本病的病理改變和臨床結(jié)局酷似克魯茨非爾德-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD，克-雅病)和牛海綿狀腦病(bovine spongiform encephalopathy，BSE，俗稱“瘋牛病”)，而且其出現(xiàn)與BSE有密切關(guān)系。1982年P(guān)rusiner將中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性進(jìn)行性退行性病變的一組疾病取名為朊毒體病。

小兒新變異型克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

新變異型克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病(nvCJD)：按照Stewart和Ironside所下的定義，nvCJD是由于暴露于牛海綿狀腦病因子而造成的具有特征性臨床和神經(jīng)病理學(xué)特點(diǎn)的新的人類朊病毒疾病。

當(dāng)前的證據(jù)強(qiáng)烈支持nvCJD與BSE有因果關(guān)系。有關(guān)研究人員普遍接受了這樣一個(gè)結(jié)論：nvCJD是BSE的病原學(xué)因子在人類造成的疾病。對(duì)實(shí)驗(yàn)性nvCJD因子的定型研究確定了nvCJD的病原體與在BSE中鑒定的因子相同。

朊病毒或朊毒體的英文名稱為prion，來自proteinaceous infectious particles即抗蛋白酶的感染性粒子。研究工作中常以PrP即朊病毒蛋白(prion protein)代表這種粒子。人類的PrP是由253個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，其基因在第20對(duì)染色體的短臂上。PrP在不同類型細(xì)胞中表達(dá)，但主要在神經(jīng)元中表達(dá)。其分子量為27～30kD。研究人員將這種在正常細(xì)胞中表達(dá)的PrP稱為Prpc，其中的c代表正常細(xì)胞。正常的Prpc有保護(hù)神經(jīng)元的作用，并且是對(duì)蛋白酶敏感的。它并不引起疾病。異常的朊病毒蛋白則是PrP的翻譯后修飾型的PrP即PrPsc，其中的sc代表scrapie，即羊瘙癢癥，也就是說PrPsc是在綿羊引起瘙癢癥的那種PrP。Prsc對(duì)蛋白酶部分抵抗，是一種疏水性蛋白質(zhì)。它對(duì)輻射滅活、熱和強(qiáng)化學(xué)品處理有高度抵抗性。PrPsc是一種具有傳染性的蛋白質(zhì)。在同一種屬的動(dòng)物，PrPsc和PrPc的氨基酸組成和序列相同，只是空間構(gòu)型不同。這表現(xiàn)在這兩種PrP的α-螺旋和β-片層(beta-sheet)占整個(gè)分子的長度百分比不同，PrPc的α-螺旋和β-片層分別為42%和3%;但PrPsc的則分別是30%和43%，足見其空間構(gòu)型有很大的差別。

(二)發(fā)病機(jī)制

為對(duì)本病有個(gè)比較清楚的認(rèn)識(shí)，首先簡要回顧C(jī)JD和BSE。

1.CJD和BSE

(1)克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病(CJD)：CJD是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性變?yōu)橹饕±砀淖兊囊环N散發(fā)性疾病。發(fā)病年齡多在50～75歲，多以精神衰退(記憶力減退、情緒改變、判斷障礙、平衡及運(yùn)動(dòng)障礙等)起病。疾病進(jìn)展期出現(xiàn)幻覺、意識(shí)障礙、譫妄、無欲狀、癡呆、肌陣攣、肌強(qiáng)直等。多數(shù)病人于發(fā)病6個(gè)月以內(nèi)死亡。

本病的病理改變很特別：腦組織呈廣泛的空泡樣變或海綿狀改變，大腦萎縮，神經(jīng)細(xì)胞喪失。電鏡研究發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)有由淀粉樣蛋白質(zhì)組成的纖絲。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)本病病人腦組織內(nèi)有抗蛋白酶的蛋白質(zhì)(PrP)。對(duì)于這些蛋白質(zhì)的理化、免疫學(xué)以及分子生物學(xué)特征的研究提示，這些蛋白質(zhì)很可能是與引起羊瘙癢癥的朊病毒同一類的病原體。使用從人類尸體腦組織提取的制劑、或用人硬腦脊髓膜進(jìn)行修補(bǔ)、角膜移植等曾引起本病醫(yī)源性傳播，但對(duì)散發(fā)型CJD尚無證據(jù)表明是自然發(fā)生的感染性疾病，而很可能是PrP的基因發(fā)生突變的結(jié)果。在有明確傳播史的情況下，CJD的潛伏期很長，可達(dá)20年以上。但輸血以及同患者密切接觸并不傳播此病。本病的發(fā)病率在不同國家和地區(qū)十分一致，大約是1/100萬。

(2)牛海綿狀腦病(BSE)：BSE是于1986年在英國首先被識(shí)別的牛的海綿狀腦病。在其后的數(shù)年中，英國BSE病牛的頭數(shù)多達(dá)16.6萬。在1992～1993年該病在牛中的流行達(dá)到了高峰。從那以后病畜頭數(shù)逐年減少，目前已減少到很低。該病流行的原因是，用受羊瘙癢癥(scrapie)因子感染的羊的肉和骨制成的飼料飼養(yǎng)牛造成的。而羊瘙癢癥是相當(dāng)于綿羊或山羊的海綿狀腦病。其感染因子是朊病毒或朊毒體(prion)。

英國學(xué)者對(duì)患BSE的牛以及大量實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的研究表明，受BSE因子感染動(dòng)物的腦和脊髓傳染性最強(qiáng)，淋巴結(jié)和腸淋巴組織有一定傳染性，而肌肉、血液和乳汁沒有可測定出的傳染性。

患BSE的牛主要臨床表現(xiàn)是以下三個(gè)方面：①行為的改變：最常見的是不安、瘋狂和緊張;②體位和運(yùn)動(dòng)的異常：后肢的共濟(jì)失調(diào)、震顫和跌倒;③感覺的改變：主要表現(xiàn)為對(duì)聲音和接觸的知覺異常。大多數(shù)(87%)病畜兼具這三方面的神

經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。病程(從最早的體征出現(xiàn)到死亡或宰殺)通常是數(shù)周至數(shù)月。

2.PrPc引起人類疾病機(jī)制 可能有兩種：

(1)一種是原有的PrPc轉(zhuǎn)變?yōu)镻rPsc：研究表明，PrPc基因發(fā)生某種突變時(shí)，可使表達(dá)的PrPc轉(zhuǎn)變?yōu)镻rPsc。而已經(jīng)出現(xiàn)的PrPsc在細(xì)胞內(nèi)或在細(xì)胞表面與PrPsc遭遇時(shí)，形成雜合二聚體或三聚體，使PrPc轉(zhuǎn)變?yōu)镻rPsc，這一過程似乎是一種自動(dòng)催化反應(yīng)，不需要化學(xué)修飾，可使PrPsc呈指數(shù)式增多。因?yàn)镻rPsc對(duì)細(xì)胞內(nèi)溶酶體中的蛋白酶有抵抗性，不會(huì)受到破壞，當(dāng)它蓄積到一定程度時(shí)即引起腦組織的海綿狀病變。PrPc基因的突變可有家族性，這便可以解釋家族性朊病毒病如家族性CJD和致死性家族性失眠癥(fatal familial insomnia，F(xiàn)FI)。

(2)腦組織的損害：另外一種可能的機(jī)制是，外源性的PrPsc感染人體后到達(dá)腦組織細(xì)胞，如其量很大，可能直接引起腦組織的損害。但更可能的機(jī)制也許是這種外源性PrPsc在與內(nèi)源性PrPc 遭遇時(shí)，也可能使其大量轉(zhuǎn)變?yōu)镻rPsc而造成病變。

小兒新變異型克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

本病的潛伏期約為9年。Zeidler等對(duì)英國的21例nvCJD病例進(jìn)行的分析表明，病人的平均年齡為29歲(16～48歲);病程的中位數(shù)為14(9～35個(gè)月)個(gè)月。全部病人在病程早期都有精神癥狀(最常見的是抑郁)，13例在早期曾到精神科醫(yī)師處就診;8例在早期即出現(xiàn)感覺方面癥狀。全部病例出現(xiàn)了共濟(jì)失調(diào)和不自主運(yùn)動(dòng)。大多數(shù)病人臨近疾病末期時(shí)出現(xiàn)無動(dòng)力型啞。多數(shù)病例有腦電圖異常，腦的影像檢查可示非特異性異常。

nvCJD的臨床特點(diǎn)是精神異常、感覺異常和共濟(jì)失調(diào)，以后出現(xiàn)癡呆以及散發(fā)型CJD進(jìn)展期的其他癥狀，但病人的年齡偏小，而病程相對(duì)長。

本病確定診斷以及與散發(fā)型CJD鑒別要靠對(duì)腦組織的組織病理學(xué)檢查，但對(duì)臨床病例腦活檢是難以做到的。其他實(shí)驗(yàn)室檢查尚不能做到確定診斷，但對(duì)診斷可有重要的參考意義。

小兒新變異型克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病應(yīng)該做哪些檢查？

以下試驗(yàn)有輔助診斷意義：

1.腦脊液檢查 腦脊液中神經(jīng)元特異性enolase≥35ng/ml，膠質(zhì)蛋白S-100≥8ng/ml，以及所謂14-3-3蛋白質(zhì)和tau蛋白陽性，則在臨床表現(xiàn)與本病相符時(shí)，十分支持本病的診斷。

2.扁桃體活檢 有報(bào)告表明，對(duì)扁桃體活檢組織標(biāo)本以針對(duì)PrPsc的單克隆抗體進(jìn)行Western印跡檢查，可以做到早期診斷BSE，但用這樣的方法能否診斷nvCJD，尚未確定。

應(yīng)做腦CT和腦電圖等檢查。

1.腦電圖檢查 腦電圖異常，但在任何一例都未見到CJD的典型周期性綜合波。

2.腦的影像檢查 腦的影像檢查通常正?；蚴痉翘禺愋援惓！ｋm有人報(bào)告用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)化體層掃描(SPECT)技術(shù)對(duì)nvCJD的診斷頗有幫助，但并不是本病特異的。

小兒新變異型克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病容易與哪些疾病混淆？

nvCJD與散發(fā)型CJD鑒別的主要區(qū)別在于以下幾點(diǎn)：

1.發(fā)病年齡 nvCJD的病例大多數(shù)都在40歲以前發(fā)病，而散發(fā)型CJD只有1%以下如此。

2.臨床表現(xiàn) nvCJD病程早期的臨床表現(xiàn)以行為改變?yōu)橹鳎谏l(fā)型CJD癡呆為早期表現(xiàn)。

3.腦電圖檢查 nvCJD病例的腦電圖缺乏三相慢波，但大多數(shù)散發(fā)型CJD病例則有此波。

4.神經(jīng)病理學(xué)改變 nvCJD多數(shù)病例神經(jīng)病理學(xué)上，腦組織斑塊有針對(duì)朊病毒蛋白的染色，但這一現(xiàn)象在散發(fā)型CJD卻是罕見的。

小兒新變異型克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病可以并發(fā)哪些疾??？

以后出現(xiàn)癡呆和運(yùn)動(dòng)障礙。

小兒新變異型克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病應(yīng)該如何預(yù)防？

本病的控制在于采取措施禁止在反芻動(dòng)物飼料中加入反芻動(dòng)物的組織，在屠宰或煉脂操作程序中采取措施保證滅活所有受了感染牲畜的朊病毒?？刂苙vCJD還包括通過禁止食用動(dòng)物的各種組織來減少對(duì)BSE因子的暴露。全國以及全世界對(duì)BSE和nvCJD的監(jiān)測也對(duì)限制本病有益。世界衛(wèi)生組織(WHO)歐洲聯(lián)盟(EU)的有關(guān)機(jī)構(gòu)為防止BSE對(duì)人類的傳播，制定了一系列的指南和要求，其中包括上述措施，以及對(duì)牛不同組織傳染性的分級(jí)。根據(jù)其要點(diǎn)可以認(rèn)為，食用牛乳、乳制品、牛肉等均不至引起本病的發(fā)生。但過去當(dāng)?shù)厥袌錾显杏门９?包括脊椎骨，很可能包括脊髓)不經(jīng)高溫處理而制成的調(diào)味品，這類食品有可能傳播本病。雖然至今為止，尚無任何證據(jù)表明用牛的中樞神經(jīng)組織以外的組織制備的醫(yī)藥產(chǎn)品引起nvCJD發(fā)生，但用牛的不同組織制造醫(yī)藥產(chǎn)品時(shí)，應(yīng)高度限制原料的來源(即應(yīng)取材于無BSE國家的牛)、生產(chǎn)過程中應(yīng)有消除朊病毒或類似病原體的措施。

小兒新變異型克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

無論對(duì)克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病還是對(duì)新變異型克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病，目前尚無特異治療。一旦診斷確立，應(yīng)對(duì)病人進(jìn)行全面對(duì)癥及支持治療。

(二)預(yù)后

目前本癥幾乎是不治之癥，任何免疫抵制劑或增強(qiáng)劑無效。