嗜鉻細(xì)胞瘤(pheochromocytoma，PHEO)是由嗜鉻細(xì)胞所形成的腫瘤。腎上腺外的嗜鉻細(xì)胞瘤可發(fā)生于自頸動(dòng)脈體至盆腔的任何部位。可導(dǎo)致血壓異常(常表現(xiàn)為高血壓)與代謝紊亂癥候群。某些患者可因長(zhǎng)期高血壓致嚴(yán)重的心、腦、腎損害或因突發(fā)嚴(yán)重高血壓而導(dǎo)致危象，危及生命，但如能及時(shí)、早期獲得診斷和治療，又是一種可治愈的繼發(fā)性高血壓病。

嗜鉻細(xì)胞瘤是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

嗜鉻細(xì)胞瘤位于腎上腺者占80%～90%，且多為一側(cè)性;腎上腺外的瘤主要位于腹膜外、腹主動(dòng)脈旁(占10%～15%)，少數(shù)位于腎門、肝門、膀胱、直腸后等特殊部位。多良性，惡性者占10%。與大部分腫瘤一樣，散發(fā)型嗜鉻細(xì)胞瘤的病因仍不清楚。家族型嗜鉻細(xì)胞瘤則與遺傳有關(guān)。有報(bào)道在多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病(MEN-2A，MEN-2B)中的嗜鉻細(xì)胞瘤有1號(hào)染色體短臂的缺失，也有人發(fā)現(xiàn)以上兩者均有10號(hào)染色體REI原癌基因的種系(germ-line)突變，MEN2A表現(xiàn)為RET10號(hào)外顯子的突變，此突變可以編碼細(xì)胞外蛋白質(zhì)配體結(jié)合區(qū)域的半胱氨酸殘基，從而影響細(xì)胞表面的酪氨酸激酶受體，而MEN-2B則有10號(hào)染色體RETB原癌基因突變，該突變影響細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合區(qū)域的酪氨酸激酶催化部位。酪氨酸激酶與細(xì)胞生長(zhǎng)和變異的調(diào)節(jié)有關(guān)。從而導(dǎo)致易感人群發(fā)病。von Hippel-Lindau綜合征中的嗜鉻細(xì)胞瘤，基因損害存在于3p25～26的VHL基因(又稱腫瘤抑制基因)，突變多種多樣，3個(gè)外顯子(1，2，3號(hào)外顯子)均可發(fā)生突變，可表現(xiàn)為無(wú)義突變、錯(cuò)義突變、移碼突變或缺失突變等，嗜鉻細(xì)胞瘤與其錯(cuò)義突變有關(guān);當(dāng)基因發(fā)生突變時(shí)，細(xì)胞生長(zhǎng)失去控制而形成腫瘤。VHL基因生殖細(xì)胞系突變決定VHL家族的腫瘤易感素質(zhì)及發(fā)病情況，而VHL基因的體細(xì)胞系突變則與所發(fā)生的腫瘤的惡性傾向有關(guān)。在多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤(Ⅰ型和Ⅱ型)中，嗜鉻細(xì)胞瘤只與Ⅰ型有關(guān)，其基本的基因損害為17號(hào)染色體的RFl基因的失活性突變。此基因也是一個(gè)腫瘤抑制基因，其失去表達(dá)后，可導(dǎo)致嗜鉻細(xì)胞瘤及其他腫瘤的發(fā)生。

(二)發(fā)病機(jī)制

1.病理學(xué) 嗜鉻細(xì)胞瘤來(lái)源于交感神經(jīng)系統(tǒng)的嗜鉻組織，分為散發(fā)型和家族型兩大類。散發(fā)型嗜鉻細(xì)胞瘤常為單個(gè)，80%～85%的腫瘤位于腎上腺內(nèi)，右側(cè)略多于左側(cè)，少部分腫瘤位于腎上腺以外的嗜鉻組織。家族型嗜鉻細(xì)胞瘤常為多發(fā)性，也多位于腎上腺內(nèi)，可累及雙側(cè)腎上腺，腎上腺外少見。在兒童患者中，腎上腺外和雙側(cè)腎上腺的嗜鉻細(xì)胞瘤的發(fā)病率較高。腎上腺內(nèi)的嗜鉻細(xì)胞瘤直徑常小于10cm。多為3～5cm，平均重量10g左右，大的腫瘤偶爾可超過(guò)1000g。腫瘤多為圓形或橢圓形，極少數(shù)為啞鈴型;瘤體切面為灰色或棕褐色，或雜色相間，常有出血、壞死，囊性變或鈣化，光鏡下可見腫瘤由較大的，多角形的嗜鉻細(xì)胞組成，在電子顯微鏡下可見細(xì)胞核周圍有密集的富含腎上腺素和去甲腎上腺素的嗜鉻顆粒。惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的直徑較良性腫瘤大，在形態(tài)學(xué)上二者無(wú)明顯差異，惡性者可有包膜的浸潤(rùn)，血管內(nèi)可有瘤栓形成，但單憑顯微鏡所見很難鑒別，主要是觀察其有無(wú)局部浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移的主要部位常為肝臟，骨骼，淋巴結(jié)和肺部。家族性嗜鉻細(xì)胞瘤常為雙側(cè)多小結(jié)，多中心性病變，其惡性的發(fā)生率和復(fù)發(fā)率較散發(fā)型嗜鉻細(xì)胞瘤高。

腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤(或稱副神經(jīng)節(jié)瘤)占散發(fā)型嗜鉻細(xì)胞瘤的15%～20%，腎上腺外的腫瘤直徑常小于5cm，重量在20～40g之間。腫瘤可在交感神經(jīng)節(jié)內(nèi)或節(jié)外，與腎上腺外嗜鉻組織的解剖分布一致;大部分在腹部，可位于腹膜后腹主動(dòng)脈前、左右腰椎旁間隙、腸系膜下動(dòng)脈開口處、主動(dòng)脈旁的嗜鉻體(Zuckerkandl器)，還可見于頸動(dòng)脈體、頸靜脈竇、腎上極、腎門、肝門、肝及下腔靜脈之間、腹腔神經(jīng)叢、近胰頭處、髂窩或近髂窩血管處、卵巢內(nèi)、膀胱內(nèi)、直腸后等處;胸部的腫瘤常位于縱隔后交感神經(jīng)干上，也可位于心包或心臟;馬尾及其他部位的腫瘤罕見。約20%腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤是多發(fā)的。腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤惡性的發(fā)生率較大，表現(xiàn)為腫瘤切除后的復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤有多發(fā)、多病灶特點(diǎn)，要注意仔細(xì)查找，以防遺漏。

和其他內(nèi)分泌腺腫瘤一樣，腎上腺髓質(zhì)腫瘤的病理診斷不能單靠形態(tài)表現(xiàn)，除激素測(cè)定和臨床表現(xiàn)外，必須重視腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為(激素合成、分泌和浸潤(rùn)能力)的評(píng)價(jià)。

在激素合成和分泌能力方面，用免疫組化方法可從瘤細(xì)胞中鑒定出如下激素：腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、血清素、乙酰膽堿、腦啡肽、CGRP、CRH、VIP、PACAP、ANP、AM、SS、神經(jīng)肽Y、P物質(zhì)、甘丙素等。一般腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻細(xì)胞瘤的多激素分泌特點(diǎn)較腎上腺外者明顯。

在遺傳方面，散發(fā)性嗜鉻細(xì)胞瘤的遺傳標(biāo)志不明，而家族性者(如MEN 2A型)多有明顯的基因缺陷。最近的研究顯示，嗜鉻細(xì)胞瘤與副神經(jīng)節(jié)瘤具有共同的染色體缺陷，用基因組比較雜交法發(fā)現(xiàn)兩者的拷貝數(shù)變化很相似，兩種腫瘤都存在1 cen-p3l(82%)及11q22-25(41%)等的丟失及其他改變。在組織病理形態(tài)學(xué)方面，單純的細(xì)胞形態(tài)提供的診斷依據(jù)，特別是鑒別良惡性的依據(jù)是有限的，必須用免疫組織化學(xué)來(lái)協(xié)助鑒別。腫瘤細(xì)胞呈鉻粒素、Leu7、S-100蛋白陽(yáng)性反應(yīng)僅說(shuō)明其為神經(jīng)外胚胎層來(lái)源，不能鑒別其良惡性。有時(shí)在細(xì)胞的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)行為模棱兩可、確診有困難時(shí)，可借助流式細(xì)胞儀診斷。如仍困難，則需依賴于臨床的長(zhǎng)期追蹤觀察。

本病的一般組織病理學(xué)診斷原則和方法可參照全美病理醫(yī)師學(xué)院癌癥委員會(huì)公布的診斷草案進(jìn)行。

腎上腺髓質(zhì)增生主要指嗜鉻細(xì)胞的數(shù)目增多，按腎上腺髓質(zhì)/皮質(zhì)厚度比值計(jì)，如>1∶10認(rèn)為可能有髓質(zhì)增生。腎上腺髓質(zhì)增生可為單純性或伴有MEN-Ⅱ.單純性腎上腺髓質(zhì)增生大部分表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺髓質(zhì)增生，少數(shù)為單側(cè)增生。有報(bào)道維生素D3通過(guò)其促進(jìn)有絲分裂的作用而使腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞數(shù)量增加。另外，21-羥化酶缺陷者除有腎上腺皮質(zhì)增生外，同時(shí)有腎上腺髓質(zhì)功能減退和髓質(zhì)增生。腎上腺髓質(zhì)增生的臨床表現(xiàn)與嗜鉻細(xì)胞瘤相似，有陣發(fā)性高血壓和發(fā)作性高血壓危象，血、尿兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物水平均可增高，但B超、CT及MRI不能發(fā)現(xiàn)腎上腺腫塊，131Ⅰ-MIBG可以表現(xiàn)為雙側(cè)或一側(cè)(增生側(cè))腎上腺髓質(zhì)攝取MIBG的量增多，確診依靠病理學(xué)檢查，病理改變?yōu)槎喟l(fā)性結(jié)節(jié)性增生或彌漫性增生。手術(shù)治療后血壓可恢復(fù)正常。

一些免疫組化指標(biāo)可用來(lái)判斷腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為。例如，單克隆抗體MIBl陽(yáng)性細(xì)胞率在良惡性嗜鉻細(xì)胞瘤中的差別很大，腎上腺的良性腫瘤細(xì)胞的MIBl陽(yáng)性率低(0.81%)、惡性時(shí)高(3.30%);在腎上腺外，這種差別更明顯(0.44%vs5.1%)，故當(dāng)MIB陽(yáng)性細(xì)胞率>2%時(shí)，要高度疑為惡性嗜鉻細(xì)胞瘤。

2.生化改變

(1)兒茶酚胺的合成、儲(chǔ)存和釋放：在嗜鉻細(xì)胞瘤瘤細(xì)胞內(nèi)的兒茶酚胺的合成和釋放與正常腎上腺髓質(zhì)中的嗜鉻細(xì)胞不同，但嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞中的嗜鉻顆粒在形態(tài)和生理功能上與正常腎上腺髓質(zhì)內(nèi)的嗜鉻顆粒完全一致。嗜鉻顆粒內(nèi)富含腎上腺素和去甲腎上腺素，但二者比例在不同的嗜鉻顆粒內(nèi)并不相同，由于腎上腺素(E)合成時(shí)必須有高濃度的糖皮質(zhì)激素存在，故除腎上腺內(nèi)及主動(dòng)脈旁的嗜鉻體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生較多的腎上腺素外，其他部位的腫瘤細(xì)胞一般僅能合成去甲腎上腺素(NE)，此一特點(diǎn)對(duì)腫瘤的定位診斷有一定的幫助?？赡苁怯捎诶野彼崃u化酶的反饋抑制受到損害，兒茶酚胺的合成調(diào)節(jié)有所改變，腫瘤細(xì)胞合成兒茶酚胺的水平或多或少地要較正常的嗜鉻細(xì)胞高。而且嗜鉻細(xì)胞瘤不像正常的。腎上腺髓質(zhì)一樣受神經(jīng)支配，兒茶酚胺的釋放與神經(jīng)沖動(dòng)不一致，腫瘤的血流變化、直接加壓、化學(xué)和藥物刺激、血管緊張素-2的增加等均可引起腫瘤細(xì)胞組織中的兒茶酚胺釋放，但其機(jī)制并不十分清楚。

(2)兒茶酚胺的排泄：不同于正常腎上腺髓質(zhì)中的嗜鉻顆粒(約85%為腎上腺素)，大部分嗜鉻細(xì)胞瘤中的嗜鉻顆粒所含的NE較腎上腺素多，因此大部分病人尿中以去甲腎上腺素占優(yōu)勢(shì)。偶可全部是腎上腺素，從而臨床上表現(xiàn)為β受體興奮為主的癥群如心動(dòng)過(guò)速和高代謝狀態(tài)，然而除非分別測(cè)定尿中的腎上腺素和去甲腎上腺素，大部分病人不可能從臨床特征上來(lái)推斷所排泄兒茶酚胺的種類。因其臨床表現(xiàn)不典型，分泌、排泄腎上腺素的嗜鉻細(xì)胞瘤診斷較為困難。腫瘤細(xì)胞僅合成和分泌腎上腺素(E)的機(jī)制未明。苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶(PNMT)是催化NE轉(zhuǎn)換為E的惟一限速酶，此類腫瘤細(xì)胞表達(dá)PNMT量大，與其他類型的嗜鉻細(xì)胞瘤比較，PNMT僅在分泌E的腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，并與17α-羥化酶及其受體蛋白一同表達(dá)。這提示，控制腎上腺素生成量的PNMT在腎上腺素分泌性嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞呈過(guò)度表達(dá)，而過(guò)度表達(dá)的原因是皮質(zhì)醇和Egr-1含量豐富。

家族型嗜鉻細(xì)胞瘤患者腫瘤細(xì)胞內(nèi)含有大量的兒茶酚胺，但血中和尿中的兒茶酚胺和兒茶酚胺代謝產(chǎn)物水平增加很少，特別是在多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征時(shí)，血漿中和尿中的腎上腺素增多僅僅是生化上的改變，一般不引起臨床癥狀，其機(jī)制尚不清楚，此時(shí)診斷往往非常困難。

腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤除Zuckerkandl器的嗜鉻細(xì)胞瘤外典型的僅分泌去甲。腎上腺素，但有報(bào)道胸腔內(nèi)的嗜鉻細(xì)胞瘤也可產(chǎn)生腎上腺素。在嗜鉻細(xì)胞瘤早期，多巴胺和多巴胺代謝產(chǎn)物如高香草酸(HVA)的排泄常正常，如果尿液中多巴胺和HVA的排泄增加，多提示惡性的可能性較大。

(3)腫瘤大小與兒茶酚胺水平：腫瘤的大小與游離的兒茶酚胺轉(zhuǎn)化為兒茶酚胺代謝產(chǎn)物的比例有關(guān)。小的嗜鉻細(xì)胞瘤，腫瘤內(nèi)的兒茶酚胺的濃度低，但其排出多，故尿中VMA與CA的比例低;反之大的嗜鉻細(xì)胞瘤，腫瘤內(nèi)兒茶酚胺濃度高，但排出少，尿中VMA與兒茶酚胺的比例高。因?yàn)樾∧[瘤排出率高，因此分泌未代謝的兒茶酚胺，具有生物學(xué)活性并可產(chǎn)生臨床表現(xiàn)，這類腫瘤往往在很小時(shí)即可診斷。相反，對(duì)于能儲(chǔ)存較多的兒茶酚胺的腫瘤，在腫瘤內(nèi)兒茶酚胺即可轉(zhuǎn)化為其代謝產(chǎn)物，分泌有生物活性的兒茶酚胺少，因此在出現(xiàn)臨床癥狀之前，腫瘤就已經(jīng)較大。了解CA的合成及代謝過(guò)程將幫助我們對(duì)CA的生化來(lái)源，物質(zhì)組成及代謝產(chǎn)物有明確的認(rèn)識(shí)。其CA的合成代謝途徑。

CA在體內(nèi)是通過(guò)刺激受體而發(fā)揮作用的，其相關(guān)的腎上腺素能受體分為α、β及DA受體(DAC)，各自又分為α1α2、β1β2及DAC1 DAC2受體。各種受體受刺激時(shí)的生理反應(yīng)。

(4)腫瘤產(chǎn)生的其他物質(zhì)：嗜鉻細(xì)胞瘤除能合成腎上腺素和NE外，也能合成或分泌一些肽類物質(zhì)，并且這些肽類在循環(huán)中的水平也可增高，其中包括促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)、生長(zhǎng)激素釋放激素(GHRH)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、甲狀旁腺素相關(guān)肽(PTHrP)、心鈉素(ANP)、舒血管腸肽(VIP)、神經(jīng)肽Y物質(zhì)(NPY)、生長(zhǎng)抑素、紅細(xì)胞生成素及腎上腺髓質(zhì)素(AM)、α-MSH等，這些肽類激素合成和分泌增多的機(jī)制不明，似乎不是由于神經(jīng)刺激所致，可能與嗜鉻顆粒分泌通道的反射性活動(dòng)增加有關(guān)。這些肽類激素對(duì)臨床表現(xiàn)有何影響也不十分清楚，但有些肽類可以引起特殊的內(nèi)分泌綜合征，如FTHrP分泌可引起繼發(fā)性的高鈣血癥，紅細(xì)胞生成素分泌增多導(dǎo)致繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥。

3.家族型嗜鉻細(xì)胞瘤及其相關(guān)疾病

(1)多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征：在多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤Ⅰ型(MEN-1，Wermer綜合征)中，嗜鉻細(xì)胞瘤不常見。多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤Ⅱ型(MEN-2A，Sipple綜合征)則包括嗜鉻細(xì)胞瘤、甲狀腺髓樣癌和甲狀旁腺瘤;約40%～50%的MEN-2A個(gè)體可發(fā)生嗜鉻細(xì)胞瘤，其來(lái)源于腎上腺髓質(zhì)增生，常為多發(fā)性，雙側(cè)性的，腫瘤周圍可有增生改變[彌漫性和(或)結(jié)節(jié)性增生]，腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤罕見;腫瘤分泌的激素主要是腎上腺素，故早期臨床癥狀可不典型，僅有血液或尿生化的改變。多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤Ⅲ型(MEN-2B)由神經(jīng)節(jié)神經(jīng)瘤表現(xiàn)型(類馬凡體型，多發(fā)性黏膜神經(jīng)瘤)、甲狀腺髓樣癌和嗜鉻細(xì)胞瘤組成，嗜鉻細(xì)胞瘤的發(fā)病率為40%～50%。

(2)von Hippel-Lindau綜合征(VHL綜合征)：von Hippel-Lindau綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，由視網(wǎng)膜血管瘤、中樞神經(jīng)血管網(wǎng)狀細(xì)胞瘤、腎癌、腎臟和胰腺囊腫及多發(fā)囊腺瘤組成。嗜鉻細(xì)胞瘤的發(fā)生率占10%～20%，常為多發(fā)性的，在不同家族中嗜鉻細(xì)胞瘤的發(fā)病率不同，在某些家族中可高達(dá)90%。且其發(fā)生往往較早。

本綜合征的病因和發(fā)病機(jī)制已基本查清，染色體3p25區(qū)含有腫瘤抑制基因(tumol supprssor gene，TSG)，由于TSG的突變或缺失可導(dǎo)致血管性腫瘤(良性)、囊腫(肝、腎、胰腺等)和囊腺瘤的形成。約70%的病人可伴有腎透明細(xì)胞癌，嗜鉻細(xì)胞瘤的外顯率差別很大。但近年來(lái)有較多報(bào)道指出，本征易合并內(nèi)淋巴囊腫瘤(endolymphtic sac tumors)是耳鳴和耳聾的重要病因之一。在臨床上，遇到家族性視網(wǎng)膜、腦組織的血管細(xì)胞瘤或多發(fā)性胰腺囊腫時(shí)要想到VHL綜合征可能，但單憑附睪或腎囊腫不能診斷為VHL。對(duì)無(wú)家族史者，必須在具備兩個(gè)或兩個(gè)以上的視網(wǎng)膜和(或)腦組織血管網(wǎng)狀細(xì)胞瘤時(shí)，或在具備一個(gè)血管網(wǎng)狀細(xì)胞瘤伴一個(gè)內(nèi)臟腫瘤時(shí)，才可作出VHL的臨床診斷。確診有賴于TSG基因突變的分子生物學(xué)檢查或證明有3p 25區(qū)的缺失存在。凡家族成員都必須作DNA或3P 25區(qū)缺失的篩查試驗(yàn)，陽(yáng)性攜帶者必須接受嚴(yán)密的追蹤觀察。

TSG基因(又稱VHL基因)含3個(gè)外顯子，編碼兩種mRNA，約20%的病人用Southerm分析可查出有生殖系突變(累及所有細(xì)胞)，27%有無(wú)義突變或移碼(frameshift)突變，VHL家族成員中陽(yáng)性檢出率約80%，家族中患嗜鉻細(xì)胞瘤者(VHL2型)約占7%～20%，多數(shù)VHL 2型家族中的VHL，基因?yàn)闊o(wú)義突變，而VHL 1型家族(不患嗜鉻細(xì)胞瘤)的VHL基因?yàn)橥耆狈虿糠秩狈?因終止密碼子提前出現(xiàn)所致)。VHL的臨床不均一性來(lái)源于基因缺陷和外顯率的不均一性，有時(shí)，還與腫瘤細(xì)胞存在嵌合染色體有關(guān)。

腎上腺髓質(zhì)和交感神經(jīng)系統(tǒng)共同起源于胚胎期的交感神經(jīng)元細(xì)胞，經(jīng)分化演變而成為交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及嗜鉻細(xì)胞，這些細(xì)胞的異常分化而形成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)節(jié)瘤及PHEO。

(3)多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤和其他相關(guān)疾?。憾喟l(fā)性神經(jīng)纖維瘤有兩種亞型(Ⅰ型和Ⅱ型)，嗜鉻細(xì)胞瘤只與Ⅰ型有關(guān)，其發(fā)病率在多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤的人群中高低不一，1%～50%。在Carney復(fù)合征中.常表現(xiàn)為有功能性的腎上腺外的副神經(jīng)節(jié)瘤。另外在Sturge-Weber綜合征中也常伴有嗜鉻細(xì)胞瘤。

Yokoyma等用甲氧氯普胺(胃復(fù)安)試驗(yàn)作為可疑患者的激發(fā)試驗(yàn)，用于鑒別腎上腺腫塊的性質(zhì)。7例嗜鉻細(xì)胞瘤病人中，3例陽(yáng)性，3例陰性，1例假陰性，其敏感性和特異性與24h尿兒茶酚胺測(cè)定和MIBG相似，而特異性均為100%，陰性結(jié)果并非試驗(yàn)不敏感，而是疾病本身具有不均一的生物學(xué)特征所致。曾認(rèn)為甲氧氯普胺(胃復(fù)安)可促進(jìn)AVP(ADH)分泌，但Coiro等用20mg甲氧氯普胺(胃復(fù)安)1次靜脈注射，未發(fā)現(xiàn)血漿AVP有任何變化。Hsu等發(fā)現(xiàn)，嗜鉻細(xì)胞瘤(6/7)呈陽(yáng)性反應(yīng)，除血壓升高外，同時(shí)觀察試驗(yàn)前后的血漿和尿兒茶酚胺變化更有診斷意義，但試驗(yàn)前應(yīng)停用干擾CA分泌的藥物。

嗜鉻細(xì)胞瘤有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

嗜鉻細(xì)胞瘤約占高血壓病因的0.5～1%。90%以上的患者可經(jīng)手術(shù)治愈。因?yàn)楸静“l(fā)作時(shí)有引起急癥意外的危險(xiǎn)，加之尚有一部分為惡性嗜鉻細(xì)胞瘤，故應(yīng)及早診治。但由于患者常呈間歇性發(fā)作，給某些實(shí)驗(yàn)及檢查帶來(lái)一定困難，所以，在檢查方法的選擇上應(yīng)綜合考慮。

1.實(shí)驗(yàn)室檢查 一般實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)特異性。耐糖量下降，基礎(chǔ)代謝增高而血甭蛋白結(jié)合碘政治家有參考意義。通常將血、尿兒茶酚胺及代謝產(chǎn)物的測(cè)定作為特異性檢查。

腎上腺素和去甲腎上腺素在代謝過(guò)程中先降解為變腎上腺素類，最終降解為3-甲氨基4-羥扁桃酸(VMA)。因此實(shí)驗(yàn)室中將測(cè)定尿中變腎上腺素類及VMA做為功能性嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷指標(biāo)。但變腎上腺腺類及VMA可受到某些藥物，如單胺?/a>化酶抑制劑、氯丙嗪、鋰制劑等，以及食物，如咖啡、香蕉等的干擾，使測(cè)定結(jié)果受到影響。尿液悼念是滯完全及是否在發(fā)作期，都可影響測(cè)定結(jié)果。這些因素應(yīng)給予足夠的重視。

尿兒茶酚胺測(cè)定較為敏感可靠，但技術(shù)要求較高。據(jù)認(rèn)為它是反映短期內(nèi)兒茶酚胺分泌最敏感的指標(biāo)。對(duì)分泌腎上腺素占優(yōu)勢(shì)者診斷價(jià)值更高。

近年來(lái)，應(yīng)用敏感及特異放射酶分析法，開展了血去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺的單獨(dú)測(cè)定，雖然實(shí)驗(yàn)條件要注高、價(jià)格較昂貴，但確切目前診斷嗜鉻細(xì)胞瘤最敏感的方法，尤其是借助此檢查可以發(fā)現(xiàn)血壓正常的嗜鉻細(xì)胞瘤。

近幾年，Kuchel等發(fā)現(xiàn)，兒茶酚胺的三個(gè)組成部分，去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺在血循環(huán)中以兩種方式存在，即游離狀態(tài)與結(jié)合狀態(tài)。周圍血循環(huán)中80%的去甲腎上腺素和腎上腺素處于結(jié)合狀態(tài)，而幾乎100%的多巴胺處于結(jié)合狀態(tài)。以往實(shí)驗(yàn)室測(cè)定的都是游離狀態(tài)的兒茶酚胺。測(cè)定結(jié)合狀態(tài)兒茶酚胺后發(fā)現(xiàn)。

2.藥理試驗(yàn) 藥理試驗(yàn)特異性不強(qiáng)，有一定的假陰性、假陽(yáng)性及副作用。但對(duì)臨床可疑而兒茶酚胺測(cè)定未發(fā)現(xiàn)異常者應(yīng)用藥物試驗(yàn)具有一定的診斷意義。

藥理試驗(yàn)有兩大類，即阻滯α腎上腺素能受體阻滯劑，如芐胺唑啉(phentolamine,regitine)，用于持續(xù)性高血壓病人或陣發(fā)性高血壓病人發(fā)作。如果血壓是由于去甲腎上腺素和腎上腺素分泌過(guò)多所致。則靜脈注射芐胺唑啉后2分鐘內(nèi)血壓迅速下降。收縮壓下降大于4.65kPa(35mmHg)，舒張壓下降大于3.3kPa(25mmHg)，并維持3～5分鐘以上為陽(yáng)性。試驗(yàn)前應(yīng)停用鎮(zhèn)靜劑和降血壓藥1周，以免影響測(cè)定的準(zhǔn)確性。

有報(bào)道可采用可樂(lè)寧(clonidine)進(jìn)行抑制試驗(yàn)?？诜蓸?lè)寧后，非嗜鉻細(xì)胞瘤高血壓患者的血兒茶酚胺被抑制而下降;而嗜鉻細(xì)胞瘤病人的腫瘤自主性兒茶酚胺的分泌釋放不能被抑制，故血兒茶酚胺水平無(wú)改變。

激發(fā)試驗(yàn)是應(yīng)用組織胺等對(duì)陣發(fā)性高血壓患者在無(wú)發(fā)作、血壓不高時(shí)進(jìn)行誘導(dǎo)激發(fā)。靜脈注射組織胺后2分鐘，收縮壓升高大于6.65kPa(50mmHg)，舒張壓升高大于3.99kPa(30mmHg)，即為陽(yáng)性。正常人及原發(fā)性高血壓患者，注藥后血壓可下降，同時(shí)有面部潮紅、頭痛、惡心等。本試驗(yàn)有一定危險(xiǎn)，試驗(yàn)時(shí)應(yīng)備好芐胺唑啉等。本試驗(yàn)有一定危險(xiǎn)，試驗(yàn)時(shí)應(yīng)備好芐胺唑啉等，以便血壓過(guò)高時(shí)用。對(duì)有心肌梗塞、腦溢血、心衰病史者，禁作此試驗(yàn)。

胰島血糖素(glucagon)可興奮腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞瘤釋放兒茶酚胺，引起高血壓，而對(duì)正常人及原發(fā)性高血壓病人無(wú)此反應(yīng)。它的副作用遠(yuǎn)較組織胺小，較為安全。

3.定位診斷 B型超聲和CT掃描對(duì)嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷準(zhǔn)確率高，而且無(wú)創(chuàng)傷，有條件應(yīng)作為首選檢查方法。1.5cm以上的腫瘤經(jīng)CT掃描可準(zhǔn)確定位，小于1cm者困難些，需結(jié)合其他檢查綜合分析。CT掃描除能對(duì)腫瘤進(jìn)行定位和測(cè)量大小外，還可根據(jù)腫瘤邊界等情況，判斷其有否浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等，以利選取合適的治療方法。

腔靜脈分段取血定位檢查，對(duì)嗜鉻細(xì)胞瘤定位，尤其對(duì)體積小的腫瘤、異位腫瘤或其他檢查未能定位的腫瘤，有較高的價(jià)值，可給CT掃描提供一定的參考。

近年來(lái)開展的131I-間位碘芐胍(131I-MIBG)造影，對(duì)嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷及定位提供了重要方法。其原理是MIBG在化學(xué)結(jié)構(gòu)上類似去甲腎上腺素，能被腎上腺髓質(zhì)和嗜鉻細(xì)胞瘤攝取。故對(duì)嗜鉻細(xì)胞瘤檢查有特異性，能鑒別腎上腺或腎上腺以外其他部位的腫瘤是否為嗜鉻細(xì)胞瘤。具有安全、特異和準(zhǔn)確率高的優(yōu)點(diǎn)。

本病的臨床表現(xiàn)個(gè)體差異甚大：從無(wú)癥狀和體征至突然發(fā)生惡性高血壓、心衰或腦出血等。PHEO呈“約10%規(guī)則”，即大約10%在腎上腺外，10%呈惡性，10%為家族性，10%出現(xiàn)于兒童，10%瘤體在雙側(cè)，10%為多發(fā)性。臨床癥狀及體征與兒茶酚胺分泌過(guò)量有關(guān)，即所謂“6H表現(xiàn)”：hypertension(高血壓)，headache(頭痛)，heart consciousness(心悸)，hypermetabolism(高代謝狀態(tài))，hyperglycemia(高血糖)，hyperhidrosis(多汗)。其常見癥狀和體征如下：

1.心血管系統(tǒng)

(1)高血壓：為本癥的主要和特征性表現(xiàn)，可呈間歇性或持續(xù)性發(fā)作。典型的陣發(fā)性發(fā)作常表現(xiàn)為血壓突然升高，可達(dá)200～300/130～180mmHg，伴劇烈頭痛，全身大汗淋漓、心悸、心動(dòng)過(guò)速、心律失常，心前區(qū)和上腹部緊迫感、疼痛感、焦慮、恐懼或有瀕死感、皮膚蒼白、惡心、嘔吐、腹痛或胸痛、視力模糊、復(fù)視，嚴(yán)重者可致急性左心衰竭或心腦血管意外。發(fā)作終止后，可出現(xiàn)面部及全身皮膚潮紅、發(fā)熱、流涎、瞳孔縮小等迷走神經(jīng)興奮癥狀和尿量增多。陣發(fā)性發(fā)作可由情緒激動(dòng)、體位改變、創(chuàng)傷、灌腸、大小便、腹部觸診、術(shù)前麻醉或某些藥物(如組胺、胍乙啶、胰高糖素、多巴胺拮抗劑、安非他命、兒茶酚胺再攝取阻斷劑和單胺氧化酶抑制劑等)促發(fā)。發(fā)作持續(xù)時(shí)間不一，短至數(shù)秒或長(zhǎng)至數(shù)小時(shí)以上。發(fā)作頻率不一，多者1天數(shù)次，少者數(shù)月1次。隨病程進(jìn)展發(fā)作漸頻漸長(zhǎng)，一般對(duì)常用的降壓藥效果不佳，但對(duì)α-腎上腺能受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑有效。若高血壓同時(shí)伴上述交感神經(jīng)過(guò)度興奮、高代謝、頭痛、焦慮、煩躁、直立性低血壓或血壓波動(dòng)大，尤其發(fā)生于兒童或青年時(shí)，應(yīng)高度懷疑為本病。少數(shù)患者(多為兒童或青年)可表現(xiàn)為病情發(fā)展迅速，呈急進(jìn)性惡性高血壓，舒張壓可高于130mmHg，眼底損害嚴(yán)重，短期內(nèi)可出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮以及失明，可發(fā)生氮質(zhì)血癥、心衰或高血壓腦病。

(2)低血壓、休克：本病也可發(fā)生低血壓或體位性低血壓，甚至休克或高血壓和低血壓交替出現(xiàn)。

(3)心臟：大量?jī)翰璺影房芍聝翰璺影沸孕呐K病，可出現(xiàn)心律失常如期前收縮、陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)。部分病例可致心肌退行性變、壞死、炎性改變等心肌損害，而發(fā)生心衰。長(zhǎng)期、持續(xù)的高血壓可致左心室肥厚、心臟擴(kuò)大和心力衰竭。

2.代謝紊亂 高濃度的腎上腺素作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是交感神經(jīng)系統(tǒng)而使耗氧量增加，基礎(chǔ)代謝率增高可致發(fā)熱、消瘦。肝糖原分解加速及胰島素分泌受抑制而使糖耐量減退，肝糖異生增加。血糖升高及出現(xiàn)尿糖。大量?jī)翰璺影酚挚杉铀僦痉纸?，使血游離脂肪酸增高而致血脂異常。大量?jī)翰璺影芬部纱偈寡涍M(jìn)入細(xì)胞內(nèi)及。腎素和醛固酮分泌增加，排鉀過(guò)多，少數(shù)可出現(xiàn)低鉀血癥。也可因腫瘤分泌甲狀旁腺激素相關(guān)肽(PTHrP)而致高鈣血癥。

3.其他表現(xiàn) 過(guò)多的兒茶酚胺使腸蠕動(dòng)及張力減弱，故可致便秘、腸擴(kuò)張、胃腸壁內(nèi)血管發(fā)生增殖性或閉塞性動(dòng)脈內(nèi)膜炎，致腸壞死、出血或穿孔;膽囊收縮減弱，Oddi括約肌張力增強(qiáng)，可致膽汁潴留、膽結(jié)石。病情嚴(yán)重而病程長(zhǎng)者可致腎衰竭。膀胱內(nèi)嗜鉻細(xì)胞瘤患者排尿時(shí)，可誘發(fā)血壓升高。在大量腎上腺素作用下血細(xì)胞發(fā)生重新分布，使外周血中白細(xì)胞增多，有時(shí)紅細(xì)胞也可增多。此外，本病可為Ⅱ、Ⅲ型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征(MEN)的一部分，可伴發(fā)甲狀腺髓樣癌、甲狀旁腺腺瘤或增生、腎上腺腺瘤或增生。

1.定性診斷 嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷是建立在血、尿兒茶酚胺及其代謝物測(cè)定的基礎(chǔ)上的。但因?yàn)槭茹t細(xì)胞瘤在高血壓患者中的發(fā)病率并不高，不可能對(duì)每一位高血壓患者均進(jìn)行篩查，而且有些嗜鉻細(xì)胞瘤患者沒(méi)有高血壓。如有以下情況則應(yīng)進(jìn)行診斷性檢查：有類似嗜鉻細(xì)胞瘤的典型的發(fā)作性癥狀，而且伴有高血壓;高血壓對(duì)常規(guī)降壓藥反應(yīng)不好;惡性高血壓或急進(jìn)性高血壓(視網(wǎng)膜滲出性改變或伴有視盤水腫);服用降壓藥引起高血壓發(fā)作，尤其是在應(yīng)用β受體阻滯劑后;在運(yùn)動(dòng)、手術(shù)誘導(dǎo)麻醉、插管、牽拉腹部臟器、分娩或應(yīng)用造影劑時(shí)引起發(fā)作性高血壓;家族成員有嗜鉻細(xì)胞瘤或有家族性MEN;血壓變化很大(如高血壓-低血壓交替);自發(fā)性的體位性低血壓;影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腎上腺意外瘤。

2.定位診斷 利用各種影像學(xué)檢查可協(xié)助對(duì)嗜鉻細(xì)胞瘤進(jìn)行定位，來(lái)指導(dǎo)治療。

(1)B超：具有價(jià)格便宜、簡(jiǎn)便易行的優(yōu)點(diǎn)?？梢詸z出腎上腺內(nèi)直徑>2cm的腫瘤，一般瘤體有包膜，邊緣回聲增強(qiáng)，內(nèi)部為低回聲均質(zhì)。如腫瘤較大，生長(zhǎng)快時(shí)內(nèi)部有出血、壞死或囊性變，超聲表現(xiàn)為無(wú)回聲區(qū)。但B超對(duì)于過(guò)小或是腎上腺外一些特殊部位的腫瘤(如頸部、胸腔內(nèi)等)不能顯示。

(2)CT：是目前首選的定位檢查手段。嗜鉻細(xì)胞瘤在CT上多表現(xiàn)為類圓形腫塊，密度不均勻，出血區(qū)或鈣化灶呈高密度，增強(qiáng)掃描時(shí)腫瘤實(shí)質(zhì)明顯強(qiáng)化，而壞死區(qū)無(wú)或略有強(qiáng)化。CT診斷腎上腺內(nèi)嗜鉻細(xì)胞瘤的敏感性達(dá)到93%～100%，但特異性不高，只有70%。對(duì)于腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤，如腹腔內(nèi)小而分散的腫瘤不易與腸腔的斷面相區(qū)分，因此有可能漏診。

(3)MRI：在MRI的T1加權(quán)像實(shí)性腫瘤強(qiáng)度類似肝實(shí)質(zhì)，T2加權(quán)像信號(hào)較高。壞死、囊變區(qū)在T1像呈低信號(hào)，在T2像為高信號(hào)。MRI診斷嗜鉻細(xì)胞瘤的敏感性及特異性與CT相似，其優(yōu)勢(shì)在于是三維成像，有利于觀察腫瘤與周圍器官與血管的解剖關(guān)系。

(4)同位素131Ⅰ標(biāo)記MIBG掃描：MIBG(間碘芐胍)是NE的生理類似物，可被攝取和貯存于嗜鉻細(xì)胞瘤內(nèi)，經(jīng)同位素131Ⅰ標(biāo)記后，能顯示瘤體。此項(xiàng)檢查可以提供全身性的信息，尤其是腎上腺外的腫瘤和惡性嗜鉻細(xì)胞瘤及其轉(zhuǎn)移灶。MIBG的特異性高達(dá)95%～100%，但是敏感性只有77%～90%。近年來(lái)，用123Ⅰ顯像質(zhì)量更加清晰，而且能結(jié)合SPECT進(jìn)行斷層掃描，對(duì)于復(fù)發(fā)性或惡性嗜鉻細(xì)胞瘤及腫瘤內(nèi)有纖維化、解剖結(jié)構(gòu)有變異、腫瘤位于少見部位的定位效果更好。在B超和CT未發(fā)現(xiàn)病變，疑有異位腫瘤時(shí)MIBG顯像是診斷嗜鉻細(xì)胞瘤的首選檢查方法。

(5)靜脈插管：通過(guò)靜脈插管分段取血測(cè)定CA來(lái)明確定位診斷。因操作過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，已逐漸被無(wú)創(chuàng)性檢查所替代。

嗜鉻細(xì)胞瘤應(yīng)該做哪些檢查？

1.血、尿兒茶酚胺及其代謝物測(cè)定

(1)尿中CA、香草基杏仁酸、3-甲氧基腎上腺素(MN)和甲氧基去甲腎上腺素(NMN)及其總和(TMN)均可升高，常在正常高限的兩倍以上。陣發(fā)性者僅在發(fā)作后才高于正常。因此，囑咐預(yù)先準(zhǔn)備貯尿器(內(nèi)放5ml的6nmol/LHCl)，發(fā)作后收集血壓升高期間(3～24h)尿液及時(shí)送檢，是及時(shí)獲得診斷依據(jù)的關(guān)鍵，同時(shí)測(cè)尿肌酐量，以每mg肌酐計(jì)算其排泄量。同時(shí)測(cè)定去甲腎上腺素及其代謝物二羥苯丙醇(DHPG)，可提高其診斷的特異性。因許多藥物和食品如四環(huán)素、紅霉素、阿司匹林、咖啡因、左旋多巴、胍乙啶、可樂(lè)定、利舍平、溴隱亭和茶、咖啡、可樂(lè)、香蕉等均可影響上述指標(biāo)的測(cè)定，需先停用這些藥物和食品。尿CA正常時(shí)呈晝夜節(jié)律，且在活動(dòng)時(shí)排量增多，大多數(shù)嗜鉻細(xì)胞瘤患者發(fā)作時(shí)尿CA明顯增高，常大于1500nmol/d(250μg)。

(2)血漿CA和DHPG測(cè)定：血漿CA值在本病持續(xù)或陣發(fā)性發(fā)作時(shí)明顯高于正常。僅反映取血樣即時(shí)的血CA水平，故其診斷價(jià)值不比發(fā)作期24h尿中CA水平測(cè)定更有意義。

2.藥理試驗(yàn) 分為激發(fā)和抑制試驗(yàn)：

(1)激發(fā)試驗(yàn)：僅對(duì)于陣發(fā)性患者上述檢查又不能確診時(shí)，才考慮采用。有一定危險(xiǎn)性，尤對(duì)持續(xù)高血壓或年齡較高者不宜作激發(fā)試驗(yàn)，以免意外。即使有適應(yīng)證，也應(yīng)首先做冷加壓試驗(yàn)，觀察患者的血管反應(yīng)性，并隨時(shí)準(zhǔn)備α受體阻滯劑(酚妥拉明)，以用于激發(fā)后可能出現(xiàn)的嚴(yán)重高血壓或高血壓危象。

①冷加壓試驗(yàn)：試驗(yàn)前停用降壓藥1周、鎮(zhèn)靜劑至少48h。正常人手臂浸入冰水后血壓較對(duì)照升高12/11mmHg～30/25mmHg，如血壓>160/110mmHg者，不宜進(jìn)一步作其他激發(fā)試驗(yàn)。

②胰高糖素激發(fā)試驗(yàn)：較組胺和酪胺的副作用輕，應(yīng)列為首選。應(yīng)先作冷加壓試驗(yàn)，待血壓穩(wěn)定后，注射胰高糖素1mg后3min內(nèi)，如血漿CA水平升高3倍以上或血壓較冷加壓試驗(yàn)最高值增高20/15mmHg以上則為陽(yáng)性，可診斷為嗜鉻細(xì)胞瘤。

(2)抑制試驗(yàn)：適用于持續(xù)性高血壓或陣發(fā)性高血壓發(fā)作期，或上述激發(fā)試驗(yàn)后血壓明顯升高者，主要用于與其他病因高血壓或原發(fā)性高血壓相鑒別。一般當(dāng)時(shí)血壓≥170/110mmHg或血漿CA水平在5.9～11.8nmol/L(1000～2000pg/ml)時(shí)，可應(yīng)用下列試驗(yàn)。

①酚妥拉明(regitine)試驗(yàn)：酚妥拉明為短效的α-腎上腺素能受體阻斷劑，可用以判斷高血壓是否因高水平CA所致。

如注射酚妥拉明后2～3min內(nèi)血壓較用藥前降低35/25mmHg以上且持續(xù)3～5min或更長(zhǎng)，則為陽(yáng)性，高度提示嗜鉻細(xì)胞瘤的可能。若同時(shí)測(cè)定血CA改變，如與血壓改變一致，則更有利于診斷的確立。

②可樂(lè)定(clonidine)試驗(yàn)：可樂(lè)定為中樞性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，可減少神經(jīng)元的CA釋放，而不抑制嗜鉻細(xì)胞瘤的CA釋放，故可作鑒別。此試驗(yàn)安全，但僅適用于試驗(yàn)前原血漿CA升高者。大多數(shù)非本病的高血壓患者血壓可下降，原發(fā)性高血壓者的原CA高者可抑制到正常范圍或至少為原水平的50%。而大多數(shù)嗜鉻細(xì)胞瘤患者的血漿CA水平不變，或更常見反而升高，但也可存在少數(shù)假陰性或假陽(yáng)性病例，必要時(shí)可結(jié)合胰高糖素激發(fā)試驗(yàn)或重復(fù)進(jìn)行。

1.腎上腺CT掃描 為首選。做CT檢查時(shí)，由于體位改變或注射靜脈造影劑可誘發(fā)高血壓發(fā)作，應(yīng)先用α-腎上腺素能受體阻斷劑控制高血壓，并在掃描過(guò)程中隨時(shí)準(zhǔn)備酚妥拉明以備急需。

2.磁共振顯像(MRI) 可顯示腫瘤與周圍組織的解剖關(guān)系及結(jié)構(gòu)特征，有較高的診斷價(jià)值。

3.B超 方便、易行、價(jià)低，但靈敏度不如CT和MRI，不易發(fā)現(xiàn)較小的腫瘤?？捎米鞒醪胶Y查、定位的手段。

4.131Ⅰ-間碘芐胺(MIBG)閃爍掃描 對(duì)腎上腺外、多發(fā)或惡性轉(zhuǎn)移性嗜鉻細(xì)胞瘤病灶的定位有較高診斷價(jià)值，同時(shí)具有定性和定位意義，但對(duì)低功能腫瘤的顯像較差，而且受多種藥物如利舍平、可卡因、三環(huán)類抗抑郁藥等影響，而致假陰性，故應(yīng)在檢查前1周停用，并在檢查前服用復(fù)方碘液保護(hù)甲狀腺。

近年，開始應(yīng)用11碳羥基麻黃堿、奧曲肽顯像或PET診斷本病。

5.腎上腺靜脈插管采血測(cè)血漿CA 當(dāng)臨床表現(xiàn)和生化檢查均支持本病、但上述無(wú)創(chuàng)傷性顯像檢查又未能定位腫瘤時(shí)，可考慮采用。操作過(guò)程中有可能誘發(fā)高血壓危象，應(yīng)準(zhǔn)備酚妥拉明以備急用。

嗜鉻細(xì)胞瘤容易與哪些疾病混淆？

許多疾病都有類似嗜鉻細(xì)胞瘤表現(xiàn)，因此鑒別診斷很重要。

1.原發(fā)性高血壓 某些原發(fā)性高血壓患者呈現(xiàn)高交感神經(jīng)興奮性，表現(xiàn)為心悸、多汗、焦慮、心輸出量增加。但患者的尿兒茶酚胺是正常的。尤其是在焦慮發(fā)作時(shí)留尿測(cè)定兒茶酚胺更有助于除外嗜鉻細(xì)胞瘤。

2.顱內(nèi)疾病 在顱內(nèi)疾病合并有高顱壓時(shí)，可以出現(xiàn)類似嗜鉻細(xì)胞瘤的劇烈頭痛等癥狀?；颊咄ǔ?huì)有其他神經(jīng)系統(tǒng)損害的體征來(lái)支持原發(fā)病。但也應(yīng)警惕嗜鉻細(xì)胞瘤并發(fā)腦出血等情況。

3.神經(jīng)精神障礙 在焦慮發(fā)作尤其是伴有過(guò)度通氣時(shí)易與嗜鉻細(xì)胞瘤發(fā)作相混淆。但是焦慮發(fā)作時(shí)通常血壓是正常的。如果血壓亦有上升，則有必要測(cè)定血、尿兒茶酚胺以助鑒別。癲癇發(fā)作時(shí)也類似嗜鉻細(xì)胞瘤，有時(shí)血兒茶酚胺也可升高，但尿兒茶酚胺是正常的。癲癇發(fā)作前有先兆，腦電圖異常，抗癲癇治療有效等以助除外嗜鉻細(xì)胞瘤。

4.絕經(jīng)綜合征 處于絕經(jīng)過(guò)渡期的婦女會(huì)出現(xiàn)多種雌激素缺乏導(dǎo)致的癥狀，如潮熱、出汗、急躁、情緒波動(dòng)難以控制等，類似于嗜鉻細(xì)胞瘤發(fā)作，通過(guò)了解月經(jīng)史，進(jìn)行性激素及CA的測(cè)定可有助于鑒別。

5.其他 甲亢時(shí)呈現(xiàn)高代謝癥狀，伴有高血壓。但是舒張壓正常，且兒茶酚胺不會(huì)增高。冠心病心絞痛發(fā)作、急性心肌梗死等均需與嗜鉻細(xì)胞瘤鑒別。一般根據(jù)發(fā)作時(shí)心電圖改變、改善心肌供血治療有效等可以與之區(qū)別。最關(guān)鍵的還是尿兒茶酚胺的測(cè)定(表3)。

冠心病心絞痛;其他原因所制焦慮狀態(tài);不穩(wěn)定性原發(fā)性高血壓;伴陣發(fā)性高血壓的疾病，如腦瘤等;絕經(jīng)期綜合征;甲狀腺功能亢進(jìn)。

嗜鉻細(xì)胞瘤可以并發(fā)哪些疾?。?

注意有無(wú)并發(fā)癥的發(fā)生，如心力衰竭、心律失常、高血壓腦病、肺部感染及其他異常變化。如有嗜鉻細(xì)胞瘤危象發(fā)生，應(yīng)立即抽血測(cè)定尿素氮、肌酐、血糖等，避免叩壓腫瘤部位。

可合并以下并發(fā)癥：

1.心血管并發(fā)癥 兒茶酚胺性心臟病、心律失常、休克。

2.腦血管并發(fā)癥 腦卒中、暫時(shí)性腦缺血發(fā)作(TIA)、高血壓腦病、精神失常。

3.其他 如糖尿病、缺血性小腸結(jié)腸炎、膽石癥等。

嗜鉻細(xì)胞瘤應(yīng)該如何預(yù)防？

由于嗜鉻細(xì)胞瘤病人的臨床表現(xiàn)多種多樣而使診斷有一定困難，但是在下述情況時(shí)應(yīng)首先考慮嗜鉻細(xì)胞瘤的可能性：

1、陣發(fā)性或持續(xù)性高血壓病人，伴有頭痛、心悸、多汗、面色蒼白、胸、腹部疼痛、緊張、焦慮、瀕死感等癥狀及高代謝狀態(tài);

2、患急進(jìn)性或惡性高血壓的兒童、青少年;

3、原因不明的休克;高、低血壓反復(fù)交替發(fā)作;陣發(fā)性心律失常;體位改變或排大、小便時(shí)誘使血壓明顯增高;

4、在手術(shù)、麻醉、妊娠、分娩過(guò)程中出現(xiàn)血壓驟升或休克，甚至心跳驟停者;按摩或擠壓雙側(cè)腎區(qū)或腹部而誘發(fā)高血壓癥群者;

5、服用常規(guī)降壓藥物治療，血壓下降不滿意，或僅用b-腎上腺素能受體阻滯劑。

散發(fā)型嗜鉻細(xì)胞瘤的病因仍不清楚。所以無(wú)明確的相關(guān)預(yù)防。家族型嗜鉻細(xì)胞瘤則與遺傳有關(guān)?？勺鱿嚓P(guān)遺傳學(xué)方面的檢查。

1.在對(duì)高血壓患者的診斷治療中要高度警惕該病的可能性，應(yīng)掌握其臨床特點(diǎn)才可做到早期診斷，盡量減少漏診和誤診。

2.一旦確診該病首選手術(shù)治療根治。

3.在對(duì)該病的治療中注意保持血壓的相對(duì)穩(wěn)定，以免發(fā)生意外。

嗜鉻細(xì)胞瘤治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

嗜鉻細(xì)胞瘤一旦確診并定位，應(yīng)及時(shí)切除腫瘤，否則有腫瘤突然分泌大量CA、引起高血壓危象的潛在危險(xiǎn)。在早期，診斷多依靠臨床特點(diǎn)及腹膜后注氣造影等不夠準(zhǔn)確的技術(shù)，手術(shù)也多以剖腹探查為主，因而診斷錯(cuò)誤及手術(shù)失敗者居多。近年來(lái)，隨著生化試驗(yàn)及顯像技術(shù)的發(fā)展，PHEO的定性和定位診斷技術(shù)大為提高，術(shù)前處理加強(qiáng)摘除PHEO的手術(shù)成功率得以提高。

術(shù)前應(yīng)采用α受體阻滯藥使血壓下降，減輕心臟負(fù)荷，并使原來(lái)縮減的血管容量擴(kuò)大，以保證手術(shù)的成功。

1.藥物治療

(1)PHEO的定性及定位的診斷一旦明確，應(yīng)立即用藥物控制，以防出現(xiàn)高血壓急癥。主要用藥為長(zhǎng)效α受體阻滯藥，包括酚芐明(phenoxybenzamine)10～20mg，2次/d;哌唑嗪(prazosin)1～2mg，2次/d。

(2)合并高血壓急癥時(shí)可靜脈給以酚妥拉明(phentolamine)。如療效不好可靜脈輸注硝普鈉。

(3)如合并竇性心動(dòng)過(guò)速和(或)室上性心動(dòng)過(guò)速心絞痛，可口服選擇性β1受體阻滯藥，如美托洛爾(bataloc)和阿替洛爾(atendol)等，但在PHEO患者應(yīng)用該藥時(shí)，必須與α受體阻滯藥合用，否則單獨(dú)應(yīng)用β受體阻滯藥可能由于抑制了E的血管擴(kuò)張作用而使血壓明顯升高，如用普萘洛爾(propranolol)等非選擇性β受體阻滯藥則升高血壓的不良反應(yīng)更為明顯。

(4)如合并室性心動(dòng)過(guò)速靜脈輸注利多卡因(lidocaine)。

(5)拉貝洛爾(labetalol)為一種α和β受體阻滯藥，因其以β受體阻滯藥為主，故也可引起血壓升高，PHEO時(shí)是否應(yīng)用尚有爭(zhēng)論。

2.術(shù)前準(zhǔn)備和藥物治療

(1)α-腎上腺素能受體阻斷劑：

①酚妥拉明(phentolamine，Regitine)：用于高血壓的鑒別診斷(Regitine試驗(yàn))，治療高血壓危險(xiǎn)發(fā)作或手術(shù)中控制血壓，而不適于長(zhǎng)期治療。

②酚芐明(phenoxybenzamine)：常用于術(shù)前準(zhǔn)備，術(shù)前7～10天，初始劑量10mg/d，口服，平均遞增0.5～1.0mg/(kg·d)，分為2次/d，直至血壓接近正常，大多數(shù)患者約需40～80mg/d。服藥過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)臥、立位血壓和心率的變化。

③哌唑嗪(prazosin)、特拉唑嗪(terazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)：均為選擇性突觸后α1腎上腺素能受體阻滯劑。應(yīng)用時(shí)易致嚴(yán)重的直立性低血壓，故應(yīng)在睡前服用，盡量臥床。

④烏拉地爾(urapidil，壓寧定)：可阻斷α1、α2受體，并可激活中樞5-羥色胺1A受體，降低延髓心血管調(diào)節(jié)中樞的交感反饋?zhàn)饔?，故在降壓的同時(shí)不增加心率。

(2)β腎上腺素能受體阻斷劑：因使用α受體阻斷劑后，β受體興奮性增強(qiáng)而致心動(dòng)過(guò)速、心收縮力增強(qiáng)、心肌耗氧量增加，應(yīng)使用β受體阻滯劑改善癥狀，但不應(yīng)在未使用α受體阻斷劑的情況下單獨(dú)使用β受體阻斷劑，否則可能導(dǎo)致嚴(yán)重的肺水腫、心衰或誘發(fā)高血壓危象等。

①普萘洛爾(心得安)：初始劑量10mg，2～3次/d，可逐漸增加劑量，以達(dá)到控制心率的目的。

②阿替洛爾(氨酰心安)：常用劑量25～50mg，2～3次/d，無(wú)明顯負(fù)性心肌收縮作用。

③美托洛爾(美多心安)：常用劑量50mg，2～3次/d。

④艾司洛爾(esmolol)：靜脈滴注，可迅速減慢心率。

(3)鈣通道阻斷劑(CCB)CCB可用于術(shù)前聯(lián)合治療，尤適用于伴冠心病或CA心肌病患者，或與α、β受體阻斷劑合用進(jìn)行長(zhǎng)期降壓治療。常用硝苯地平(nifedipine)，口服，10～30mg/d。

(4)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)：如卡托普利(captopril)，口服，12.5～25mg，3次/d。

(5)血管擴(kuò)張劑：硝普鈉(sodinm nitroprusside)是強(qiáng)有力的血管擴(kuò)張劑，主要用于嗜鉻細(xì)胞瘤患者的高血壓危象發(fā)作或手術(shù)中血壓持續(xù)升高者。用5%葡萄糖液溶解和稀釋，從小劑量開始，逐漸增強(qiáng)至50～200μg/min。嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓，調(diào)整藥物劑量，以防血壓驟然下降，并監(jiān)測(cè)氰化物的血藥濃度。

(6)兒茶酚胺合成抑制劑：α-甲基對(duì)位酪氨酸(α-methyl paratyrosine)為酪氨酸羥化酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，阻斷CA合成?？诜跏紕┝繛?50mg，6～8小時(shí)1次，根據(jù)血壓及血、尿CA水平調(diào)整劑量，可逐漸增加?？倓┝繛?.5～4.0g/d。常見的副作用有嗜睡、抑郁、消化道癥狀、錐體外系癥狀如帕金森癥候群等。減量或停藥后上述癥狀可很快消失。

3.131Ⅰ-MIBG治療 主要用于惡性及手術(shù)不能切除的嗜鉻細(xì)胞瘤，常用劑量為100～250mCi。

4.嗜鉻細(xì)胞瘤所致高血壓危象的治療 應(yīng)首先抬高床頭，立即靜脈注射酚妥拉明1～5mg。密切觀察血壓，當(dāng)血壓降至160/100mmHg左右時(shí)，停止注射。繼之，以10～15mg溶于5%葡萄糖生理鹽水500ml中，緩慢滴注。

5.術(shù)后處理 在腫瘤切除后，患者血壓很快下降。如術(shù)后仍存在持續(xù)性高血壓，可能是腫瘤未切除干凈或已伴有原發(fā)性高血壓或腎性高血壓。兒茶酚胺在手術(shù)后7～10天即可恢復(fù)正常水平。因此在術(shù)后1周時(shí)要測(cè)定CA或其代謝物以明確腫瘤是否完全切除。

對(duì)于不能手術(shù)的患者或者惡性腫瘤擴(kuò)散的患者，可以長(zhǎng)期藥物治療。多數(shù)的腫瘤生長(zhǎng)很慢。應(yīng)用腎上腺素能受體阻滯劑以及a甲基酪氨酸長(zhǎng)期治療可有效抑制兒茶酚胺合成。

6.惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的治療 惡性嗜鉻細(xì)胞瘤可以在腹膜后復(fù)發(fā)或是轉(zhuǎn)移到骨、肺、肝臟等處。復(fù)發(fā)有可能在第1次術(shù)后的數(shù)年或數(shù)十年后才發(fā)生，需要長(zhǎng)期隨診觀察。放療雖效果不是很好，但對(duì)控制骨轉(zhuǎn)移有好處?？梢月?lián)合應(yīng)用環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、達(dá)卡巴嗪(甲氮咪胺)化療，但成功的報(bào)道也不多。131Ⅰ-MIBG治療也有報(bào)道。

7.家族性嗜鉻細(xì)胞瘤的處理 家族性嗜鉻細(xì)胞瘤通常是多發(fā)的或是累及雙側(cè)腎上腺，而且復(fù)發(fā)率高。其治療還是一個(gè)難題?？晒┻x擇的方案有對(duì)小的、無(wú)功能的腫瘤進(jìn)行隨診觀察、腫瘤側(cè)腎上腺切除、預(yù)防性雙側(cè)腎上腺切除等。在雙側(cè)腎上腺全切術(shù)后應(yīng)注意長(zhǎng)期皮質(zhì)激素替代治療。

8.妊娠期嗜鉻細(xì)胞瘤的處理 孕期嗜鉻細(xì)胞瘤較難處理。在未經(jīng)任何準(zhǔn)備的情況下經(jīng)陰道自行分娩往往會(huì)給產(chǎn)婦及嬰兒帶來(lái)很大危害。腫瘤的定位適宜行MRI檢查，不會(huì)有副作用。一旦診斷明確，就應(yīng)服用α受體阻滯劑控制癥狀。如果是在妊娠的早期及中期，如術(shù)前準(zhǔn)備充分后應(yīng)立即手術(shù)。術(shù)后不需要終止妊娠，但手術(shù)有可能增加流產(chǎn)的幾率。如果診斷時(shí)已處于妊娠晚期，在胎兒足月時(shí)可以隨嗜鉻細(xì)胞瘤手術(shù)而行剖宮產(chǎn)。如胎兒尚未成熟，應(yīng)繼續(xù)服用藥物，并進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)護(hù)，直到適宜手術(shù)。但如果在監(jiān)護(hù)過(guò)程中病情進(jìn)展很快，手術(shù)不能拖延。盡管在孕期服用腎上腺素能受體阻滯劑是否影響胎兒的發(fā)育還不太明確，但臨床上已應(yīng)用于不少病例，沒(méi)有出現(xiàn)明顯的副作用。

手術(shù)切除嗜鉻細(xì)胞瘤是最有效的治療方法，但手術(shù)有一定的危險(xiǎn)性。麻醉和手術(shù)當(dāng)中對(duì)腫瘤的擠壓，極易造成血壓波動(dòng);腫瘤血運(yùn)豐富，與大的血管貼近，容易引起大量出血。因此，術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后的正確處理極為重要。

嗜鉻細(xì)胞瘤患者，由于這高的我茶酚胺的分泌，使血管長(zhǎng)期處于收縮狀態(tài)，血壓雖高，但血容量往往不足。因此術(shù)前應(yīng)予足夠療程的藥物準(zhǔn)備，達(dá)到舒張血管，降低血壓，擴(kuò)充血容量的目的。目前多彩用α腎上腺素能受體阻滯劑酚芐用(phenoybenzamine)，劑量10～20mg，每日2～3次，用2～6周。β腎上腺素能受體阻滯劑心得安10mg，每日2～3次，術(shù)前服1周左右，可防止手術(shù)中出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速和心律紊亂。

麻醉方法與麻醉藥物的選擇應(yīng)能滿足以下條件：①對(duì)心泵效能應(yīng)無(wú)明顯的抑制作用;②不增加交感興奮性;③術(shù)中有利控制血壓;④腫瘤切除后，有利于恢復(fù)血容量及維持血壓。目前仍多主張采用全身麻醉。手術(shù)切口可視診斷和定位準(zhǔn)確程度以及腫瘤的大小而定，多數(shù)診斷腹部探查切口更為穩(wěn)妥。

目前開展的術(shù)前預(yù)置漂浮導(dǎo)管(Swan-Ganz心導(dǎo)管)，監(jiān)測(cè)肺動(dòng)脈楔壓，可直到準(zhǔn)確可靠地監(jiān)視患者心臟泵血狀況、有效維持血容量的作用，為保證手術(shù)的順利完成，提供有利條件。

α-甲基酪胺酸(α-methyltyrosine)有阻斷兒茶酚胺合成的作用，在不能手術(shù)的病人可配合苯芐胺應(yīng)用，但長(zhǎng)期使用易出現(xiàn)耐藥。

(二)預(yù)后

1.如能早期診斷則預(yù)后可明顯改善。

2.術(shù)前準(zhǔn)備充分的情況之下手術(shù)的死亡率要低于2%～30%。良性嗜鉻細(xì)胞瘤術(shù)后5年生存率在95%以上，復(fù)發(fā)率低于10%。術(shù)后隨診要求在術(shù)后第6周時(shí)測(cè)定血、尿CA，然后是半年后再次測(cè)定。

3.因?yàn)榧易逍允茹t細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā)率高，建議每年復(fù)查1次。若測(cè)定值異常，再進(jìn)一步行影像學(xué)檢查。惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的5年生存率低于50%。

4.完全切除腫瘤而高血壓治愈的患者約70%，其余者仍有持續(xù)性高血壓或高血壓復(fù)發(fā)，可能是原發(fā)性高血壓或腎性高血壓，通常降壓藥物可以良好控制血壓。