高危因素者更差，因此對這部分病人如有HLA相合的相關(guān)家屬供體應(yīng)考慮作異體基因造血干細(xì)胞移植。自身造血干細(xì)胞移植是否有效尚有爭論，多數(shù)報(bào)告為與常規(guī)化療者無差異。

5.復(fù)發(fā)與再治 AML復(fù)發(fā)后再治困難，尤其是治療中復(fù)發(fā)者，如能獲得再次緩解，應(yīng)爭取在短期內(nèi)作異體基因造血干細(xì)胞移植，因再次緩解時(shí)間常短暫。

(二)預(yù)后

較為公認(rèn)的影響AML預(yù)后的不良因素，有以下幾點(diǎn)：

1.起病時(shí)白細(xì)胞總數(shù)>100×109/L。

2.AML為第二腫瘤。

3.細(xì)胞遺傳學(xué)示單倍體7，及由MDS轉(zhuǎn)化而來的AML。

除此以外，巨脾、M4或M5、1個(gè)療程未獲緩解也被認(rèn)為是影響預(yù)后的不良因素。