再生障礙性貧血(aplastic anemia)是由于多種原因引起的骨髓造血干細胞或造血微環(huán)境受損，而造成的以全血細胞減少為主要表現(xiàn)的一組綜合病癥。妊娠合并再生障礙性貧血較為少見，妊娠合并再生障礙性貧血是妊娠期嚴重的合并癥，臨床上表現(xiàn)為貧血、出血、感染等，但在妊娠和分娩過程中可因貧血、出血和感染對母兒造成不利的影響。是妊娠期應(yīng)該大力防治的一種嚴重的血液病。近10多年以來，隨著再生障礙性貧血治療手段的進展，再生障礙性貧血病人妊娠以后或妊娠以后發(fā)病的再生障礙性貧血病人，如能及時得到治療，使癥狀有效緩解，而且未發(fā)生嚴重的妊娠并發(fā)癥者，多能安全渡過妊娠和分娩期。使再生障礙性貧血不再是妊娠的禁忌證，孕產(chǎn)婦病死率也明顯減少。

妊娠合并再生障礙性貧血是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

再生障礙性貧血的病因較為復雜，半數(shù)病人系原因不明的原發(fā)性再生障礙性貧血。好發(fā)于青壯年，占全部病例的70%以上，少數(shù)女性再生障礙性貧血病人在妊娠期發(fā)病，分娩后緩解，再次妊娠時再發(fā)。動物實驗證明，大劑量雌激素可抑制骨髓造血功能，因此，有人認為再生障礙性貧血與妊娠有關(guān)。但是多數(shù)學者認為妊娠和再生障礙性貧血兩者之間并無必然的聯(lián)系而是偶然巧合。繼發(fā)性再生障礙性貧血常與以下因素有關(guān)：

1.物理、化學因素 長期接觸苯及其衍生物、有機磷、農(nóng)藥、汽油、砷、汞以及各種電離輻射，如X線、放射性核素、核污染、核泄漏等均可影響骨髓的造血功能，受損的程度取決于該物質(zhì)的劑量、種類、強度和造血組織受損的范圍、時間長短和機體本身的狀態(tài)，妊娠婦女對這些物理、化學因素往往表現(xiàn)出較強的敏感性。

2.藥物因素 據(jù)報道幾乎50%的再生障礙性貧血病人發(fā)病與藥物有關(guān)，在藥物引起的血液病中以再生障礙性貧血發(fā)病率最高，病情最為嚴重，病死率在50%左右，而且停藥后常需幾個月，甚至數(shù)年才能恢復。藥物可能直接抑制了骨髓的造血功能，也可能由于敏感而發(fā)生了意外的特應(yīng)性反應(yīng)。1968～1973年WHO調(diào)查結(jié)果顯示，引起再生障礙性貧血的主要藥物有9種：即保泰松、羥基保泰松、氯霉素、吲哚美辛(消炎痛)、sodiumoaurothiomate、甲氧芐啶(甲氧芐氨嘧啶)、磺胺甲唑、苯妥英鈉。

3.感染因素 各種急慢性感染包括細菌性、寄生蟲及病毒感染等。關(guān)于肝炎后再生障礙性貧血的問題，自1955年首次報道以來，不斷有文獻論及。研究資料表明，再生障礙性貧血多發(fā)生在肝炎好轉(zhuǎn)或痊愈階段，常見于甲肝，也可見于乙肝或丙肝。妊娠期間的生理變化也可能使再生障礙性貧血病情加重，造成不良的預后;也可能與病毒干擾了肝細胞核蛋白合成，使之不能分化為成熟細胞有關(guān)。

4.其他因素 部分再生障礙性貧血病人與免疫機制存在一定關(guān)系。有的與遺傳因素有關(guān)。如遺傳性再生不良性貧血(fanconi anemia)是一種罕見的常染色體隱性遺傳性疾病，除骨髓增生不良而外，可伴有多種先天性畸形和染色體異常。

(二)發(fā)病機制

再障的主要發(fā)病環(huán)節(jié)在于異常免疫反應(yīng)，造血干細胞數(shù)量減少和(或)功能異常，支持造血的微環(huán)境缺陷亦介入了再障的發(fā)生發(fā)展過程。

1.異常免疫反應(yīng)損傷造血干/祖細胞 多種研究表明，T淋巴細胞數(shù)量及功能的異常及其所造成細胞因子的分泌失調(diào)與再障，尤其重型再障發(fā)病密切相關(guān)，表現(xiàn)臨床上有些患者為做骨髓移植，先用藥物抑制免疫，用藥后，未輸骨髓前患者的造血功能即恢復;急性再障可對多種免疫抑制劑如抗淋巴細胞球蛋白、環(huán)孢素等的治療有效。在再障患者尤其SAA骨髓和外周血的CD8 T淋巴細胞集落增高，T淋巴細胞數(shù)增加，其亞群CD3 、CD T淋巴細胞比例增高，而CD4 T淋巴細胞減少，CD4 /CD8 比值降低，T淋巴細胞處于激活狀態(tài)，免疫介導的再障患者有特異的，針對某些特定抗原的寡克隆T淋巴細胞的增殖，結(jié)果異常的T淋巴細胞可直接抑制骨髓細胞的生長;或分泌多種造血負調(diào)控因子，如IL-2、巨噬細胞炎癥蛋白(MIP)-1a、腫瘤壞死因子α、γ干擾素可抑制造血干/祖細胞造血;另外，負性造血調(diào)控因子如腫瘤壞死因子。α、γ干擾素產(chǎn)生過多可上調(diào)Fas及Fas-L途徑的凋亡，使骨髓CD34 細胞大量凋亡也是導致造血功能衰竭的重要原因。 2.造血干細胞減少或缺陷 大量實驗研究證實造血干細胞缺乏或有缺陷是再障的主要發(fā)病機制之一。再障患者骨髓CD34 細胞明顯減少;用培養(yǎng)的方法證明其骨髓和血中粒-單核細胞集落生成單位(CFU-GM)、紅細胞集落生成單位(CFU-E)、巨核細胞集落生成單位(CFU-Meg)都減少。同基因造血干細胞移植成功，正常造血功能很快恢復，均證實再障時干細胞的缺乏。

3.造血微環(huán)境的缺陷 造血微環(huán)境是指造血組織中支持造血的結(jié)構(gòu)成分，造血細胞是在基質(zhì)細胞形成的網(wǎng)狀支架中增殖和分化。體外實驗顯示再障患者骨髓基質(zhì)細胞培養(yǎng)成纖維細胞集落生成單位(CFU-F)也減少;臨床上也有因輸入同基因骨髓不能恢復造血功能的患者，也說明這些患者的病變不在干細胞。

妊娠合并再生障礙性貧血有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

1.貧血 一般為進行性貧血，主要是骨髓造血功能衰竭所致，少數(shù)病人可能存在無效性紅細胞生成現(xiàn)象，即骨髓尚有一定的造血功能，但生成的幼紅細胞從骨髓釋放到周圍血之前已被破壞。

2.出血 主要因血小板生成障礙所致，可發(fā)生在皮膚、牙齦、鼻、胎盤、消化道等各內(nèi)臟器官和顱腦部。

3.感染 產(chǎn)后的出血和創(chuàng)傷很容易發(fā)生產(chǎn)道或全身性感染。主要因粒細胞和單核細胞減少，機體的防御功能下降所致，此外也和γ-球蛋白減少和淋巴組織萎縮有關(guān)。產(chǎn)后感染是造成再生障礙性貧血孕產(chǎn)婦死亡的主要原因。

根據(jù)病人的臨床表現(xiàn)及外周血全血細胞減少，骨髓像中3系增生減低即可診斷。診斷標準與依據(jù)如下：

1.外周血呈現(xiàn)全血細胞減少。

2.骨髓象示增生減低或重度減低，非造血細胞增多，骨髓活檢示造血組織減少，脂肪組織增加。

3.無肝脾大。能除外其他全血細胞減少的疾病(如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、骨髓增生異常綜合征、急性造血停滯、骨髓纖維化、低增生性白血病及惡性組織細胞病等)。

4.重型再生障礙性貧血除臨床表現(xiàn)急進外，還需中性粒細胞絕對值<0.5×109/L，血小板<20×109/L及網(wǎng)織紅細胞絕對值<15×109/L。

妊娠合并再生障礙性貧血應(yīng)該做哪些檢查？

1.外周血 幾乎所有患者有全血細胞減少，重型者白細胞降至1.0×109/L，淋巴細胞比例增多，60%以上，中性粒細胞極度減少，極度重型再障，中性粒細胞少于0.2×109/L，血小板可少于10×109/L，網(wǎng)織紅細胞少于1%，甚至為0。慢性型，白細胞多數(shù)在2.0×109/L，中性粒細胞25%左右，血小板在(10～20)×109/L，網(wǎng)織紅細胞多>1%。血紅蛋白多在60g/L左右。

2.骨髓象和骨髓活檢 是診斷再障的主要依據(jù)，重型再障，肉眼觀察骨髓液有較多的油滴。多數(shù)病例多部位骨髓增生低下，粒、紅細胞減少、不易找到巨核細胞，非造血細胞如漿細胞、組織嗜堿性細胞、網(wǎng)狀細胞、淋巴細胞增多。骨髓小粒造血細胞所占面積比率少于20%。慢性再障，胸骨和脊突增生活躍，髂骨多增生減低。增生減低部位同重型再障，增生活躍的部位紅細胞系增多，且晚幼紅細胞增多，但巨核細胞減少，淋巴細胞比例增多，骨髓活檢造血面積少于50%。

根據(jù)臨床表現(xiàn)、選擇心電圖、B超、生化、肝腎功能檢查。

妊娠合并再生障礙性貧血容易與哪些疾病混淆？

1.陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH) PNH是以慢性血管內(nèi)溶血為主的貧血，主要表現(xiàn)為貧血、出血及感染較少。血象可呈全貧，但網(wǎng)織紅細胞增多，骨髓增生活躍，以紅系增生為主。尿含鐵血黃素試驗(Rous試驗)、酸溶血試驗(Ham試驗)及蛇毒因子溶血試驗均呈陽性，CD55及CD59陰性細胞明顯增多(>10%)可確診。

2.骨髓增生異常綜合征(MDS)中的難治性貧血(RA) 可有全血細胞減少(或1系或2系細胞減少)。但骨髓增生活躍，呈現(xiàn)典型的病態(tài)造血及染色體改變，巨核細胞不減少。

3.低增生性急性白血病 可表現(xiàn)為全血細胞減少，外周血涂片中見不到原始細胞，骨髓有時亦會增生減低，很易診斷為再生障礙性貧血。但經(jīng)多部位穿刺及骨髓中找到原始細胞可資鑒別。

4.急性造血停滯 可表現(xiàn)為血象全貧。發(fā)病較急，往往有明確的誘因，骨髓可呈增生活躍，僅2系或2系減少，巨核細胞不缺，病因去除后可自行緩解。

妊娠合并再生障礙性貧血可以并發(fā)哪些疾??？

1.孕婦血液相對稀釋，使貧血加重，易發(fā)生貧血性心臟病，甚至發(fā)生心力衰竭。

2.由于血小板數(shù)量減少和質(zhì)的異常，以及血管壁脆性及通透性增加，可引起鼻、胃腸道黏膜等出血。

3.由于周圍血中粒細胞、單核細胞及丙種球蛋白減少，淋巴組織萎縮，使患者防御功能低下，易合并感染。

4.再障孕婦易發(fā)生妊高征，使病情進一步加重。分娩后宮腔內(nèi)胎盤剝離創(chuàng)面易發(fā)生感染，甚至引起敗血癥。

妊娠合并再生障礙性貧血應(yīng)該如何預防？

雖然再生障礙性貧血不是妊娠的禁忌證，但在妊娠時的危險性比非妊娠時大得多，對于再生障礙性貧血病人的妊娠和分娩問題，必須給予足夠的重視和認真考慮。一般認為，再生障礙性貧血病人病情未緩解者應(yīng)嚴格避孕，不宜妊娠。

妊娠合并再生障礙性貧血治療前的注意事項

(一)治療

1.妊娠期貧血治療見圖1。

2.分娩期盡量經(jīng)陰道分娩，縮短第2產(chǎn)程，防止第2產(chǎn)程用力過度，造成腦等重要臟器出血或胎兒顱內(nèi)出血?？蛇m當助產(chǎn)，防止產(chǎn)傷，產(chǎn)后仔細檢查軟產(chǎn)道，認真縫合傷口，防止產(chǎn)道血腫形成。有產(chǎn)科手術(shù)指征者行剖宮產(chǎn)術(shù)時一并將子宮切除為宜，以免引起產(chǎn)后出血及產(chǎn)褥感染。

3.產(chǎn)褥期繼續(xù)支持療法：應(yīng)用宮縮劑加強宮縮，預防產(chǎn)后出血;應(yīng)用廣譜抗生素預防感染。

對妊娠合并貧血的總結(jié)見圖2。

(二)預后

關(guān)于再生障礙性貧血和妊娠的關(guān)系，目前大多數(shù)學者認為：妊娠不是再生障礙性貧血的病因，不誘發(fā)或促進再生障礙性貧血的發(fā)生，妊娠合并再生障礙性貧血往往是兩者在妊娠時的偶合，或者有的病人妊娠前就已發(fā)病，妊娠以后病情加重才被認識而診斷。因此，不是所有再生障礙性貧血病人必須終止妊娠。但是，大量臨床資料表明：再生障礙性貧血對妊娠可造成種種不利影響;妊娠合并再生障礙性貧血時，妊娠期高血壓疾病發(fā)生率高且發(fā)病早，病情重，容易發(fā)生心衰和胎盤早剝，容易發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、胎兒生長受限等。產(chǎn)后出血和感染率發(fā)生率高，是妊娠合并再生障礙性貧血孕產(chǎn)婦死亡的主要原因。

如果妊娠后血紅蛋白<60g/L，妊娠早期應(yīng)在充分準備的條件下住院人工流產(chǎn)。如果已到妊娠中期，由于引產(chǎn)的出血和感染的危險比自然分娩要大，且終止妊娠并不能減少再生障礙性貧血孕產(chǎn)婦的死亡率，因此可在積極支持療法的同時繼續(xù)妊娠。但是對于急性再生障礙性貧血治療效果不佳，尤其造血細胞嚴重減少，出現(xiàn)母兒并發(fā)癥，嚴重威脅母兒生命者，亦應(yīng)考慮終止妊娠。對于繼續(xù)妊娠的病人應(yīng)和血液科醫(yī)師密切配合。制訂周密的治療方案。必要時住院詳細觀察和治療。接受嚴格系統(tǒng)的圍生期保健。積極防治妊娠并發(fā)癥。妊娠足月以后，如無產(chǎn)科指征，應(yīng)盡量陰道分娩，減少手術(shù)產(chǎn)，最好實行計劃分娩;在宮頸成熟以后，經(jīng)過輸全血或成分血，血紅蛋白達到80g/L左右，血小板達到20×109/L(2萬)以上，在準備足夠新鮮血的情況下促分娩發(fā)動。分娩時盡量避免組織損傷，仔細檢查并完善縫合傷口。產(chǎn)后及時地使用宮縮劑，加速胎盤剝離和排出。有效地促進子宮收縮，減少產(chǎn)后出血。臨床產(chǎn)后常規(guī)使用抗生素預防感染。在產(chǎn)褥期更應(yīng)密切觀察有無感染的臨床表現(xiàn)，繼續(xù)以抗生素，輔以適當?shù)拇龠M子宮復舊的中藥治療。有人主張，如有產(chǎn)科指征必須行剖宮產(chǎn)時，可將子宮切除，以免術(shù)后出現(xiàn)嚴重的出血和感染。吳靜等(1996)年報道，對妊娠合并再生障礙性貧血的病人，嚴格把好圍生期保健關(guān)，妊娠分娩關(guān)和新生兒護理關(guān)，可明顯改善母兒預后。

一般認為，孕期血紅蛋白>60g/L對胎兒影響不大。分娩后能存活的新生兒，一般血象正常，極少發(fā)生再障。血紅蛋白≤60g/L者可導致流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒生長受限、死胎及死產(chǎn)。

再障的預后與其類型有關(guān)。重型和非常重型AA治療困難，死亡率高，急性再障多于發(fā)病1年內(nèi)死亡，顱內(nèi)出血和嚴重感染是最常見死因。慢性再障經(jīng)積極治療后有30%～50%的患者可以治愈。