小兒苯丙酮尿癥是由于苯丙氨酸代謝途徑中，酶缺陷所導致的較為常見的一種常染色體隱性遺傳性疾病。出生時患兒正常，隨著進奶以后，一般在3―6個月時，即可出現(xiàn)癥狀，1歲時癥狀明顯。

小兒苯丙酮尿癥是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

本病屬常染色體隱性遺傳性疾病，系苯丙氨酸代謝途徑中酶的缺陷所致。

(二)發(fā)病機制

苯丙氨酸(phenylalanine，Phe)是人體必需氨基酸，食入體內的Phe一部分用于蛋白質的合成，一部分通過苯丙氨酸羥化酶作用轉變?yōu)槔野彼?，僅有少量的Phe經(jīng)過次要的代謝途徑在轉氨酶的作用下轉變成苯丙酮酸。

PKU是因苯丙氨酸羥化酶(phenylalanine hydroxylase，PAH)基因突變導致PAH活性降低或喪失，Phe在肝臟中代謝紊亂所致。PKU患者苯丙氨酸羥化酶缺乏，酪氨酸及正常代謝產(chǎn)物減少，血Phe含量增加，刺激轉氨酶發(fā)育，次要代謝途徑增強，生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸，并從尿中大量排出，故稱苯丙酮尿癥。苯乳酸使患兒尿液具有特殊的鼠尿臭味。高濃度的Phe及其異常代謝產(chǎn)物抑制酪氨酸酶，使黑色素合成障礙。Phe增高影響腦發(fā)育，導致智能發(fā)育落后及出現(xiàn)小頭畸形、抽搐痙攣等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

PKU的遺傳特點是：①患兒父母都是致病基因攜帶者(雜合子);②患兒從父母各得到一個致病基因；③患兒母親每次生育有1/4可能為PKU患兒;④近親結婚的子女發(fā)病率較一般人群為高。

人類PAH基因位于第12號染色體上(12q22～12q24.1)，PAH基因全長約90kb，有13個外顯子和12個內含子，外顯子長度在57～892bp之間，成熟mRNA約2.4kb，編碼451個氨基酸。內含子長度為1～23kb不等。隨著分子生物學技術的發(fā)展，北京、上海等地已經(jīng)開展用單鏈構型多態(tài)性分析(SSCP)、變性梯度凝膠電泳(DGGE)、溫度梯度凝膠電泳(TGGE)、點雜交及DNA序列分析等技術對PKU病人進行基因分析，在中國人群中發(fā)現(xiàn)了30種以上基因突變(表1)，發(fā)現(xiàn)外顯子7和12的突變占的比例相對較高。其中有一些是中國人特有的突變體，這些基因突變分別導致氨基酸置換、翻譯提早終止、mPNA剪切異常、閱讀框架移位等。

小兒苯丙酮尿癥有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

患兒出生時大多表現(xiàn)正常，新生兒期無明顯特殊的臨床癥狀，部分患兒可能出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、嘔吐、易激惹等非特異性癥狀。未經(jīng)治療的患兒3～4個月后逐漸表現(xiàn)出智力、運動發(fā)育落后，頭發(fā)由黑變黃，皮膚白，全身和尿液有特殊鼠臭味，常有濕疹。

隨著年齡增長，患兒智力落后越來越明顯，年長兒約60%有嚴重的智能障礙。2/3患兒有輕微的神經(jīng)系統(tǒng)體征，如肌張力增高、腱反射亢進、小頭畸形等，嚴重者可有腦性癱瘓。約1/4患兒有癲癇發(fā)作，常在18個月以前出現(xiàn)，可表現(xiàn)為嬰兒痙攣性發(fā)作、點頭樣發(fā)作或其他形式。約80%患兒有腦電圖異常，異常表現(xiàn)以癲癇樣放電為主，經(jīng)治療后血Phe濃度下降，腦電圖亦明顯改善。PKU患者除了影響智能發(fā)育外，可出現(xiàn)一些行為、性格的異常，如憂郁、多動、自卑、孤僻等。

根據(jù)不同的臨床類型，PKU可分為：

1.經(jīng)典型PKU(classical PKU) 病兒有典型的臨床表現(xiàn)，有程度不等的智能低下，60%屬重度低下(IQ低于50)。約1/4病兒有癲癇發(fā)作?；颊哳^發(fā)、皮膚顏色淺淡，尿液、汗液中散發(fā)出鼠臭味，伴有精神行為異常。血Phe濃度>1200μmol/L(20mg/dl)，尿FeCl3-和DNPH試驗強陽性。

2.中度型PKU(moderate PKU) 臨床表現(xiàn)相對較輕，實驗室檢查結果同經(jīng)典型PKU，但是血苯丙氨酸在360～1200μmol/L，患兒對治療反應較好，血苯丙氨酸濃度較經(jīng)典型患者易控制。

3.輕型PKU(mild PKU) 臨床表現(xiàn)較輕或者無癥狀，血苯丙氨酸小于120～360μmol/L，見于極少數(shù)新生兒或早產(chǎn)兒，或者苯丙氨酸羥化酶殘余酶活性較高者。

4.四氫生物蝶呤(BH4)缺乏癥 臨床上將所有血苯丙氨酸>120μmol/L稱為高苯丙氨酸血癥，從病因上將高苯丙氨酸血癥分二大類：苯丙氨酸羥化酶缺乏和PAH的輔酶——四氫生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)缺乏。兩類高苯丙氨酸血癥治療方法不同，早期鑒別診斷十分重要。

BH4缺乏癥又稱非經(jīng)典型PKU或惡性PKU，由于PAH輔助因子BH4缺乏所致?；純撼擞械湫蚉KU表現(xiàn)外，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)較為突出，如軀干肌張力下降，四肢肌張力增高，不自主運動，震顫，陣發(fā)性角弓反張，頑固性驚厥發(fā)作等。BH4缺乏癥者單獨用低苯丙氨酸飲食治療可使血苯丙氨酸濃度下降，但神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀仍呈持續(xù)性進展。該病的發(fā)生率占PKU的10%左右，因此對所有高苯丙氨酸血癥都應進行常規(guī)鑒別診斷。CT和MRI檢查可見進行性腦萎縮。診斷主要依靠HPLC測定尿中新蝶呤(N)和生物蝶呤(B)。如因6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶(PTPS)缺乏時所致的BH4缺乏癥，尿中新蝶呤明顯增加，N/B增高，B%

小兒苯丙酮尿癥應該做哪些檢查？

1.新生兒篩查 新生兒期的PKU患兒無任何臨床表現(xiàn)，生后3個月后才漸漸出現(xiàn)PKU的表現(xiàn)。隨著預防醫(yī)學科學的發(fā)展，苯丙酮尿癥的新生兒篩查已逐步成為常規(guī)。新生兒篩查即是通過測定血苯丙氨酸，在群體中對每個新生兒進行篩檢，使PKU患兒在臨床癥狀尚未出現(xiàn)之前，而其生化等方面的改變已比較明顯時得以早期診斷、早期治療，避免智能落后的發(fā)生。 2.尿三氯化鐵(FeCl3)及2,4-二硝基苯肼試驗(DNPH)

(1)三氯化鐵(FeCl3)試驗：在新鮮尿液5ml加入0.5ml的FeCl3，尿呈綠色為陽性。

(2)2,4-二硝基苯肼試驗：在1ml尿液中加入1ml的DNPH試劑，尿液呈黃色熒光反應為陽性。

這兩種試驗陽性反應也可見于楓糖尿癥，胱氨酸血癥，故并非為PKU特異性試驗，需進一步做血苯丙氨酸測定才能確診。新生兒PKU因苯丙氨酸代謝旁路尚未健全，患者尿液測定為陰性，該方法不能用于新生兒篩查。

3.血苯丙氨酸測定 有兩種方法：

(1)Guthrie細菌抑制法：正常濃度1200μmol/L。

(2)苯丙氨酸熒光定量法：正常值同細菌抑制法。

4.苯丙氨酸負荷試驗 對血苯丙氨酸濃度大于正常濃度，1200μmol/L診斷為PKU，600μmol/L情況下，直接給予口服BH4片20mg/kg，BH4服前，服后2，4，6，8，24h分別取血作Phe測定。對于血Phe濃度

小兒苯丙酮尿癥容易與哪些疾病混淆？

經(jīng)典PKU應與各型高苯丙氨酸血癥進行鑒別。不同的基因突變引起不同的高苯丙氨酸血癥。

經(jīng)典PKU與各型高苯丙氨酸血癥的主要特征分述如下：

1.經(jīng)典PKU(classical PKU) 如上所述。

2.持續(xù)性輕型高苯丙氨酸血癥(persistent mild hyperphenylalaninemia) 癥狀較輕，多數(shù)病兒無明顯智力低下。血PA為0.244～1.22mmol/L。

3.一過性高苯丙氨酸血癥(Transient hyperphenylalaninemia) 見于新生兒或早產(chǎn)兒。血酪氨酸的增高比PA增高更為明顯，尿中有苯丙酮酸和苯乙酸。生后數(shù)月對PA的耐受有改進，但仍不正常。

4.苯丙氨酸轉氨酶缺陷(PA transaminase deficiency) PA負荷后，血PA增高，尿中苯丙酮酸只有輕度增高。

5.二氫蝶啶還原酶(DHPR)缺陷 DHPR的缺陷導致四氫生物蝶呤(BH4)的不足，而BH4是PAH的輔助因子，所以DHPR缺陷可引起嚴重高苯丙氨酸血癥。同時，BH4又是酪氨酸和色氨酸代謝酶的輔助因子，其缺乏可引起多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺等神經(jīng)遞質的合成減少。臨床表現(xiàn)為嚴重腦功能障礙，如發(fā)育遲緩、進行性智力減退、肌張力異常、不自主運動、震顫、動眼危象、陣發(fā)性角弓反張、驚厥發(fā)作等。CT和MRI可見進行性腦萎縮。診斷根據(jù)血PA增高，神經(jīng)遞質減少，皮膚成纖維細胞中DHPR的活性減低或消失。治療應補充左旋多巴和5-羥色氨酸及葉酸。本病單獨限制PA攝入雖能降低PA水平，但神經(jīng)系統(tǒng)仍有進行性癥狀。DHPR酶基因位于4p15.3。

6.二氫生物蝶呤合成酶缺陷 臨床表現(xiàn)與DHPR缺陷相同。診斷根據(jù)血PA增高，尿中新蝶呤(Neopterin)增高，生物蝶呤(Biopterin)低下。治療同DHPR缺陷。

小兒苯丙酮尿癥可以并發(fā)哪些疾?。?

喂養(yǎng)困難，智力、運動發(fā)育落后，常有濕疹，肌張力增高、腱反射亢進，嚴重者可有腦性癱瘓，癲癇發(fā)作，出現(xiàn)憂郁、多動、自卑、孤僻等。