急性間歇性卟啉病(acute intermittent porphyria,AIP)是卟啉病中較多見的一種。臨床特征為腹部絞痛、頑固性便秘、精神癥狀和尿中排泄大量ALA及卟膽原。

急性間歇性卟啉病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

本病是尿卟啉原合成酶部分缺乏，即卟膽原脫氨酶缺陷引起。患者的此酶活性大約只有正常人的50%。用核酸原位雜交等技術(shù)已確定卟膽原脫氨酶的基因位于11q23-qter區(qū)域，含有5個外顯子。卟膽原脫氨酶至少有3種不同的同工酶 已知一種存在于所有組織中，另一種只存在于紅細(xì)胞中。但缺陷雖然在這些組織和紅細(xì)胞存在，但其功能上的表現(xiàn)似乎僅限于肝臟。

本病常在青春期發(fā)病，月經(jīng)期易誘發(fā)發(fā)作。某些藥物和激素能誘發(fā)本病發(fā)作或使病情加重是因能促進(jìn)肝臟中ALA合成酶的作用。糖類和正鐵血紅素ALA合成酶有暫時的抑制作用。

(二)發(fā)病機(jī)制

本病為常染色體顯性遺傳，位于11號染色體11q24上卟膽原脫氨酶等位基因發(fā)生突變，患者肝細(xì)胞、淋巴、皮膚、上皮、羊膜及紅細(xì)胞內(nèi)卟膽原脫氨酶活性僅為正常人50%。致使卟膽原轉(zhuǎn)為尿卟啉原途徑受阻，同時由于ALA合成活性增強(qiáng)表現(xiàn)卟膽原和ALA在體內(nèi)蓄積。研究報道這種基因突變至少有4種類型，因而酶活性表現(xiàn)不一。有些酶的免疫活性及催化生物活性減低，有些免疫活性正常，催化活性減低。此外，因有的患者紅細(xì)胞內(nèi)酶活性正常，而其他組織內(nèi)減低。證明很可能控制酶表達(dá)的不止1個等位基因，控制紅細(xì)胞為1個基因，控制其他組織內(nèi)酶表達(dá)的為另1個基因。

本病患者代謝異常與神經(jīng)系統(tǒng)癥狀間關(guān)系目前還不十分明了。研究發(fā)現(xiàn)，卟膽原和ALA對神經(jīng)系統(tǒng)有毒性作用。以ALA作用為主。包括：①抑制神經(jīng)肌肉接頭傳導(dǎo)介質(zhì)釋放，體外培養(yǎng)可引起神經(jīng)和腦細(xì)胞壞死;②抑制性神經(jīng)傳導(dǎo)介質(zhì)γ-氨基丁酸受體的強(qiáng)興奮劑;③遺傳性酪氨酸血癥患者和嚴(yán)重缺乏ALA脫水酶患者的ALA均過量蓄積，其發(fā)生的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與本病相似;④神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)血紅素合成缺陷，體外細(xì)胞培養(yǎng)試驗表明抑制血紅素合成可使細(xì)胞嚴(yán)重退化，投予血紅素后可抑制本病的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。多數(shù)雜合子基因攜帶者缺乏癥狀，但某些因素可促進(jìn)其發(fā)病。

急性間歇性卟啉病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

急性發(fā)作約有60%可找到誘因，如飲酒、感染、月經(jīng)期、饑餓等。某些藥物也可誘發(fā)，有鎮(zhèn)靜安眠藥、抗癲癇藥、降糖藥、磺胺藥、灰黃霉素、女性激素和某些避孕藥等，妊娠和分娩也可引起發(fā)作。

大多數(shù)患者腹痛是其主要的癥狀，發(fā)作性的絞痛可輕可重，但大多較嚴(yán)重，甚至難以忍受。疼痛部位可以是局限的或波及整個腹部，或放射至背部、腰部或外生殖器，不伴有腹肌緊張和腹膜刺激征。查體時，腹部大多沒有明顯壓痛，除略有脹氣外，很少陽性發(fā)現(xiàn)。發(fā)作時間自數(shù)小時至數(shù)天或數(shù)周不等。一次或多次不規(guī)則發(fā)作，伴有惡心、嘔吐、頑固性便秘、腹脹。急性發(fā)作的持續(xù)時間和次數(shù)很不一致。有些病人僅仍然有間歇性輕微腹痛，但有些初次發(fā)作就病勢兇險，很快死亡。

神經(jīng)系統(tǒng)方面的癥狀可以多種多樣。周圍神經(jīng)受累類似末梢神經(jīng)炎，有四肢神經(jīng)痛、痛覺減退或麻木感，但檢查時痛覺的消失較少見?？梢蚣×p退，出現(xiàn)運(yùn)動方面的癥狀，如肌無力、垂腕、垂足或四肢松弛性癱瘓都有?？砂橛屑∪鈩⊥?，特別是小腿。受累肌群可發(fā)生萎縮，肌腱反射減低或消失，但緩解時又可恢復(fù)。末梢神經(jīng)的累及兩側(cè)可不對稱。腹部、肋間或膈肌癱瘓導(dǎo)致呼吸麻痹或呼吸停止。上運(yùn)動神經(jīng)元癱瘓罕見。累及腦神經(jīng)出現(xiàn)眼肌麻痹、視神經(jīng)萎縮、面神經(jīng)癱瘓、聲嘶、呃逆和吞咽困難等癥狀。自主神經(jīng)癥狀以竇性心動過速是經(jīng)常存在的癥狀之一，與迷走神經(jīng)病變有關(guān)，短暫高血壓亦多見。精神方面有性格改變，神經(jīng)衰弱，癔癥樣發(fā)作，不少病人在急性發(fā)作之前常有精神緊張、煩躁不安、容易激動，甚至出現(xiàn)幻覺、狂躁、語無倫次等。個別病人可暫時失明，最嚴(yán)重者可發(fā)生驚厥，甚至昏迷。發(fā)作時腦電圖可出現(xiàn)癲癇或電解質(zhì)不平衡的變化。神經(jīng)精神癥和心動過速。不少病人可被誤診為神經(jīng)官能癥或癔癥，甚至被認(rèn)為有意夸大癥狀。

患者的父親或母親及兄弟姊妹中有時可發(fā)現(xiàn)尿中含有過多的卟膽原，但可能從來沒有明顯的癥狀，這種情況稱為隱性卟啉病。上述急性癥狀包括腹痛、末梢神經(jīng)炎、精神失常及紫紅色尿，有人稱為“4P”。 詳見表1，2。

本病的臨床表現(xiàn)主要是腹部絞痛、末梢神經(jīng)炎、神經(jīng)精神癥狀，尿液呈紫紅色，尿液卟膽原試驗陽性，診斷不困難。對發(fā)作間歇期和隱性病例最可靠的診斷依據(jù)是用色譜法測定尿中ALA及卟膽原的含量，確立即可。

急性間歇性卟啉病應(yīng)該做哪些檢查？

1.尿液一般檢查 發(fā)作時，大量的ALA和PBG由尿中排出，剛排出新鮮尿尿色正常，經(jīng)過一段時間，尤其在陽光下暴露后，PBG轉(zhuǎn)變?yōu)槟蜻策蚣S卟啉，尿色漸加深，呈咖啡色。在Wood光照射下尿卟啉顯有紅色熒光。尿比重增高，可能由于抗利尿激素分泌過多所致，但尚不能證實(shí)垂體的病變。

2.PBG定性試驗(Watson-Schwartz試驗) 此試驗有特異性，對診斷較有意義，并可檢出無癥狀的基因攜帶者。

試驗方法：取1ml Hoesch試劑，(磷-二甲氨基苯甲醛2g置于6mol/L鹽酸100ml中)加入新鮮尿標(biāo)本1～2滴，在試劑溶液滴尿處立即呈現(xiàn)櫻桃紅顏色。輕輕搖動，櫻桃紅色向周圍溶液擴(kuò)展。

3.尿中ALA和PBG定量檢查 ALA和PBG可比正常人增加100倍以上，在間歇期雖然減少，但比正常人仍高。正常人每24h PBG的排出量為0～2mg，ALA為0～7mg。PBG定量對于基因攜帶者的診斷比ALA定量更有意義。病人肝細(xì)胞、紅細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中的尿卟啉原Ⅰ合成酶明顯降低。羊水穿刺細(xì)胞培養(yǎng)做尿卟啉原Ⅰ合成酶定量，可在產(chǎn)前診斷此病。一些無癥狀的兒童與成人基因攜帶者此酶活性亦低。

4.血生化檢查 在急性發(fā)作時，常因發(fā)作時嘔吐與腹痛不能進(jìn)食導(dǎo)致水電紊亂，常有低鈉血癥，血鈣濃度亦降低，甚至有的病人可發(fā)生少尿和氮質(zhì)血癥。

根據(jù)臨床表現(xiàn)癥狀、體征，可選擇做B超、X線、心電圖、腦電圖、CT等檢查。

急性間歇性卟啉病容易與哪些疾病混淆？

應(yīng)與以下情況鑒別：

1.遇有腹痛，注意與各種急腹癥鑒別 如腎結(jié)石、膽囊膽總管結(jié)石、急性胰腺炎、胃或十二指腸潰瘍、急性闌尾炎、腸梗阻等，甚至因此而誤施行外科手術(shù)。

2原因不明的神經(jīng)系統(tǒng)的功能紊亂 特別是出現(xiàn)末梢神經(jīng)癥狀、機(jī)體局部的肌無力、癱瘓等，應(yīng)特別注意卟啉病的可能。

3.中毒患者也有腹痛、便秘和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，尿中ALA的排泄也是增多的，但二甲氨基苯甲醛試驗的結(jié)果通常為陰性，應(yīng)注意鑒別。

急性間歇性卟啉病可以并發(fā)哪些疾病？

可因嘔吐而發(fā)生脫水和少尿?？梢园d癇發(fā)作，肢體麻痹和呼吸肌麻痹，可有性格改變，如抑郁、神經(jīng)質(zhì)、愛哭，并有幻視、幻聽，或出現(xiàn)狂躁、語無倫次、哭笑無常等癔病樣發(fā)作，可出現(xiàn)精神錯亂，發(fā)生肌群萎縮等。

急性間歇性卟啉病應(yīng)該如何預(yù)防？

本病是常染色體顯性遺傳性疾病，預(yù)防方法參照遺傳性疾病的預(yù)防方法。疑及本癥者應(yīng)注意避免應(yīng)用某些藥物，如巴比妥類、磺胺類、氨基比林和類固醇類如孕烷醇酮，皆可防止本病的發(fā)作。

急性間歇性卟啉病治療前的注意事項

(一)治療

1.控制腹痛可用嗎啡，應(yīng)避免使用有害藥物，特別是巴比妥及磺胺類藥物。吩噻嗪類藥物可用作癥狀治療。氯丙嗪25mg，4次/d，可有效控制疼痛及精神癥狀。

2.每天葡萄糖300～500g靜脈或口服，可使ALA合成酶受抑制，使患者尿中ALA和卟膽原排出減少，部分患者可減輕發(fā)作癥狀。

3.血紅素治療 如患者24h內(nèi)癥狀無改善，可用正鐵血紅素治療。應(yīng)用劑量4mg/kg，12h內(nèi)均勻輸注。如大劑量快速輸注可致急性腎功能衰竭。

4.癲癇發(fā)作的治療 是急性發(fā)作少見并發(fā)癥，可由低鈉、低鎂或卟啉本身對神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞作用引起。溴劑和硫酸鎂可能有效，糾正電解質(zhì)紊亂可控制癲癇發(fā)作。

(二)預(yù)后

如果注意積極的防治，預(yù)后不一定很嚴(yán)重。1966年以前，22%急性發(fā)作的病人死亡，死亡病例大多是30歲以前的青年，死因往往是呼吸麻痹和心律失常。1966年以后，急性發(fā)作的死亡僅占5.1%，1979年后，急性發(fā)作期很少死亡。隨著年齡的增長，本病傾向于減輕，預(yù)后較好。