惡性組織細(xì)胞病(惡組)是單核—巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中組織細(xì)胞的惡性增生性疾病。臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、肝脾淋巴結(jié)腫大、全血細(xì)胞減少和進(jìn)行性衰竭為特征。惡組多見(jiàn)于青壯年，以20~40歲者居多，男女發(fā)病為2~3:1。本病按病程可分為急性和慢性型。國(guó)內(nèi)以急性型為多見(jiàn)。起病急驟，病情兇險(xiǎn)且病程較短，未經(jīng)化學(xué)治療者大多數(shù)病例在起病6個(gè)月內(nèi)因消耗衰竭、肝腎功能衰竭、胃腸道及顱內(nèi)出血而死亡。由于癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)特異性，目前國(guó)內(nèi)診斷本病仍主要依靠臨床表現(xiàn)，骨髓細(xì)胞形態(tài)及(或)活體組織病理學(xué)檢查。早期診斷較困難。

惡性組織細(xì)胞病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

目前尚不清楚，通常認(rèn)為是組織細(xì)胞性淋巴瘤或急性單核細(xì)胞性白血病的一種變型，可能與EB 病毒感染有關(guān)，亦有人士認(rèn)為是自身免疫增殖性疾病或者由于免疫功能缺陷所致。近年來(lái)報(bào)道惡組常作為繼發(fā)于其他腫瘤的第2個(gè)惡性腫瘤，常伴發(fā)于惡性淋巴瘤(B 細(xì)胞性)、T 細(xì)胞性和裸細(xì)胞性急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性粒—單核細(xì)胞白血病、 Lennerts 淋巴瘤。推測(cè)可能于化療或原發(fā)腫瘤抑制免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致染色體異常，克隆惡性突變有關(guān)。本病的發(fā)生可能與患者的免疫功能低下有關(guān)。由于尸檢中部分病例有肥大細(xì)胞增生現(xiàn)象有人認(rèn)為是一種自身免疫增殖性病變，初為過(guò)敏，漸轉(zhuǎn)化為腫瘤。有人注意到惡組患者血清EB病毒抗體效價(jià)增高，懷疑本病與病毒感染有關(guān)。已知EB病毒是引起B(yǎng)urkitt淋巴瘤的病因，但在惡組病因中起何作用尚不清楚。有人注意到近年來(lái)惡組在中非地區(qū)發(fā)病率有所上升，推測(cè)可能與環(huán)境因素特別是與病毒因素有關(guān)。但目前尚缺乏有力的血清學(xué)和流行病學(xué)證據(jù)。Kobari等觀察到1例慢性EBV感染病人后發(fā)生惡組，通過(guò)PCR法擴(kuò)增，EBV定位于淋巴細(xì)胞膜的抗原，用原位雜交法(ISH)檢測(cè)DNA中的EBV，結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期慢性感染時(shí)非惡性的組織細(xì)胞中存在的EBV顆粒與后來(lái)的惡組細(xì)胞中的EBV顆粒相同。由此推論可能原本正常的組織細(xì)胞受EBV感染后變成異常細(xì)胞，并發(fā)生克隆性擴(kuò)增，結(jié)果產(chǎn)生惡組。國(guó)內(nèi)梁平(1984)對(duì)8例惡組骨髓標(biāo)本做電鏡觀察，在2例惡組細(xì)胞內(nèi)見(jiàn)到Ⅳ型核小體，認(rèn)為它是細(xì)胞曾受病毒作用的一個(gè)形態(tài)學(xué)標(biāo)志。國(guó)外有人懷疑本病與遺傳因素有關(guān)，有父子先后發(fā)病的報(bào)道。國(guó)內(nèi)關(guān)敏等(1990)報(bào)道有2例為同胞兄弟，且其家系中另有1兄弟患病，3兄弟均在嬰幼兒時(shí)期發(fā)病，病情相同且均在發(fā)病后3個(gè)月內(nèi)死亡。近年來(lái)國(guó)內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)惡組尸檢中全身淋巴組織呈現(xiàn)重度萎縮，推測(cè)患者伴有免疫功能缺陷。至于免疫缺陷是病因還是結(jié)果尚無(wú)定論?？傊?，病因至今仍不明確。

(二)發(fā)病機(jī)制

目前不明。1969年Rodman報(bào)道了2例惡組有染色體易位，即t(2;5)(p23;q35)，此外尚有1號(hào)染色體異常。Morgan等在1986年發(fā)現(xiàn)惡組細(xì)胞株中5號(hào)染色體長(zhǎng)臂一固定點(diǎn)的斷裂(5q35斷裂)，并常伴有t(2;5)。另有報(bào)道1號(hào)、3號(hào)和6號(hào)染色體也有易位。Morris(1994)等證實(shí)t(2;5)可產(chǎn)生NPM/ALK融合基因。Shiota等(1995)指出，此融合基因編碼一個(gè)(80kD)的高磷酸化蛋白(p80)，NPM/ALK融合基因和p80見(jiàn)于所有t(2;5)的病例中，但能表達(dá)p80 NPM/ALK者是一個(gè)獨(dú)立的病種。通過(guò)細(xì)胞遺傳學(xué)或p80表達(dá)的測(cè)定，5q35斷裂目前可作為診斷CD30陽(yáng)性腫瘤的前提。國(guó)內(nèi)吳士琪等(1983)提出D組染色體丟失1條是本病較常見(jiàn)的核型。1989年Stephen等報(bào)道了3例“惡組”，均表達(dá)ki-1(CD30)，皆有t(2;5)(p23;q35)易位，認(rèn)為這種易位可能是具有惡組特點(diǎn)的一組病共有的特征。1990年Abe等研究了4例惡組的細(xì)胞遺傳學(xué)，其中2例有17號(hào)染色體異常，斷點(diǎn)在短臂13(17p13)。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)另有7例惡組亦有相同異常發(fā)現(xiàn)?，F(xiàn)已有證明p53基因突變?cè)谌祟悙盒阅[瘤的發(fā)生率較高，而p53(抑癌基因)即定位于17號(hào)染色體短臂。1992年國(guó)內(nèi)田虹等對(duì)2例惡組白血病型患者進(jìn)行骨髓染色體分析，均出現(xiàn)1號(hào)部分三體(1qter-1p11)和1p11斷裂易位。

惡性組織細(xì)胞病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

臨床癥狀

根據(jù)惡組細(xì)胞浸潤(rùn)部位的不同，臨床上可有不同的表現(xiàn)，從上述病理累及部位來(lái)看可累及造血組織(最常見(jiàn))，又可累及非造血組織，因此臨床表現(xiàn)多種多樣。國(guó)內(nèi)作者曾提出不少分型意見(jiàn)，如按Israels分為5型，實(shí)則多數(shù)惡組病理、臨床表現(xiàn)具有2型以上的特點(diǎn)。雖然Cazal將其簡(jiǎn)化為內(nèi)臟型、皮膚型、兒童型，但認(rèn)為兒童與成人臨床差異不大。有提出病變主要累及造血組織稱普通型，主要累及非造血組織則稱特殊型。有關(guān)特殊型提法更多，如，皮膚型、胃腸型、肺型、腎型、神經(jīng)型、多發(fā)性漿膜炎型、腸穿孔型、巨脾及脾自發(fā)破裂型、慢性復(fù)發(fā)型，等等。也有作者認(rèn)為臨床表現(xiàn)多樣，難以某型概括，臨床與病理對(duì)照也不盡一致，認(rèn)為分型對(duì)預(yù)后意義不大。對(duì)待分型國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)。此外，有提出根據(jù)病程分急性和慢性(1年以上為慢性)，由于慢性很少見(jiàn)，大多數(shù)病例發(fā)病急、病程短,故臨床上未強(qiáng)調(diào)急、慢之分。1975年在福建三明市召開(kāi)的惡組座談會(huì)上對(duì)慢性型未作定論。現(xiàn)將國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道(包括特殊類型)的862例綜合分析如下，以了解臨床表現(xiàn)的多樣性。

1.首發(fā)癥狀

不論是何種類型的惡組，發(fā)熱常是首發(fā)表現(xiàn)。熱型以不規(guī)則高熱居多(38.7%)、其次為稽留熱(26.3%)、弛張熱(21.2%)，間歇熱(10.8%)及低熱(3%)少見(jiàn)。蒼白、乏力是因貧血所致，出血傾向在首發(fā)表現(xiàn)中亦不少見(jiàn)，尤其到病程晚期愈來(lái)愈重是致死原因之一。黃疸一般在早期常不明顯多在較晚期出現(xiàn)，但也有部分患者以黃疸首發(fā)而住入傳染病醫(yī)院。此外，國(guó)內(nèi)報(bào)道不少例以發(fā)熱、腹痛及反復(fù)血便首發(fā)，因常伴有腸穿孔而誤為急腹癥入外科手術(shù)探查。再有惡組侵犯肺部而誤為肺炎、肺部腫瘤、肺結(jié)核的報(bào)道亦不斷涌現(xiàn)。另有以截癱、腦神經(jīng)麻痹或顱內(nèi)壓增高為首發(fā)表現(xiàn)者有不少個(gè)案報(bào)道。值得提出的有的患者骨、關(guān)節(jié)痛常很顯著，止痛藥物常無(wú)效。

本病按病程可分為急性和慢性型。

(1)發(fā)熱是最為突出的表現(xiàn)。90%以上病人以發(fā)熱為首發(fā)癥狀。體溫可高達(dá)40°C以上。熱型以不規(guī)則熱為多，也有間歇熱、弛張熱和稽留熱。少數(shù)病例用抗生素能暫時(shí)使體溫下降，但更多病例發(fā)熱與疾病本身有關(guān)，對(duì)抗生素治療無(wú)反應(yīng)。皮質(zhì)激素雖有降溫作用，但不持久，只有化療有效時(shí)體溫才能恢復(fù)正常。

(2)貧血也是較常見(jiàn)癥狀之一。急性型早期即出現(xiàn)貧血，呈進(jìn)行性加重。晚期病例，面色蒼白和全身衰竭非常顯著。少數(shù)起病緩慢的病例，其最早出現(xiàn)的突出癥狀可為貧血和乏力。

(3)出血以皮膚瘀點(diǎn)或瘀斑為多見(jiàn)。其次為鼻衄、齒齦出血、粘膜血皰、尿血、嘔血或便血也可發(fā)生。

(4)此外，乏力、食欲減退、消瘦、衰弱也隨病情進(jìn)展而顯著。

2.體征

肝大、脾大是常見(jiàn)的體征，常呈輕度或中度腫大，1例肝最大在右肋下10cm;1例脾最大入盆腔。但在胃腸型惡組約1/3病例肝、脾未觸及，2/3腫大者為輕度腫大。表淺淋巴結(jié)一般似黃豆大、花生米大、最大如雞蛋大。從尸檢情況看，惡組主要侵犯深部淋巴結(jié)，淺表淋巴結(jié)不大并不能排除惡組。皮膚損害以結(jié)節(jié)和腫塊最為常見(jiàn)(可形成肉芽腫或?qū)е吕w維化，肉眼上形成結(jié)節(jié)，但鏡下細(xì)胞彼此并不黏聚)，并可伴有潰瘍，尚可伴有非特異性損害，如斑丘疹、紫癜及紅皮病等。皮膚損害在兒童惡組中較為多見(jiàn)，并被認(rèn)為是其特征。肺部可有?音伴有咳嗽、氣短。腹部觸及腫塊者多為腸型惡組之體征，有人統(tǒng)計(jì)53例以腸道癥狀首發(fā)者(除發(fā)熱、腹痛、腹瀉外)，腹部觸及腫塊占41.5%，而發(fā)生腸穿孔者高達(dá)52.8%。

過(guò)去診斷本病主要仍依靠臨床表現(xiàn)和細(xì)胞形態(tài)學(xué)或活體組織病理檢查結(jié)果，近年來(lái)對(duì)本病的惡性細(xì)胞來(lái)源有了新的認(rèn)識(shí)，甚至提出應(yīng)當(dāng)更改病名，但作為同一個(gè)疾病實(shí)體，它的臨床表現(xiàn)和細(xì)胞、病理形態(tài)所見(jiàn)與過(guò)去的描述不應(yīng)有差別，因而過(guò)去的診斷依據(jù)仍沿用，只是需要增加一些細(xì)胞標(biāo)志、細(xì)胞和分子遺傳學(xué)方面的指標(biāo)以確定惡性細(xì)胞的來(lái)源，以便準(zhǔn)確地對(duì)疾病命名。

1.臨床表現(xiàn) 以發(fā)病急、長(zhǎng)期發(fā)熱，伴進(jìn)行性肝脾淋巴結(jié)腫大、進(jìn)行性肝腎功能衰竭、進(jìn)行性全血細(xì)胞減少、進(jìn)行性全身衰竭為特點(diǎn)，常伴黃疸、出血，可有皮膚損害和漿膜腔積液。

2.骨髓涂片 確診必須找到一定數(shù)量的上述的異常細(xì)胞。由于骨髓不一定經(jīng)常受累，且病變常呈灶性分布，因此骨髓1～2次檢查陰性不能除外本病，需多次重復(fù)檢查。國(guó)內(nèi)有人提出胸骨穿刺陽(yáng)性率高于髂骨(4例髂骨陰性改作胸骨穿刺均呈陽(yáng)性，又有數(shù)例髂骨穿刺涂片異常細(xì)胞只占1%，換作胸骨穿刺則異常細(xì)胞占有核細(xì)胞的8%)。

3.外周血濃縮涂片檢查 統(tǒng)計(jì)305例外周血涂片有152例(49.8%)找到異常細(xì)胞。血液濃集后找到異常細(xì)胞的機(jī)會(huì)更高些。血液濃縮涂片可與骨髓涂片相互補(bǔ)充參照。過(guò)去診斷為“惡組”的形態(tài)學(xué)依據(jù)。

從表3看出，目前主要診斷惡組的方法是依靠骨髓穿刺涂片檢查。骨髓1次確診的成功率為69%，骨髓找到“惡組”細(xì)胞占有核細(xì)胞的2%～78%(其中占2%～20%為77.1%，占72%以上為22.9%)。有人提出通過(guò)5次的骨髓穿刺，98%的病例可以診斷。實(shí)際上生前未能確診的仍有10.2%患者，而另有10.3%患者需依靠其他部位的活組織采取病理檢查。關(guān)于其他部位活組織采取確診的成功率：皮膚活檢72.7%(24/33);淋巴結(jié)活檢63.1%(70/111);骨髓活檢39.7%(27/68);肝臟活檢25%(5/25)，此外有個(gè)別作淋巴結(jié)穿刺，脾穿刺，心包穿刺，肺穿刺，腦脊液及胸腹水找到“惡組”細(xì)胞。淺表淋巴結(jié)活檢成功率低于皮膚活檢是由于“惡組”多侵犯深部淋巴結(jié)，而骨髓活檢及肝活檢只能做輔助診斷是由于“惡組”常呈灶性浸潤(rùn)，穿刺不易抓到。

總之，關(guān)于診斷必須強(qiáng)調(diào)臨床表現(xiàn)的重要性，國(guó)內(nèi)不少學(xué)者同意作者(1973)的觀點(diǎn)，即臨床懷疑本病又有形態(tài)學(xué)支持則可初步診斷;臨床懷疑而無(wú)形態(tài)學(xué)變化不能排除本病，應(yīng)反復(fù)進(jìn)行多部位骨髓穿刺(胸骨穿刺陽(yáng)性率可能較高)及可能的活組織病理檢查;有形態(tài)學(xué)特點(diǎn)但與臨床表現(xiàn)不符者，需與反應(yīng)性及其他組織細(xì)胞增生性疾病相鑒別。為確定惡性細(xì)胞來(lái)源，應(yīng)作多種細(xì)胞化學(xué)、免疫標(biāo)志以及細(xì)胞和分子遺傳學(xué)檢查，Ki-30(CD30)陽(yáng)性，t(2：5)(p23：q35)染色體移位，有融合基因NPM/ALK(p80)者，有助于確定為間變性大細(xì)胞淋巴瘤，其他標(biāo)記物如上皮膜抗原(epithelial membrane antigen， EMA)和CD25(IL-2受體)也可能陽(yáng)性。

惡性組織細(xì)胞病應(yīng)該做哪些檢查？

1.外周血 患者就診時(shí)血象正常者僅約10%，其余均有各種血細(xì)胞不同程度的減少(少數(shù)病例白細(xì)胞計(jì)數(shù)可增高)，隨著病情的發(fā)展全血細(xì)胞減少愈趨明顯，成為本病的突出表現(xiàn)之一。約有半數(shù)患者在外周血片末端邊緣易找到異常細(xì)胞(特別是用濃縮法或在白細(xì)胞層)。

2.骨髓象 在骨髓涂片中多數(shù)仍可見(jiàn)到各系正常造血組織。分析241例骨髓涂片，有66.4%骨髓呈活躍或明顯活躍;33.6%呈增生減低或重度減低。由于病變呈灶性分布很不均勻，有時(shí)多次骨髓穿刺均未能找到惡性細(xì)胞。當(dāng)各種惡性細(xì)胞混雜在骨髓涂片中出現(xiàn)時(shí)，可呈大小不等及多形性。細(xì)胞學(xué)形態(tài)的變化國(guó)內(nèi)外描述并非盡同。1964年全國(guó)血液學(xué)術(shù)會(huì)議上，根據(jù)細(xì)胞形態(tài)特點(diǎn)，分成下列類型：

(1)異?！敖M織”細(xì)胞(惡性“組織”細(xì)胞)：體積較大(20～40μm)外形規(guī)則或呈不規(guī)則圓形，胞質(zhì)比一般原始細(xì)胞豐富，胞質(zhì)深藍(lán)或淺藍(lán)色，深藍(lán)者常無(wú)顆粒，淺藍(lán)者可有少數(shù)或較多細(xì)小顆粒，可有數(shù)量不一的空泡。核可呈圓形或橢圓形，有時(shí)呈分枝狀，偶有雙核者，核染色質(zhì)細(xì)致或呈網(wǎng)狀，核仁顯隱不一。

(2)淋巴樣“組織”細(xì)胞：如淋巴細(xì)胞大小，外形和淋巴細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞相似，可呈橢圓形、不規(guī)則圓形或狹長(zhǎng)帶有彎曲的尾巴。胞質(zhì)呈淺藍(lán)色、灰藍(lán)色，含有較多細(xì)小顆粒，核常偏于一側(cè)或一端，核染色質(zhì)較細(xì)致，偶見(jiàn)核仁。

(3)單核樣“組織”細(xì)胞：形態(tài)頗似單核細(xì)胞，但核染色較深或粗顆粒較明顯。

(4)多核巨細(xì)胞：體積甚大，直徑可達(dá)50μm以上，外形不規(guī)則，胞質(zhì)淺藍(lán)無(wú)顆?；蛴猩贁?shù)細(xì)小顆粒。通常含有3～6個(gè)核或核成分葉狀，核仁或隱或顯。

(5)吞噬細(xì)胞：體積可以很大，單核或雙核，橢圓形偏位，染色質(zhì)疏松，核仁清晰，胞質(zhì)中含有被吞噬的成熟紅細(xì)胞或其碎片、幼紅細(xì)胞、血小板及中性粒細(xì)胞等，一個(gè)吞噬細(xì)胞最多可吞噬20余個(gè)血細(xì)胞。

據(jù)我們觀察，認(rèn)為異?！敖M織”細(xì)胞及(或)多核“組織”細(xì)胞有特異性診斷價(jià)值，而淋巴樣和單核樣細(xì)胞在其他疾病中也可出現(xiàn)，無(wú)特異性診斷意義。至于骨髓涂片中有多少異常的“組織”細(xì)胞即可診斷，一直無(wú)明確規(guī)定，1959年郁知非等報(bào)道的18例，骨髓異?！敖M織”占有核細(xì)胞的10.5%，最多達(dá)88%。

3.組織化學(xué)染色 本病特殊細(xì)胞的細(xì)胞化學(xué)反應(yīng)多表現(xiàn)為過(guò)氧化物酶染色陰性，蘇丹黑染色陰性或弱陽(yáng)性，糖原染色多為弱陽(yáng)性彌散反應(yīng);酸性磷酸酶染色多為中等度強(qiáng)陽(yáng)性反應(yīng)能被酒石酸抑制，葡萄糖醛酸酶染色弱陽(yáng)性～中等陽(yáng)性反應(yīng);非特異性酯酶染色陽(yáng)性～強(qiáng)陽(yáng)性反應(yīng)，能被氟化鈉抑制;α-ASD氯乙酸萘酯酶和堿性磷酸酶呈陰性反應(yīng)，溶菌酶染色陽(yáng)性，α1-抗胰糜蛋白酶和α1-抗胰蛋白酶陽(yáng)性。

4.生化檢查 有62%血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶增高;54.3%尿素氮增高;亦有部分病例乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶升高。血清鐵蛋白含量明顯增高。

5.47.6%血沉增快,中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶減低。

1.病理檢查 淋巴結(jié)皮膚、肝臟、骨髓等病理活檢找到惡組細(xì)胞。

2.X線 胸部X射線攝片多有改變，如：彌漫性或間質(zhì)性浸潤(rùn)、散在的粟粒狀及小結(jié)節(jié)狀陰影，或縱隔肺門(mén)淋巴結(jié)腫大、胸腔積液等，但X射線表現(xiàn)一般為非特異性，而經(jīng)常與并發(fā)癥同時(shí)存在。

3.CT、MRI檢查 發(fā)現(xiàn)頭顱、腹部、肝、脾、腹膜后淋巴結(jié)及胸部等病變。

4.B超 肝脾淋巴結(jié)腫大、胸腔積液、腹水等。

惡性組織細(xì)胞病容易與哪些疾病混淆？

惡性組織細(xì)胞病應(yīng)與反應(yīng)性組織細(xì)胞增多癥、急性白血病、骨髓轉(zhuǎn)移癌、再生障礙性貧血等疾病鑒別。

本病的臨床表現(xiàn)多種多樣且無(wú)特異性，因此單根據(jù)臨床表現(xiàn)極易發(fā)生誤診，綜合國(guó)內(nèi)報(bào)道的669例初診誤診率高達(dá)69.4%。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的誤診病種多達(dá)70多種，常易誤診的情況：①因發(fā)熱、出血、全血細(xì)胞減少而診為再生障礙性貧血、急性白血病等;②因發(fā)熱、黃疸、肝脾大而誤診為黃疸性肝炎、肝硬化、膽道感染等;③因發(fā)熱持續(xù)不退伴有胃腸道癥狀而誤為傷寒、敗血癥、腸結(jié)核等;④因便血、腹瀉或腹部腫塊而考慮為腸道腫瘤、淋巴瘤、潰瘍性結(jié)腸炎等;⑤因發(fā)熱、咳嗽、氣短、胸液而誤為肺部感染、肺腫瘤、肺結(jié)核等;⑥因發(fā)熱、血尿、水腫而診為腎小球腎炎、泌尿系感染、甚至尿毒癥;⑦因發(fā)熱伴截癱、腦神經(jīng)麻痹或抽搐而誤為腦炎、脊髓炎、顱內(nèi)腫瘤;⑧因發(fā)熱伴有心包積液或胸腹腔積液而誤為多發(fā)性漿膜炎;⑨因鼻咽部潰瘍而誤為壞死性肉芽腫;⑩因發(fā)熱、皮膚結(jié)節(jié)潰瘍或紅斑而誤為皮膚結(jié)核、非化膿性脂膜炎、蕈樣霉菌病等。此外，有不少病例誤為外科疾病而施行手術(shù)探察，故應(yīng)提高對(duì)本病的警惕。

有骨髓的細(xì)胞形態(tài)學(xué)的支持，可以幫助診斷，但是許多非腫瘤性疾病也可引起反應(yīng)性組織細(xì)胞增多，常與本病鑒別。

1.反應(yīng)性組織細(xì)胞增生的概念 是指有明顯的原發(fā)病存在，由于原發(fā)病的某些因素的刺激而發(fā)生組織細(xì)胞增生，待原發(fā)病去除、刺激減輕后增生的組織細(xì)胞可自然消失。當(dāng)原發(fā)病診斷明確而組織細(xì)胞反應(yīng)性增生程度較輕時(shí)，后者易被忽視。但若重癥患者，其組織細(xì)胞反應(yīng)強(qiáng)烈，而原發(fā)病診斷不明時(shí)易誤診為“惡組”。已知某些感染性疾病如結(jié)核病、傷寒、布氏桿菌病、瘧疾等可引起骨髓組織細(xì)胞增多，并有吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象。過(guò)去對(duì)組織細(xì)胞增生的概念及分類比較混亂，20世紀(jì)70年代提出將反應(yīng)性組織細(xì)胞增生分為3類：①感染性：繼發(fā)于感染性疾病，包括上述疾病及肝炎，傳染性單細(xì)胞增多癥等;②變態(tài)反應(yīng)性：繼發(fā)于結(jié)締組織病、藥物過(guò)敏、皮炎性淋巴結(jié)病及某些疫苗接種反應(yīng);③惡性腫瘤性疾病：在未轉(zhuǎn)移到骨髓時(shí)亦可有組織細(xì)胞增生。

20世紀(jì)70年代初張之南等通過(guò)隨訪工作，發(fā)現(xiàn)原診斷為惡組的部分病例，經(jīng)過(guò)數(shù)年之后仍存活，有的發(fā)展為典型的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎;有的以后查出為紅斑狼瘡;有的發(fā)現(xiàn)為遷延型肝炎;有的無(wú)任何疾病跡象。重新復(fù)習(xí)這些病例、過(guò)去的臨床表現(xiàn)及骨髓細(xì)胞形態(tài)，結(jié)果：臨床上發(fā)病很像“惡組”，有高熱、蒼白、肝脾大、全血細(xì)胞減少，個(gè)別有出血傾向，其中1例當(dāng)時(shí)血壓已下降至80/57mmHg，自動(dòng)出院。大多病情十分兇險(xiǎn)。但骨髓細(xì)胞形態(tài)大都是單核樣和淋巴樣細(xì)胞，個(gè)別有異型細(xì)胞，但為數(shù)不多(不超過(guò)1%)，僅有1例數(shù)量較多(約20%)，血壓下降自動(dòng)出院，當(dāng)時(shí)并無(wú)關(guān)節(jié)癥狀，多年后關(guān)節(jié)明顯畸形變形，實(shí)為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。由此可見(jiàn)，個(gè)別反應(yīng)性組織細(xì)胞增生與“惡組”在初期較難鑒別。

1979年Risdal等報(bào)道19例因病毒感染引起組織細(xì)胞增生并有吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象，其中14例發(fā)病前曾接受較長(zhǎng)時(shí)間的免疫抑制劑治療，病毒檢查陽(yáng)性，稱之為病毒相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征(virus-associated hemophagocytic syndrome，VAHS)。其后發(fā)現(xiàn)不僅病毒可引起噬血綜合征，很多細(xì)菌、真菌、甚至近期輸血、腫瘤播散等也可引起，有稱感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征(infection-associated hemophagocytic syndrome)，有稱噬血細(xì)胞性組織細(xì)胞增生癥(hematophagic histiocytosis)，此外有稱噬血細(xì)胞綜合征(hematophagic syndrome)者，都是從骨髓細(xì)胞學(xué)角度提出的，表現(xiàn)為組織細(xì)胞增生并活躍地吞噬各種血細(xì)胞。

已查明許多病原體可引起噬血細(xì)胞綜合征：①病毒，如EB病毒、巨細(xì)胞病毒、單純性皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、腺病毒、微小病毒B19;②細(xì)菌，如腸道革蘭陰性桿菌、流感噬血桿菌、肺炎雙球菌鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流產(chǎn)布氏桿菌、肺炎支原體等;③伯納特立克次體;④結(jié)核分枝桿菌;⑤真菌，如莢膜組織胞漿菌、白色念珠菌、新型隱球菌;⑥利什曼原蟲(chóng)。噬血細(xì)胞綜合征的臨床表現(xiàn)隨原發(fā)病的不同而不一，最常見(jiàn)的共同癥狀為發(fā)熱，以高熱居多，可伴有寒戰(zhàn)、盜汗、納差、體重減輕及肝、脾、淋巴結(jié)輕度腫大，部分患者可有出血、皮疹、全血細(xì)胞減少、肝功能損害或凝血功能障礙。VAHS尚可有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，肺部浸潤(rùn)或腎功能衰竭等多臟器損害癥狀。VAHS常于病前2～6周有病毒感染癥狀。雖然噬血細(xì)胞綜合征本質(zhì)上屬于一種反應(yīng)性組織細(xì)胞增生，如無(wú)繼發(fā)性感染多在l～8周內(nèi)自然緩解，但在嚴(yán)重病例，其臨床過(guò)程極似“惡組”，死亡率可高達(dá)30%～40%，病情兇險(xiǎn)程度幾乎難于與“惡組”相區(qū)別。如Chen等1991年報(bào)道10例臺(tái)灣兒童由EB病毒引起的爆發(fā)性VAHS，臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、黃疸、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少、凝血障礙和肝功能異常。骨髓檢查有非典型T淋巴樣細(xì)胞及少數(shù)B免疫母細(xì)胞浸潤(rùn)，并有成熟組織細(xì)胞增生伴吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象。最初6例曾診斷為惡組，10例均迅速死亡，從發(fā)熱到死亡平均生存期為16天，主要死因?yàn)槟δ苷系K伴多臟器衰竭和機(jī)會(huì)致病菌感染。應(yīng)用血清學(xué)鑒定和印跡雜交實(shí)驗(yàn)證實(shí)為EB病毒急性感染。

2.反應(yīng)性組織細(xì)胞增生的實(shí)驗(yàn)室檢查

(1)外周血細(xì)胞有不同程度減少：國(guó)內(nèi)82例反應(yīng)性組織細(xì)胞增生癥就診時(shí)已有貧血者占48.4%;全血細(xì)胞減少者占14.6%;其余為血小板減少或白細(xì)胞減少或三系中2系減少，少數(shù)為白細(xì)胞增高(7.3%);外周血涂片見(jiàn)到成熟組織細(xì)胞者占17.8%(1%～31%)。國(guó)外資料中有貧血、白細(xì)胞及血小板減少者分別為9l%、80%和88%。

(2)骨髓涂片可見(jiàn)組織細(xì)胞增多：細(xì)胞大都是成熟型或單核樣及淋巴樣組織細(xì)胞，可伴有血細(xì)胞被吞噬。個(gè)別病例可見(jiàn)少量異常組織細(xì)胞或可見(jiàn)到1～2個(gè)多核巨細(xì)胞。目前認(rèn)為全血細(xì)胞減少不都是組織細(xì)胞吞噬血細(xì)胞過(guò)多所致，而是感染抑制骨髓的結(jié)果。

(3)其他實(shí)驗(yàn)室檢查：常有血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、可有氮質(zhì)血癥、或血膽紅素增加、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、低丙種球蛋白血癥、血α2球蛋白比例增高、乳酸脫氫酶升高等。VAHS患者血清中病毒抗體滴度可升高，病毒培養(yǎng)可陽(yáng)性。其他原因的反應(yīng)性組織細(xì)胞增生，可遲早出現(xiàn)原發(fā)病的征象及相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)檢查所見(jiàn)。

3.惡組與反應(yīng)性組織細(xì)胞增生癥的鑒別 1994年馮云等報(bào)道1986～1992年確診的噬血細(xì)胞綜合征與“惡組”病各13例的異同(表5)。

可以看出，從臨床表現(xiàn)及細(xì)胞形態(tài)區(qū)別有時(shí)確有困難，而病原學(xué)檢查及血清鐵蛋白檢測(cè)對(duì)二者鑒別可能有幫助。有認(rèn)為血清鐵蛋白在“惡組”明顯高于反應(yīng)性組織細(xì)胞增生癥，但亦有報(bào)道兩病的血清鐵蛋白均顯著增高，二者并無(wú)顯著差異。此外，中性粒細(xì)胞的堿性磷酸酶(NAP)在“惡組”的陽(yáng)性率和積分極低，而反應(yīng)性NAP大多數(shù)增高。有認(rèn)為“惡組”細(xì)胞分化差有較多的核分裂象，吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象較少見(jiàn)，而反應(yīng)性組織細(xì)胞分化較成熟，很少出現(xiàn)分裂象，而吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象極為明顯。我們過(guò)去的經(jīng)驗(yàn)表明：在沒(méi)有合并明顯感染的情況下，可試用腎上腺皮質(zhì)激素，反應(yīng)性者用藥2～3天體溫可漸退并可在短期內(nèi)停藥。雖然有少數(shù)患者可再發(fā)熱，但可有較長(zhǎng)間隔，再用藥體溫仍可退，需視原發(fā)病是否已同時(shí)治療而定。我們?cè)鴮?duì)38例反應(yīng)性組織細(xì)胞增生癥進(jìn)行分析，其中16例原發(fā)病不能確定，9例未經(jīng)特殊治療體溫自然下降，7例口服潑尼松后熱退，熱退后肝脾及淋巴結(jié)縮小，血象及骨髓象逐漸恢復(fù)正常。而惡組對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素反應(yīng)差，即使體溫有下降，常不能降至正常或下降后短期又上升，且連續(xù)應(yīng)用逐漸失效。有報(bào)道有些噬血細(xì)胞綜合征應(yīng)用環(huán)孢素A(cyclosporin A)有效。需強(qiáng)調(diào)的是，骨髓發(fā)現(xiàn)有吞噬現(xiàn)象的組織細(xì)胞增多應(yīng)首先排除反應(yīng)性者，因?yàn)槎嘁?jiàn)，約有半數(shù)以上的反應(yīng)性者較易找到原發(fā)病。一般反應(yīng)性組織細(xì)胞增多持續(xù)時(shí)間不長(zhǎng)，多次重復(fù)骨髓穿刺檢查變化較大，消失較快。而惡組一旦骨髓出現(xiàn)異常組織細(xì)胞后，重復(fù)骨髓穿刺異常細(xì)胞會(huì)逐漸增多。

惡性組織細(xì)胞病可以并發(fā)哪些疾?。?

本病的并發(fā)癥有高熱衰竭、出血和感染，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。惡組病變常累及多個(gè)臟器，尤其是急性型，起病急，病程短暫且兇險(xiǎn)，可出現(xiàn)發(fā)熱、貧血、出血、肝、脾、淋巴結(jié)腫大，咳嗽、胸痛、呼吸困難、腹痛、消化道出血等。這些即是它的臨床表現(xiàn)，同是亦是它的并發(fā)癥，在臨床上很難加以區(qū)別。

惡性組織細(xì)胞病應(yīng)該如何預(yù)防？

1.協(xié)助病人日常生活，降低耗氧量，減輕心、肺負(fù)擔(dān)。

2.保證病人充足的休息和睡眠時(shí)間，保持環(huán)境安靜、舒適、避免不必要的操作，減少干擾因素，如噪音、探視者，注意保暖，避免受涼。

3.經(jīng)常與病人一起討論能夠預(yù)防或減輕疲勞的方法，如盡量避免誘發(fā)因素，保持病情穩(wěn)定，降溫、止痛，及時(shí)更換汗?jié)褚卵?、被服?

4.指導(dǎo)病人使用全身放松術(shù)，如深呼吸、聽(tīng)音樂(lè)、放松全身肌肉、減輕疲勞。

5.鼓勵(lì)病人多進(jìn)食，增強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，補(bǔ)充能量和水分，以補(bǔ)充疾病的消耗。

惡性組織細(xì)胞病治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

目前尚缺乏有效的治療方法，現(xiàn)采用的主要措施是抗癌藥物的聯(lián)合化療。郁知非等報(bào)道用米托蒽醌加環(huán)磷酰胺、洛莫司汀(環(huán)己亞硝脲)、長(zhǎng)春新堿和潑尼松聯(lián)合化療惡組數(shù)例，多數(shù)病人獲得完全緩解例已無(wú)病生存分別達(dá)10年和10年以上。1990年Sonneveld等報(bào)道12例惡組，4例治療前死亡(生存期8天～2個(gè)月);6例用CHOP方案(環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、長(zhǎng)春新堿、潑尼松)2例并做了脾切除，經(jīng)多個(gè)療程后，結(jié)果4例分別存活>11個(gè)月、>30個(gè)月、>83個(gè)月、>85個(gè)月。國(guó)內(nèi)謝麗蓉等(1983)對(duì)1例有巨脾者行脾切除，術(shù)后采用CHOP方案，病情相對(duì)穩(wěn)定,提出巨脾切除可糾正脾功能亢進(jìn)，除去大部分的腫瘤病灶，有利于化療的進(jìn)行。1993年姚達(dá)明報(bào)道以CHOP方案治療5例惡組，3例完全緩解，其中1例已存活1年。此外，已有報(bào)道用同種異體骨髓移植治療惡組成功的病例。這些治療方法與近年來(lái)國(guó)外采用的治療方案都與治療非霍奇金淋巴瘤的化療方案相近。

一、支持治療

包括降溫治療，采用物理措施降溫，必要時(shí)適當(dāng)應(yīng)用皮質(zhì)激素;注意預(yù)防和治療繼發(fā)感染;患者往往有高熱、大汗，注意水電介質(zhì)平衡;糾正貧血，可輸新鮮全血或充氧血;預(yù)防出血，血小板過(guò)低可輸注血小板懸液。

二、化療

不管應(yīng)用單藥化療或聯(lián)合化療，效果均不滿意，難以得到持久的完全緩解。一般可采用治療惡性淋巴瘤或治療急性白血病的化療方案治療，少數(shù)緩解期可達(dá)6-12個(gè)月。

重癥病例病程進(jìn)展快。末經(jīng)治療的自然病程為三個(gè)。輕型起病緩，進(jìn)展慢，未經(jīng)治療可存活1年以上。對(duì)治療有反應(yīng)者，獲得緩解的病人，生存期可延長(zhǎng)。

1.國(guó)內(nèi)療效標(biāo)準(zhǔn)

(1)完全緩解：癥狀及屬于本病的不正常體征均消失。血紅蛋白濃度≥100g/L，白細(xì)胞數(shù)≥4.0×109/L，分類正常，血小板數(shù)≥100×109/L;骨髓涂片中找不到異常組織細(xì)胞。

(2)部分緩解：自覺(jué)癥狀基本消失，體溫下降或穩(wěn)定一段時(shí)間，腫大的肝、脾、淋巴結(jié)明顯縮小(肝、脾最大不超過(guò)肋緣下1.5厘米)。血象接近但未達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)。骨髓液涂片中異常組織細(xì)胞基本消失或極少量。

2.國(guó)外療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)Zucker及Tseng報(bào)道的資料綜合如下。

(1)完全緩解：癥狀及體征消失，未在新的部位出現(xiàn)腫瘤性病變，骨髓涂片中未見(jiàn)惡性細(xì)胞。

(2)部分緩解：可供測(cè)定的病灶和腫大的組織器官的最大垂直直徑減少≥50%，且不出現(xiàn)新的病灶。

(二)預(yù)后

本病大多發(fā)病急、病程短。Ishii等報(bào)道在14例惡組病人中，血清TNF濃度≥50pg/ml者病情嚴(yán)重，預(yù)后極差。而凝血狀態(tài)和血清LDH、鐵蛋白和IL-1的血清濃度與預(yù)后無(wú)關(guān)。綜合國(guó)內(nèi)報(bào)道病例808例，觀察到死亡者669例,87.1%生存期<6個(gè)月;7.9%生存期為6個(gè)月～1年;僅有5%生存期>1年以上(最長(zhǎng)1例14年)。在作者綜合的1458例中有8例發(fā)生白血病(0.55%)?！皭航M”死亡原因最多見(jiàn)為全身衰竭;其次為出血(主要是胃腸道，其次為顱內(nèi));再次為嚴(yán)重感染;少數(shù)由于肝腎功能衰竭或心力衰竭致死。單純累及皮膚而無(wú)內(nèi)臟器官侵犯者預(yù)后較佳，可存活10多年。侵犯內(nèi)臟的病例，預(yù)后都很差，與年齡、性別、侵犯部位等因素?zé)o關(guān)。