共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征是一組多系統(tǒng)受累的常染色體隱性遺傳性疾病，又稱Louis Bar綜合征，主要臨床特征為小腦共濟(jì)癥狀及面部皮膚、眼球結(jié)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張;患兒對(duì)電離輻射敏感，T細(xì)胞功能缺陷，易發(fā)生反復(fù)的呼吸道感染。

小兒共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

病變(ataxia telangiectasia mutated，ATM)基因定位于染色體11q22～23，包含了66個(gè)外顯子，從氨基到碳基依次可分為ATM、、開放閱讀框架(ORF)和磷脂醯肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinases，PI3-激酶)3個(gè)區(qū)。

ATM基因的未翻譯區(qū)(untranslated regions，UTRs)存在廣泛的突變位點(diǎn)，累及ATM、ORF和PI-3激酶3個(gè)區(qū)域。70%導(dǎo)致ATM蛋白失活的ATM基因突變?yōu)榇笃稳笔?，其他突變形式有阻斷拼接引起的插入、框架?nèi)缺失和無義突變。

(二)發(fā)病機(jī)制

ATM蛋白作為PI3-激酶相關(guān)家族，參與細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞內(nèi)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)和DNA損傷的反應(yīng)。當(dāng)細(xì)胞受到放射線照射時(shí)，ATM蛋白的主要功能是使細(xì)胞周期處于靜止期，使受損的DNA有機(jī)會(huì)得以修復(fù)。ATM通過磷酸化途徑保持p53的穩(wěn)定性和與蛋白酪氨酸激酶c-Abl結(jié)合為復(fù)合物以便調(diào)控細(xì)胞周期。ATM基因突變使受損細(xì)胞持續(xù)處于分裂期，受損的DNA在細(xì)胞不斷分裂過程中其DNA不但得不到修復(fù)，更容易發(fā)生進(jìn)一步斷裂。細(xì)胞端粒有縮短的現(xiàn)象，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。此可解釋共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征患者對(duì)放射性高度敏感性及小腦Purkinje細(xì)胞死亡誘發(fā)的進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)。

根據(jù)無效等位基因優(yōu)勢(shì)原理，突變形式不同可導(dǎo)致臨床表型的極大差異，從典型ATS臨床表型到無任何臨床癥狀。

小兒共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

1.神經(jīng)學(xué)表現(xiàn) 共濟(jì)失調(diào)出現(xiàn)于1歲內(nèi)者20%，2歲65%，4歲85%，少數(shù)病例可延遲至4～5歲才出現(xiàn)。病情進(jìn)展緩慢，但呈進(jìn)行性，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)障礙。典型的表現(xiàn)是患者注視快速運(yùn)動(dòng)的物體時(shí)，頭部轉(zhuǎn)動(dòng)快于眼球運(yùn)動(dòng)。一些病例出現(xiàn)智力發(fā)育遲緩，但多數(shù)病人智力及生命功能在20歲或30歲前是正常的。

2.眼部和皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張 毛細(xì)血管擴(kuò)張最早發(fā)生于球結(jié)合膜，發(fā)生年齡1～6歲。隨年齡增加，毛細(xì)血管擴(kuò)張更加明顯并出現(xiàn)于其他部位，如鼻側(cè)部、耳、前臂后側(cè)及腿彎部和手足背部。

3.反復(fù)感染 反復(fù)肺部感染可導(dǎo)致慢性支氣管擴(kuò)張癥，可發(fā)生于共濟(jì)失調(diào)及毛細(xì)血管擴(kuò)張之前。患者易于并發(fā)病毒或細(xì)菌感染，但與其他免疫缺陷病不同，ATS病人很少發(fā)生機(jī)會(huì)感染。

4.內(nèi)分泌異常 存活到青春期的ATS患者可能無第二性征出現(xiàn)。一些男性患者睪丸和女性卵巢萎縮，隨病程進(jìn)展可能出現(xiàn)生長(zhǎng)停滯?？赡芎喜⒖挂葝u素性糖尿病，其原因?yàn)橐葝u素受體數(shù)量不足或親和性減弱。最近發(fā)現(xiàn)ATM突變影響PI3-激酶途徑的葡萄糖細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞，是發(fā)生抗胰島素性糖尿病的原因。

5.惡性腫瘤 ATS(純合子)病人的癌癥發(fā)病率大約高出健康同齡人群100倍。最常見的腫瘤是淋巴系統(tǒng)增殖性惡性腫瘤，其他還包括腺癌、生殖母細(xì)胞瘤、網(wǎng)狀細(xì)胞癌和骨髓瘤和神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤。不典型的病例和輕型患者的癥狀出現(xiàn)晚、臨床進(jìn)展緩慢、對(duì)放射性敏感性減弱。

根據(jù)臨床表現(xiàn)和免疫學(xué)檢查可確診，國(guó)外應(yīng)用ATM3BA抗體的免疫雜交方法直接檢測(cè)突變的ATM基因進(jìn)行診斷。部分患兒開始出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)時(shí)，可不伴有毛細(xì)血管擴(kuò)張和免疫缺陷，需進(jìn)行長(zhǎng)期的隨訪，有時(shí)需幾年后才出現(xiàn)典型表現(xiàn)。

小兒共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征應(yīng)該做哪些檢查？

1.細(xì)胞學(xué)檢查 外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)常顯示淋巴細(xì)胞減少和紅細(xì)胞增多，粒細(xì)胞也可減少。細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)染色體不穩(wěn)定和有明顯的斷裂，體外培養(yǎng)淋巴細(xì)胞壽命縮短、對(duì)放射線照射和化學(xué)輻射高度敏感、細(xì)胞周期G1和S期缺乏切點(diǎn)，使細(xì)胞不能停留在靜止期。正常人淋巴細(xì)胞經(jīng)放射線處理后p53蛋白增加，使細(xì)胞周期從G1到S期延遲，AT病人p53蛋白信號(hào)傳遞途徑存在障礙，在受到照射后不能延遲細(xì)胞周期。

2.體液免疫缺陷 80%病例有IgA缺乏，血清IgE缺陷也較常見，IgG降低較為少見，但常伴IgG2和IgG2/IgG4亞類缺乏。80%的病例血清中存在低分子量IgM，對(duì)病毒和細(xì)菌抗原的抗體反應(yīng)明顯缺乏。免疫球蛋白和抗體功能低下的原因是B細(xì)胞分化功能障礙。此可能為B細(xì)胞內(nèi)源性缺陷，如編碼Ig基因的第7和14對(duì)染色體斷裂、轉(zhuǎn)位和異常重排等，也可能為缺乏T細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞的輔助所致，如T細(xì)胞受體基因重組障礙等。此外，抗Ig自身抗體的產(chǎn)生也可能是Ig下降的因素。

3.細(xì)胞免疫缺陷

(1)尸檢時(shí)不易發(fā)現(xiàn)胸腺，但顯微鏡下可找到散在的胸腺網(wǎng)狀組織，其中淋巴細(xì)胞稀少，無哈氏小體，皮質(zhì)和髓質(zhì)分界不清。

(2)外周血總T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞數(shù)減少，CD4/CD8 T細(xì)胞比率下降，TCR為α/β鏈。T細(xì)胞功能障礙包括：遲發(fā)型皮膚過敏反應(yīng)、增殖反應(yīng)和排斥反應(yīng)均可能減弱。

4.其他檢查 血清甲胎蛋白(AFP)癌胚抗原(CEA)增高，肝功能異常。尿17-酮類固醇(17-Ks)降低，而促卵泡成熟素(FSH)增高?？捎凶陨砜贵w。

5.病理學(xué)檢查 肝組織活檢可發(fā)現(xiàn)肝門脈區(qū)實(shí)質(zhì)細(xì)胞和小圓細(xì)胞浸潤(rùn)，實(shí)質(zhì)細(xì)胞核腫脹和空泡變性為其特點(diǎn)。許多器官，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、垂體前葉、甲狀腺、腎上腺、肝、腎、肺、心、胸腺、平滑肌和脊神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的細(xì)胞形態(tài)異常，包括巨大、變形和深染色質(zhì)的細(xì)胞核。

1.影像學(xué)檢查 胸部X線平片常見胸腺缺如和肺部感染;頭顱CT檢查可見腦室擴(kuò)張及彌漫性腦萎縮。

2.其他 腦電圖、肌電圖檢查可異常。

小兒共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征容易與哪些疾病混淆？

所謂“部分性ATS”臨床表型，表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、免疫缺陷、染色體不穩(wěn)定性的不同組合，但無毛細(xì)血管擴(kuò)張。提示這些疾病可能與ATS密切相關(guān)，或稱為ATS的變異型。Nijmegen斷裂綜合征的臨床表現(xiàn)酷似ATS，伴有小頭畸形，有時(shí)可有智力發(fā)育停滯，但無共濟(jì)失調(diào)和毛細(xì)血管擴(kuò)張。

小兒共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征可以并發(fā)哪些疾?。?

可導(dǎo)致嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)障礙，智力發(fā)育遲緩;常并發(fā)病毒或細(xì)菌感染，反復(fù)肺部感染可至慢性支氣管擴(kuò)張癥;可合并抗胰島素性糖尿病和惡性腫瘤。

小兒共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征應(yīng)該如何預(yù)防？

1.孕婦保健 已知一些免疫缺陷病的發(fā)生與胚胎期發(fā)育不良密切相關(guān)。如果孕婦受到放射線照射、接受某些化學(xué)藥物的治療或發(fā)生病毒感染(特別是風(fēng)疹病毒感染)等，則可損傷胎兒的免疫系統(tǒng)，特別是在孕早期，可使包括免疫系統(tǒng)在內(nèi)的多系統(tǒng)受累。故加強(qiáng)孕婦保健特別是孕早期保健十分重要。孕婦應(yīng)避免接受放射線，慎用一些化學(xué)藥物，注射風(fēng)疹疫苗等，盡可能防止病毒感染。還要使孕婦加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，及時(shí)治療一些慢性病。

2.遺傳咨詢及家族調(diào)查 雖然大多數(shù)疾病不能確定遺傳方式，但對(duì)確定了遺傳方式的疾病進(jìn)行遺傳咨詢是很有價(jià)值的。如果成人有遺傳性免疫缺陷病將提供他們子女的發(fā)育危險(xiǎn)性;如果一個(gè)小孩患有常染色體隱性遺傳或性聯(lián)免疫缺陷病，就要告訴父母親，他們下一胎孩子患病的可能性有多大。對(duì)于抗體或補(bǔ)體缺陷患者的直系家屬應(yīng)檢查抗體和補(bǔ)體水平以確定家族患病方式。對(duì)于某些已能進(jìn)行基因定位的疾病，如慢性肉芽腫病，患者父母、同胞兄妹及其子女均應(yīng)做定位基因檢測(cè)，如果發(fā)現(xiàn)有患者，同樣應(yīng)在他(她)的家庭成員中進(jìn)行檢查，患者的子女應(yīng)在出生開始就仔細(xì)觀察有無疾病發(fā)生。

3.產(chǎn)前診斷 某些免疫缺陷病能進(jìn)行產(chǎn)前診斷，如培養(yǎng)的羊水細(xì)胞酶學(xué)檢查可診斷腺苷脫氨酶缺乏癥、核苷磷酸化酶缺乏癥及某些聯(lián)合免疫缺陷病;胎兒血細(xì)胞免疫學(xué)檢測(cè)可診斷 CGD、X-聯(lián)無丙種球蛋白血癥、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病，從而中止妊娠，防止患兒的出生。共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征的早期準(zhǔn)確診斷，及早給予特異性治療和提供遺傳咨詢(產(chǎn)前診斷甚至宮內(nèi)治療)非常重要。

小兒共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

抗生素用于控制感染。ATS病人臨床進(jìn)程本身變異很大，故很難評(píng)價(jià)骨髓移植的效果?；颊咦陨韺?duì)放射線敏感，骨髓移植前放射處理增加了對(duì)患者的危險(xiǎn)性。因此，目前尚無骨髓移植治療ATS的報(bào)道。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明ATM基因轉(zhuǎn)入可改善其免疫功能，但不能改變神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。合并惡性腫瘤時(shí)的放射性治療具有很大的矛盾性，使用時(shí)宜采用小劑量。

(二)預(yù)后

ATS臨床表現(xiàn)的多樣性很難確定其全面預(yù)后。早期可能死于惡性腫瘤或肺部感染，也可能長(zhǎng)期存活。