硬化性膽管炎(sclerosing cholangitis)又名纖維性膽管炎，是一種膽汁淤積綜合征，是以肝內(nèi)、外膽管炎癥導(dǎo)致肝內(nèi)外膽管壁黏膜下和漿膜層纖維樣變性、增生，致膽管慢性纖維性狹窄和閉塞。最終可發(fā)展成膽汁性肝硬化和門脈高壓，少數(shù)病例可累及膽囊和胰管，可伴有慢性潰瘍性結(jié)腸炎或腹膜后纖維化。

小兒硬化性膽管炎是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

1.病因 至目前病因尚不清楚。一般認(rèn)為有：

(1)細(xì)菌或病毒感染因素：慢性膽道炎癥引起膽管壁纖維化，管腔逐漸變窄。

(2)變態(tài)反應(yīng)因素：有時(shí)伴有其他自身免疫性疾病，如潰瘍性結(jié)腸炎及克羅恩病。

(3)先天性遺傳因素：文獻(xiàn)報(bào)道硬化性膽管炎可能是一種有遺傳傾向的自身免疫性疾病。父母近親結(jié)婚的子女發(fā)生本病的機(jī)遇較高。部分學(xué)者認(rèn)為是一種常染色體隱性遺傳病。原發(fā)性硬化性膽管炎病兒經(jīng)常出現(xiàn)組織相容抗原HLA-B8(特異性人體白細(xì)胞抗原)較對照組明顯升高，有人認(rèn)為是一種免疫功能調(diào)節(jié)失調(diào)病。

2.分型 該病有兩種類型：

(1)原發(fā)性：臨床上找不到引起該病的任何原因，治療困難，預(yù)后差。

(2)繼發(fā)性：可找到直接或間接的致病原因，如膽道慢性感染、結(jié)石，手術(shù)及創(chuàng)傷后，小兒原發(fā)性多見。

(二)發(fā)病機(jī)制早期肝活體組織檢查可見門脈及匯管區(qū)炎癥反應(yīng)，結(jié)締組織增生，淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤，小葉間膽管增生。膽管壁纖維變性逐漸為纖維組織代替，管壁增厚變硬，管腔狹窄直至閉鎖。根據(jù)膽管受侵的范圍不同而分為彌漫型、局限型和節(jié)段型(又稱跳躍型)。

小兒硬化性膽管炎有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

主要表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性梗阻性黃疸，伴有明顯瘙癢，右上腹慢性疼痛或不適，食欲不振、惡心嘔吐、慢性腹瀉、營養(yǎng)不良，部分患兒伴有長期低熱或高熱。體檢可觸及增大的肝臟，肝臟質(zhì)硬。晚期可發(fā)展為膽汁性肝硬化和門脈高壓。部分患兒常伴慢性潰瘍性、脾臟結(jié)腸炎、Crohns病等，并有生長遲緩和青春期延遲等。 繼發(fā)性硬化性膽管炎：多有直接或間接的致病原因，診斷多無困難。

原發(fā)性硬化性膽管炎可按照1970年Myers等提出的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷：

①進(jìn)行性梗阻性黃疸;

②無膽道結(jié)石;

③無膽道手術(shù)史;

④膽管壁增厚，管腔狹窄;

⑤經(jīng)長時(shí)間觀察可排除膽道惡性病變;

⑥無潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病等并發(fā)癥。為明確病變部位，范圍以及未受侵犯膽道的外形，可進(jìn)行B型超聲、經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺造影(PTC)及十二指腸纖維內(nèi)鏡造影等檢查。

小兒硬化性膽管炎應(yīng)該做哪些檢查？

1.肝功能檢查 血清膽紅素升高，以直接膽紅素為主，堿性磷酸酶升高，常為正常值的2～3倍，轉(zhuǎn)氨酶略升高。

2.末梢血象 白細(xì)胞增多。

3.其他試驗(yàn) 血清IgM亦高于正常，IgA、IgG,血清銅升高，尿銅增加，血清銅藍(lán)蛋白增加。

1.經(jīng)皮膽囊穿刺及術(shù)中膽道造影 Chen按原發(fā)性硬化性膽管炎的肝內(nèi)、外膽道顯影分成下列各型：

(1)肝內(nèi)型：又分： Ⅰ型：膽管輪廓輕度不規(guī)則，局部管腔狹窄，末梢膽管無明顯梗阻。 Ⅱ型：管腔呈線性狹窄，狹窄部遠(yuǎn)端膽管輕度擴(kuò)張，末梢膽管分叉稀少，呈“枯枝狀”。 Ⅲ型：末梢膽管完全閉塞，中央膽管局部呈梭形，囊狀或袋狀擴(kuò)張，擴(kuò)張段之間狹窄呈“串珠狀”。 Ⅳ型：末梢膽管不規(guī)則，狹窄或閉塞，僅中央膽管充盈，大片外周肝內(nèi)不見膽管。

(2)肝外型：又分： Ⅰ型：肝外膽道呈普遍或節(jié)段性不規(guī)則改變，無明顯狹窄。 Ⅱ型：膽管呈節(jié)段性狹窄，管腔光滑或不規(guī)則。 Ⅲ型：不規(guī)則狹窄，全部肝外膽管呈串珠樣改變。 Ⅳ型：管腔極不規(guī)則，擴(kuò)張與狹窄相間，病變嚴(yán)重、憩室樣。

2.肝膽MRI檢查 能發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)膽管增粗，病變處異常，并能除外其他疾病如轉(zhuǎn)移性肝癌、胰腺癌等膽管梗阻疾病。

3.B型超聲波 肝外型看不見膽總管，肝外膽管狹細(xì)增厚，管壁回聲強(qiáng)伴肝內(nèi)膽管擴(kuò)張。

小兒硬化性膽管炎容易與哪些疾病混淆？

與膽石癥、膽囊炎和膽囊、膽管的先天性畸形相鑒別，實(shí)驗(yàn)室檢查和輔助檢查可助鑒別。原發(fā)性硬化性膽管炎需排除其他原因引起的硬化性膽管炎或膽管狹窄/阻塞;需與其他膽汁淤積性疾病鑒別，如原發(fā)性膽汁性肝硬化，特發(fā)性成人膽管減少癥，藥物性淤膽，慢性活動性肝炎，酒精性肝病，自身免疫性肝炎等。特別是有些不典型的PSC病人，其血清ALP僅輕度升高，而ALT/AST卻明顯升高，極易誤診為AIH。

小兒硬化性膽管炎可以并發(fā)哪些疾病？

常并發(fā)慢性腹瀉、營養(yǎng)障礙，晚期可致肝硬化和門脈高壓。少數(shù)病例可累及膽囊和胰管，膽囊及 (或)膽管結(jié)石，主要膽管狹窄及反復(fù)發(fā)作的細(xì)菌性膽管炎，可伴有慢性潰瘍性結(jié)腸炎或腹膜后纖維化?？砂l(fā)生膽管癌。直腸結(jié)腸切除術(shù)后回腸吻合口周圍的靜脈曲張(peristomal varices)等。 PSC伴隨的相關(guān)疾病，文獻(xiàn)報(bào)道頗多，主要屬自身免疫性疾病。其中最為常見者是IBD，早期報(bào)道PSC病人伴隨IBD的發(fā)病率為25%～30%，晚近報(bào)道為54%～100%;PSC伴隨的IBD中，以CUC最常見，高達(dá)70%以上，Crohn結(jié)腸炎約13%，目前尚無報(bào)道Crohn腸病僅累及小腸而不累及結(jié)腸者。

小兒硬化性膽管炎應(yīng)該如何預(yù)防？

對于原發(fā)性硬化性膽管炎主要是做好遺傳病咨詢工作，繼發(fā)性膽管炎應(yīng)積極防治各種細(xì)菌、病毒感染性疾病,做好預(yù)防接種工作。

小兒硬化性膽管炎治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療主要是對癥治療，消炎、利膽及免疫抑制藥、抗纖維化及并發(fā)癥的治療，終末期宜進(jìn)行肝移植。廣譜抗生素能控制急性膽管炎的發(fā)作，亦可采用中藥消炎利膽，加強(qiáng)營養(yǎng)。外科治療的指征是：病變局限有擴(kuò)張的膽管者，可行膽管十二指腸或空腸吻合，引流膽汁入消化道。硬化性膽管炎有致病原因時(shí)，可用手術(shù)方法去除病因。

1.膽汁淤積與肝功能不全的治療 可采取以下針對性措施：

(1)支持療法：維持水、電解質(zhì)平衡，維持正氮平衡，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，維護(hù)肝功能，糾正凝血機(jī)制障礙等。

(2)調(diào)節(jié)飲食：飲食中減少膽固醇及飽和脂肪酸含量，供給中鏈三酰甘油、亞麻油酸鹽，增加糖、蛋白質(zhì)含量(肝性腦病例外)，適當(dāng)限制鈉的攝入，晚期病例可供給要素(essential)飲食。

(3)瘙癢：可選用考來烯胺(消膽胺)、巴比妥類、抗組織胺藥、利福平、熊去氧膽酸、阿片受體拮抗藥。

(4)脂溶性維生素缺乏癥：維生素A缺乏者占40%，維生素D缺乏者約14%，維生素E缺乏者約2%，宜分別進(jìn)行防治;維生素K缺乏者，宜腸胃外給予維生素K，仍不能糾正者，提示肝功能不全，應(yīng)加強(qiáng)支持療法。

(5)脂肪瀉：與腸道膽汁酸濃度降低、脂肪乳化不足/吸收不良有關(guān)，也可能由于同時(shí)存在的慢性胰腺炎/胰腺外分泌減少，或腹腔疾病(慢性吸收不良綜合征)/腸道菌叢失調(diào)引起，除調(diào)節(jié)飲食外，可給予胰酶制劑、調(diào)整腸道菌叢制劑及適量口服抗生素。

(6)骨質(zhì)疏松癥：氟化鈉及二磷酸鹽化合物等。

(7)利膽治療-熊去氧膽酸(UDCA)：其治療作用機(jī)制：

①在膽汁酸池中潴積，以取代毒性膽汁酸，減少后者引起的繼發(fā)性肝損害;

②在細(xì)胞水平與亞細(xì)胞水平上有保護(hù)肝細(xì)胞的作用;

③有高利膽活性(hypercholeretic activity);

④有免疫調(diào)節(jié)作用。早期研究報(bào)道用熊去氧膽酸(UDCA)13～15mg/(kg?d)，口服，持續(xù)1年，能顯著改善PSC病人的臨床癥候、生化異常及肝活組織學(xué)改變，但近期隨訪2.2年的雙盲對照研究提示：熊去氧膽酸(UDCA)組與安慰組的治療結(jié)果無差別。因此，熊去氧膽酸(UDCA)治療PSC的療效，需進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.免疫抑制藥 應(yīng)用免疫抑制藥以阻斷疾病的發(fā)展。

(1)免疫抑制藥單用：已用于試驗(yàn)性治療的免疫抑制藥有下列幾種：

①皮質(zhì)激素：早期應(yīng)用皮質(zhì)激素口服，顯示能改善生化指標(biāo)，但缺乏長期對照研究;其后，用皮質(zhì)激素進(jìn)行膽管灌洗的局部治療，與對照組比較，證明無明顯效應(yīng)。

②硫唑嘌呤：既往認(rèn)為有一定治療效果，現(xiàn)證明無效。

③環(huán)孢素：治療結(jié)果不理想。

④甲氨蝶呤：已進(jìn)行隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)治療，證明治療組無明顯改善。

⑤他克莫司(Tacrolimus)：為新型免疫抑制藥，個別開放治療研究顯示：僅對PSC病人的血清酶學(xué)有一定改善，尚待進(jìn)一步確定其療效。

⑥青霉胺：除具有免疫抑制作用外，尚有絡(luò)合銅的作用，已證明PSC病肝組織含銅量增加，故該藥曾用于PSC的治療。一組前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，經(jīng)36個月隨訪，根據(jù)臨床表現(xiàn)、生化檢測、放射學(xué)造影、肝活組織學(xué)檢查以及生存時(shí)間，進(jìn)行綜合分析，顯示青霉胺對PSC的進(jìn)展及病人的存活率均無作用，且不良反應(yīng)大，特別是腎毒性引起的蛋白尿最常見，因毒性被迫停藥者達(dá)20%。現(xiàn)已不用。

(2)免疫抑制藥/熊去氧膽酸(UDCA)聯(lián)合治療：

①潑尼松+秋水仙堿：Lindor通過為期2年的開放性治療試驗(yàn)，顯示血清生化指標(biāo)及肝組織學(xué)無改善，且呈進(jìn)展性變化，提示該聯(lián)合治療無效。

②甲氨蝶呤+熊去氧膽酸(UDCA)：Lindor報(bào)道該聯(lián)合治療與單純熊去氧膽酸(UDCA)治療組比較，該聯(lián)合用藥不僅無助于肝功能的改善，且易并發(fā)毒性反應(yīng)。

3.抗纖維化治療 應(yīng)用秋水仙堿抑制肝纖維生成，以延緩疾病的進(jìn)展。晚近Olsson對48例PSC病人進(jìn)行了多中心前瞻性、雙盲、隨機(jī)對照研究，秋水仙堿/安慰劑：1mg/d，口服，持續(xù)3年。結(jié)論：秋水仙堿對PSC病人的臨床癥候、血清生化指標(biāo)、肝組織學(xué)及其生存時(shí)間均無作用。

4.并發(fā)癥的治療 并發(fā)癥包括：膽囊及(或)膽管結(jié)石，主要膽管狹窄及反復(fù)發(fā)作的細(xì)菌性膽管炎，膽管癌，直腸結(jié)腸切除術(shù)后回腸吻合口周圍的靜脈曲張(peristomal varices)等。

(1)膽囊及(或)膽管結(jié)石：慢性膽汁淤積引起膽固醇結(jié)石，細(xì)菌性膽管炎引起色素結(jié)石，易引起細(xì)菌性膽管炎：

①癥狀性膽囊結(jié)石，宜行膽囊切除術(shù)。

②膽管結(jié)石：可在膽道鏡下，置入取石網(wǎng)，套取結(jié)石，或用灌洗液進(jìn)行沖洗。

(2)主要膽管狹窄及反復(fù)發(fā)作的細(xì)菌性膽管炎：

①氣囊擴(kuò)張：可在ERCP/PTC介導(dǎo)下，進(jìn)行氣囊擴(kuò)張，并排出膽管內(nèi)污泥樣(biliary sludge)膽汁。氣囊擴(kuò)張的療效，決定于肝內(nèi)膽管狹窄的程度，僅輕度狹窄者效果好，反之則否。約50%PSC病人通過氣囊擴(kuò)張后，癥狀改善達(dá)2年，其中1/3病人再狹窄時(shí)，可反復(fù)進(jìn)行氣囊擴(kuò)張。此法緩解瘙癢、降低黃疸、減少細(xì)菌性膽管炎反復(fù)發(fā)作等方面，是一種較為有效的治療方法。

②支架置入：狹窄區(qū)置入支架6個月后，可使血清肝功能獲得改善，隨訪中位時(shí)間29個月，57%病人可仍然保持無癥狀。但置入早期，約14%病人并發(fā)細(xì)菌性膽管炎，置入中、后期，約1/3的人并發(fā)反復(fù)發(fā)作性細(xì)菌性膽管炎。

③廣譜抗生素：環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)在膽道的濃度高，對革蘭陽性球菌及陰性桿菌均有作用，可作為細(xì)菌性膽管炎的預(yù)防用藥，長期用藥可減少細(xì)菌性膽管炎發(fā)作的頻率與嚴(yán)重度。

④膽道-腸道支架吻合(biliary-enteric stenting anastomosis)：經(jīng)肝置入支架肝膽管分岔的重建(reconstruction of the hepatic duct bifurcation with long-term transhepatic stents)：支架吻合/支架重建，僅適于肝外狹窄，經(jīng)氣囊擴(kuò)張/內(nèi)鏡支架置入無效的早期病人，對已有肝硬化及肝內(nèi)嚴(yán)重狹窄的病人無效，后者宜選擇肝移植。

(3)膽管癌：膽管癌的手術(shù)治療、化療、放療已證明無效，進(jìn)行肝移植者均復(fù)發(fā);化療與放療聯(lián)合應(yīng)用，然后進(jìn)行肝移植，這一試驗(yàn)治療仍在進(jìn)行中，有望可改善并發(fā)膽管癌的預(yù)后。

(4)回腸口周圍靜脈曲張：伴有IBD/CUC病人，直腸結(jié)腸切除的回腸吻合口周圍的靜脈，因肝硬化門脈高壓癥發(fā)生靜脈曲張，常并發(fā)嚴(yán)重出血，控制出血的措施：

①手術(shù)局部處理/注射硬化劑，但效果不理想。

②應(yīng)用降低門脈高壓的藥物如奧曲肽。

③經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體支架分流。

④嚴(yán)重肝功能衰竭者，肝移植是最佳選擇。

(5)肝硬化并發(fā)癥：見于晚期病人，與其他原因所致的失代償性肝硬化一樣，常見消化道出血、腹水、自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病等，其治療詳見本章肝硬化1節(jié)。

5.肝移植 終末期病人的治療，肝移植(OLT)是最合適的選擇，1年、5年存活率分別為90%～97%及85%～88%。選擇肝移植的理想時(shí)間對于手術(shù)成功率很重要，一般用Mayo危險(xiǎn)度計(jì)分作為手術(shù)參考指標(biāo)，危險(xiǎn)度計(jì)分高者手術(shù)病死率高，危險(xiǎn)度計(jì)分低者則反之。一般而言，病人出現(xiàn)難治性/頑固性癥狀、體征、生化改變，以及終末期肝硬化并發(fā)癥，是選擇OLT的基本標(biāo)準(zhǔn)。 OLT的并發(fā)癥：

①急、慢性排異反應(yīng)，引起膽管狹窄、膽漏;

②肝動脈血栓形成;③淋巴增生性疾病;④術(shù)后PSC再次復(fù)發(fā)者20%，但并不影響病人及其移植物的存活時(shí)間。病人伴發(fā)CUC者，OLT及其后的免疫抑制藥治療并不改變CUC的自然病程，也不影響直結(jié)腸腺癌的發(fā)生率;因此這類患者仍應(yīng)每年進(jìn)行結(jié)腸鏡監(jiān)測，以便早期檢出結(jié)腸增生不良或結(jié)腸腺癌。

(二)預(yù)后繼發(fā)性硬化性膽管炎，去除病因，可使病情緩解好轉(zhuǎn)。原發(fā)性可因多次膽管炎、膽管狹窄于病后5～7年引起膽汁淤積性肝硬化、門靜脈高壓、上消化道出血及肝昏性腦而死亡。7%～10%的原發(fā)性硬化性膽管炎患者可發(fā)生膽管癌，行肝移植術(shù)以預(yù)防此并發(fā)癥的最佳時(shí)機(jī)尚不清楚。