脂蛋白腎小球病(lipoprotein glomerulopathy)是近年來認(rèn)識(shí)的一種新的腎臟疾病，其病理特征為腎小球毛細(xì)血管襻腔中存在脂蛋白栓子，腎外無脂蛋白栓塞表現(xiàn)。臨床表現(xiàn)類似于Ⅲ型高脂血癥，伴以血漿載脂蛋白E(apo E)升高。

脂蛋白腎小球病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

遺傳學(xué)研究表明，本病呈常染色體隱性遺傳。

(二)發(fā)病機(jī)制

脂蛋白腎小球病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，多數(shù)認(rèn)為與脂質(zhì)代謝異常有關(guān)。現(xiàn)已知道，脂代謝異常會(huì)促發(fā)腎小球損傷;而腎小球病變也會(huì)影響到脂質(zhì)代謝。許多全身性疾病(包括罕見的Fabry病、Nieman Pick及Gaucher病)會(huì)使腎內(nèi)脂質(zhì)沉積增加，相當(dāng)常見的是腎內(nèi)脂質(zhì)沉著是繼發(fā)于腎病綜合征，高脂血癥是其特征性的表現(xiàn)，因?yàn)槟I病綜合征經(jīng)過有效的治療而使血漿脂質(zhì)正?；?，這種情況下高脂血癥是腎臟疾病的后果。

脂蛋白代謝的主要途徑是其受體的代謝途徑。載脂蛋白是受體識(shí)別脂蛋白的信號(hào)和標(biāo)志，其中apo E又是最主要的載脂蛋白的成分之一。Apo E既能結(jié)合乳糜微粒殘基受體，又能結(jié)合低密度脂蛋白受體，因此apo E成為影響血脂水平的重要因素。目前研究發(fā)現(xiàn)，不同基因表現(xiàn)型的apoE，其受體結(jié)合活性不同，因此這些具有不同受體活性的apo E異構(gòu)體將可能影響到血脂的代謝。例如，含E4/4基因表現(xiàn)型機(jī)體，apo E受體結(jié)合活性明顯增強(qiáng)，對(duì)乳糜微粒殘基的清除速度加快，血脂水平降低;家族性Ⅲ型高脂蛋白血癥的apo E基因表現(xiàn)型為純合子apoE2/2，這種apo E異構(gòu)體存在與脂蛋白受體結(jié)合能力的缺陷，因而脂蛋白代謝障礙，血漿脂質(zhì)水平升高。本病的apo E基因表現(xiàn)型雜合子apoE2/2為主，故認(rèn)為這種異構(gòu)體也存在著與脂蛋白受體結(jié)合能力缺陷而致血漿脂蛋白水平升高。本病與家族性Ⅲ型高脂血癥有許多相似之處：血漿總膽固醇、三酰甘油以及apo E水平均升高，電泳顯示前β脂蛋白帶增寬，有腎病綜合征的表現(xiàn)等。但后者有早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的傾向，常出現(xiàn)黃色瘤，易發(fā)生間歇性跛行，有高尿酸血癥等。這些臨床表現(xiàn)在脂蛋白腎小球病則不出現(xiàn)，說明有相異之處。通過對(duì)apo E基因表現(xiàn)型的研究推測(cè)，含E2的雜合子可能有產(chǎn)生脂蛋白腎小球病的傾向。

另有學(xué)者從apo E異構(gòu)體氨基酸分析發(fā)現(xiàn)這些異構(gòu)體的一級(jí)結(jié)構(gòu)不同，從而推測(cè)是否由于氨基酸的更換，影響到載脂蛋白結(jié)構(gòu)以至影響到脂蛋白的結(jié)構(gòu)，從而容易在腎小球內(nèi)沉積，直接造成腎小球的損傷。例如，有人發(fā)現(xiàn)apo E3含1個(gè)半胱氨酸、apo E4不含半胱氨酸、apo E2含有2個(gè)半胱氨酸卻比apo E3少1個(gè)精氨酸，正是由于半胱氨酸/精氨酸的交換，反映了它們之間所帶電荷的差異。而腎小球基底膜總是帶陰電荷占優(yōu)勢(shì)，推測(cè)apo E2易與基底膜結(jié)合而不易從毛細(xì)血管清除而致本病的發(fā)生。

Oikawa等還發(fā)現(xiàn)3例脂蛋白腎小球病患者apo E異構(gòu)體比較特殊，其145位精氨酸被脯氨酸所取代，以地名(仙臺(tái))來命名這種異物體，稱為apo E仙臺(tái)即apo E Sendai。由于脯氨酸結(jié)構(gòu)中的氮原子在剛性的五元環(huán)中，它所形成的肽鍵氮原子上沒有氫所以不可能形成氫鍵。一般認(rèn)為凡是肽鏈中出現(xiàn)脯氨酸殘基的部位，肽鏈走向轉(zhuǎn)折，不能形成α-螺旋，所以脯氨酸是α-螺旋的“殺手”。在apo E Sendai，由于脯氨酸破壞了apo E蛋白的螺旋結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生整個(gè)或局部畸變，進(jìn)一步在腎小球內(nèi)沉積濃集，引起腎小球病變。

由上可見，脂蛋白腎小球的發(fā)病機(jī)制方面的研究熱點(diǎn)主要集中在apo E的基因表現(xiàn)型與脂蛋白代謝的關(guān)系以及apo E異構(gòu)體氨基酸一級(jí)結(jié)構(gòu)的改變而導(dǎo)致球蛋白結(jié)構(gòu)畸變的致病作用問題。而Watanabe等提出脂蛋白腎病的原位發(fā)病機(jī)制。Saito等通過電鏡觀察也發(fā)現(xiàn)，脂蛋白的沉著起初發(fā)生在腎小球系膜，過量的脂蛋白物質(zhì)可突入腎小球毛細(xì)血管腔，形成脂蛋白血栓。脂蛋白血栓內(nèi)的成分取決于患者各種脂質(zhì)的成分及含量。An Hang Yang等人則認(rèn)為基因表現(xiàn)型在脂蛋白腎小球病的發(fā)病機(jī)制中并不十分重要，毛細(xì)血管局部環(huán)境的改變可能在本病的發(fā)生上更為重要。他們應(yīng)用抗氧化劑普羅布考(Probucol，丙丁酚)治療本病有效，故推測(cè)脂蛋白沉著可能與腎小球毛細(xì)血管局部環(huán)境異常及前氧化狀態(tài)有關(guān)。有關(guān)脂蛋白腎小球病的確切發(fā)病機(jī)制尚需深入研究。

脂蛋白腎小球病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

脂蛋白腎小球病主要累及腎臟，且以腎小球受損為主。全部患者均存在蛋白尿，有的逐漸進(jìn)展為腎病范圍的蛋白尿，少數(shù)病例同時(shí)伴有鏡下血尿。盡管本病患者血漿膽固醇、三酰甘油及VLDL增加，但常無腎外表現(xiàn)，脂蛋白不在腎外形成栓塞。多數(shù)患者表現(xiàn)為對(duì)激素治療呈抵抗，緩慢進(jìn)展為腎功能衰竭。

正常情況下腎臟可以含有少量脂類物質(zhì)，當(dāng)腎臟出現(xiàn)大量不尋常的脂類物質(zhì)沉積或累及特定的實(shí)質(zhì)性結(jié)構(gòu)時(shí)，可以認(rèn)為是腎臟脂類沉著病。臨床上可將其分為原發(fā)性與繼發(fā)性兩大類，應(yīng)與脂蛋白腎小球病進(jìn)行鑒別。

綜上所述，對(duì)于病理上有特征性的形態(tài)學(xué)改變——腎小球體積增大，高度膨脹的毛細(xì)血管襻，內(nèi)含層狀改變的“栓子”的腎臟病患者，應(yīng)注意是否存在脂蛋白腎小球病，若組織化學(xué)染色脂蛋白陰性，電鏡下證實(shí)有脂蛋白栓塞而腎外無脂蛋白栓塞的證據(jù)，結(jié)合脂代謝異常的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，脂蛋白腎小球病的診斷可以確立。

脂蛋白腎小球病應(yīng)該做哪些檢查？

1.尿液檢查 全部患者均有不同程度的蛋白尿，1g～3g/24h;有鏡下血尿。

2.血液檢查 患者都存在不同程度的高脂血癥。Saito等曾對(duì)脂蛋白腎小球病與原發(fā)性腎病綜合征患者的高脂血癥作過比較，發(fā)現(xiàn)脂蛋白腎小球病患者的血漿三酰甘油水平似乎較其總膽固醇水平升高明顯;他們進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，其膽固醇中主要以極低密度脂蛋白及中等密度脂蛋白升高為主。這一特征與家族性Ⅲ型高脂蛋白血癥極為相似。實(shí)驗(yàn)室檢查中最具特征意義的是全部病例均表現(xiàn)為血漿載脂蛋白E水平的明顯升高(103～388mg/L)。apo E的基因表現(xiàn)型檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，含E2的基因表現(xiàn)型占優(yōu)勢(shì)。

1.光鏡 光鏡下特征性的病變?yōu)槟I小球毛細(xì)血管腔高度擴(kuò)張，腔內(nèi)為大量淡染、網(wǎng)狀物質(zhì)所填充，毛細(xì)血管呈氣球樣改變。有人稱為毛細(xì)血管瘤樣擴(kuò)張。腔內(nèi)物質(zhì)行特殊染色，包括PAS、PASM、MASSON染色均陰性蘇丹3及油紅0染色顯示擴(kuò)張的毛細(xì)血管腔內(nèi)有大量陽性脂滴狀物質(zhì)，周圍腎小管細(xì)胞中也可見到散在細(xì)小脂滴。腎小球系膜細(xì)胞及基質(zhì)常呈輕度增生。也可呈現(xiàn)系膜溶解、系膜與基底膜分離以及系膜插入呈雙軌狀等改變。腎小球基底膜一般無增厚、釘突形成等異常。腎小管間質(zhì)多無顯著改變，也無泡沫細(xì)胞等脂質(zhì)異常沉積的病征。腎血管未見異常蛋白血癥等改變。重復(fù)腎活檢發(fā)現(xiàn)，隨著病程的遷延，毛細(xì)血管腔內(nèi)脂蛋白栓塞樣物質(zhì)逐漸減少，系膜細(xì)胞與基質(zhì)呈明顯增生，伴節(jié)段性系膜插入及硬化，脂蛋白血栓樣物質(zhì)逐漸為增生的系膜所取代。腎小管間質(zhì)常出現(xiàn)相應(yīng)的小管萎縮、間質(zhì)淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維組織增生等病變。

2.電鏡 表現(xiàn)為毛細(xì)血管明顯擴(kuò)張，腔內(nèi)充滿大量大小不等及電子密度不一的顆粒，這些顆?？沙蕳l紋狀排列，類似指紋結(jié)構(gòu)。也有腔內(nèi)填充物質(zhì)為大小不等的空泡結(jié)構(gòu)，常呈簇狀或?qū)訝钆帕?。腔?nèi)紅細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞被擠壓于脂蛋白血栓樣物質(zhì)與毛細(xì)血管壁之間。

系膜區(qū)早期僅表現(xiàn)為輕度增生，病變進(jìn)展時(shí)，系膜區(qū)明顯增寬，系膜細(xì)胞及系膜基質(zhì)增生，有時(shí)可出現(xiàn)系膜插入、系膜溶解等改變。腎小球基底膜未見增厚、致密物沉積。

3.免疫熒光 常規(guī)免疫熒光染色如IgG、IgA、IgM、C1q、Fg染色無特征性改變。采用針對(duì)脂蛋白及載脂蛋白的單克隆抗體染色發(fā)現(xiàn)腎小球毛細(xì)血管腔內(nèi)有β脂蛋白及apo E的沉積。此外，系膜區(qū)也可見少量散在的細(xì)顆粒狀載脂蛋白沉積。α脂蛋白染色陰性。

本病亦可合并有IgA腎病、狼瘡性腎炎、膜性腎病等，此時(shí)，免疫熒光、光鏡及電鏡檢查各顯示其特征性改變，在診斷中具有十分重要的價(jià)值。

脂蛋白腎小球病容易與哪些疾病混淆？

1.原發(fā)性脂類沉積病

(1)Fabry?。菏且环N先天性溶酶體酶α半乳糖苷酶A缺乏導(dǎo)致的先天性溶酶體貯積病，多發(fā)生在男性。本病幾乎可累及機(jī)體所有的組織，臨床上主要表現(xiàn)為感覺異常、肢端疼痛、皮膚呈現(xiàn)血管角質(zhì)瘤病，多見于軀干中部，常累及陰囊、臀部、大腿根部、臍部及口腔黏膜，皮疹紅色帶紫，壓之不褪色，青春期病變尤其明顯。心腦血管病變可表現(xiàn)為心絞痛、心肌梗死、缺血性腦卒中，其他病變還包括角膜混濁或萎縮，視網(wǎng)膜或結(jié)合膜扭曲，白內(nèi)障等。腎臟改變表現(xiàn)為輕度蛋白尿、偶爾并發(fā)血尿、罕見腎病綜合征?？梢娸p度高血壓，少數(shù)患者表現(xiàn)為較嚴(yán)重的腎小管功能異常，如腎性尿崩癥或遠(yuǎn)端腎小管酸中毒。病理檢查示腎小球臟層上皮細(xì)胞高度腫脹和空泡化是本病的典型改變。有時(shí)病變可以累及壁層上皮細(xì)胞，少數(shù)病例在腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞中也可發(fā)現(xiàn)類似空泡。電鏡超微結(jié)構(gòu)觀察把光鏡下見到的空泡化細(xì)胞稱為“包涵體”。這種特殊結(jié)構(gòu)大多在溶酶體內(nèi)，具有一層膜性結(jié)構(gòu)包繞，也稱為斑馬小體、髓鞘樣改變等。還可以看到足突融合，內(nèi)皮細(xì)胞及系膜細(xì)胞中“包涵體”較小且較少，若“包涵體”量多可占據(jù)整個(gè)襻腔。

(2)尼曼-匹克?。菏怯捎跈C(jī)體缺乏神經(jīng)鞘磷酯酶，使神經(jīng)鞘磷酯不能水解而沉積在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、肝細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和一些其他細(xì)胞內(nèi)，引起細(xì)胞功能障礙。由于大量泡沫細(xì)胞聚集在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)包括骨髓中，因此可出現(xiàn)肝、脾及全身淺表淋巴結(jié)腫大。該病是一種少見的常染色體顯性遺傳性疾病，腎臟受累的主要特征是腎小管(尤其是遠(yuǎn)端腎小管和髓襻)上皮細(xì)胞內(nèi)大量泡沫細(xì)胞，有的時(shí)候整個(gè)小管呈泡沫變性。電鏡下遠(yuǎn)端腎小管及髓襻上皮細(xì)胞均被大量脂質(zhì)包涵體占據(jù)，大小形態(tài)不一致，可呈斑馬狀也可呈同心圓排列。臨床上，淺表淋巴結(jié)腫大伴腎功能不全和(或)蛋白尿時(shí)，應(yīng)考慮排除本病。

(3)異染性白質(zhì)萎縮?。捍竽X是本病的主要受累器官。腎臟脂質(zhì)沉著發(fā)生在遠(yuǎn)端小管、集合管、髓襻細(xì)段的細(xì)胞內(nèi)，偶爾也可出現(xiàn)在管腔中，腎小球及近曲小管極少受累。腎功能常不受影響。

(4)黏膜脂質(zhì)病：為先天性的異常物質(zhì)貯積病。此物質(zhì)包含有黏多糖及類脂的綜合特征。本病主要累及成纖維細(xì)胞，腎臟受累主要表現(xiàn)為腎臟成纖維細(xì)胞、腎小球足突上皮細(xì)胞呈氣球樣變，內(nèi)含多量清亮的空泡。近端腎小管很少受累。

(5)Wolman?。簽橄忍煨匀苊阁w酸性酯酶缺乏所致的異常脂類沉積病。本病主要累及新生兒及兒童。臨床上以嘔吐、腹瀉及腹部膨隆為特征。病理上常出現(xiàn)大量酯化的膽固醇及三酰甘油在肝、脾、腎上腺中積聚。腎臟不是主要受累器官。腎臟受累時(shí)，可見系膜區(qū)及管周間質(zhì)中有空泡狀細(xì)胞形成，腎小管基本正常。

(6)Batten病：為一組先天性疾病，各病變之間分類模糊。它們的共同表現(xiàn)有精神障礙、各種神經(jīng)癥狀、神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)有不明成分的綜合脂類物質(zhì)貯積。在腎臟，脂類貯積多發(fā)生在腎小球內(nèi)皮細(xì)胞及遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞中。

(7)家族性卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(LCAT)缺乏癥：本病臨床上主要表現(xiàn)為角膜混濁、貧血、動(dòng)脈硬化等。腎臟損害也是其主要表現(xiàn)之一?；颊呖沙霈F(xiàn)蛋白尿、鏡下血尿、晚期有時(shí)可發(fā)生終末期腎衰。病理上主要表現(xiàn)為腎小球內(nèi)泡沫細(xì)胞(明顯改變的內(nèi)皮細(xì)胞)的積聚以及系膜區(qū)、內(nèi)皮下出現(xiàn)大量致密的不規(guī)則樣顆粒(其可能為異常的脂類物質(zhì))。上述7種遺傳性脂類代謝疾病均不見腎小球毛細(xì)血管內(nèi)脂蛋白血栓樣物質(zhì)充塞，與脂蛋白腎小球病不同。

(8)家族性高脂蛋白血癥：本病是脂質(zhì)代謝異常中最為常見的一類疾病。根據(jù)脂蛋白電泳的特征可分為Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ六型。本病偶爾可伴有腎臟受累的癥狀及腎小球毛細(xì)血管內(nèi)脂類血栓樣物質(zhì)的形成。受累時(shí)患者可表現(xiàn)為腎病綜合征、進(jìn)行性蛋白尿、晚期可出現(xiàn)腎功能不全。實(shí)驗(yàn)室檢查示血漿總膽固醇、三酰甘油及前β-脂蛋白的明顯升高。免疫熒光檢查血栓樣物質(zhì)為β或前β-脂蛋白。脂蛋白腎小球病與本病有多方面的相似之處，但脂蛋白腎小球病缺少角膜弓、黃瘤、易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化及間歇性跛行等家族性高脂蛋白血癥典型的臨床表現(xiàn)及體征。實(shí)驗(yàn)室檢查脂蛋白腎小球病以血漿apo E水平升高為特征，免疫熒光檢查示脂蛋白血栓含apo E成分。此外，有關(guān)apo E的基因表現(xiàn)型的檢測(cè)也發(fā)現(xiàn)其與家族性高脂蛋白血癥有較大的差別。

2.繼發(fā)性脂類沉積病

(1)腎病綜合征：無論何種原因引起的腎病綜合征，大量脂類物質(zhì)經(jīng)過濾過，重吸收后，都會(huì)導(dǎo)致其腎內(nèi)沉積，其主要累及近端小管，表現(xiàn)為空泡樣改變。此外，也可累及腎小管基底膜，引起基底膜的增厚、撕裂及空泡樣變。累及間質(zhì)細(xì)胞使之變?yōu)榕菽?xì)胞。偶爾腎小球足突細(xì)胞、系膜細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞也可受累。甚至在間質(zhì)內(nèi)形成膽固醇肉芽腫。

(2)Alport綜合征：本癥的血漿脂質(zhì)水平并無異常，常伴有聽力喪失及眼部疾患。腎臟病變主要表現(xiàn)為基底膜增厚、撕裂及變薄等改變。疾病晚期，光鏡下可見大量泡沫細(xì)胞在腎間質(zhì)聚集，腎小管內(nèi)出現(xiàn)明顯脂滴。

(3)肝硬化：肝病累及腎臟的主要表現(xiàn)為系膜區(qū)增寬、系膜基質(zhì)增生，系膜區(qū)及內(nèi)皮下出現(xiàn)致密的不規(guī)則脂類顆粒沉積。

(4)特發(fā)性妊娠脂肪肝：本病較為少見。主要病變?cè)诟闻K表現(xiàn)為大量脂類物質(zhì)聚集。腎小管細(xì)胞也可出現(xiàn)脂滴。

(5)其他脂類沉積病：一些毒物或藥物、缺血性損傷等原因均可引起腎臟的脂質(zhì)聚積。此外，一些慢性感染性疾病，如黃色肉芽腫性腎盂腎炎中也可有泡沫細(xì)胞的聚積，所有這些疾病，其腎小球病變及實(shí)驗(yàn)室檢查均與脂蛋白腎小球病不同。

脂蛋白腎小球病可以并發(fā)哪些疾??？

并發(fā)不同程度的高脂血癥和緩慢進(jìn)展的腎功能衰竭。本病亦可合并有IgA腎病、狼瘡性腎炎、膜性腎病。

脂蛋白腎小球病應(yīng)該如何預(yù)防？

本病為遺傳性疾病，目前尚無有效預(yù)防措施防止其發(fā)生。對(duì)明確診斷患者要積極降血脂及對(duì)癥治療，以控制病情發(fā)展，預(yù)防腎功能衰竭的發(fā)生。

脂蛋白腎小球病治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

脂蛋白腎小球病目前尚無滿意的治療措施。有關(guān)腎病綜合征的傳統(tǒng)治療方案，如激素、免疫抑制藥及抗凝藥物等均無顯著的療效，甚至有加重腎臟病變的可能。目前治療試驗(yàn)表明，降脂藥如普羅布考，可有效地改善高脂血癥，但對(duì)減輕蛋白尿排泄的效果不肯定。血漿置換也是可推薦的方法之一，研究認(rèn)為此法可緩解高脂血癥、蛋白尿，但重復(fù)腎活檢結(jié)果證實(shí)血漿置換并不能改善腎小球病變的進(jìn)行性惡化，因此，其療效仍不能肯定。既使進(jìn)行腎移植手術(shù)，移植腎仍可出現(xiàn)脂蛋白腎小球病的再發(fā)。

(二)預(yù)后

由于本病的發(fā)現(xiàn)至今只有10年左右，目前尚難確定其自然病程及預(yù)后。從目前的資料看，預(yù)后似乎并不理想，已報(bào)道的26例中已有8例走向終末期腎衰竭，6例無明顯改變，4例出現(xiàn)緩解征象。