先天性高氨血癥是由于尿素合成的先天性代謝異常，致血氨增高，造成神經(jīng)系統(tǒng)功能損害的疾病。

小兒先天性高氨血癥是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

尿素循環(huán)中的酶有遺傳性缺陷，致尿素合成障礙，血氨增高。

(二)發(fā)病機(jī)制

1.尿素循環(huán) 體內(nèi)氨基酸分解而產(chǎn)生的氨，以及由腸管吸收的氨，是體液的正常成分，但過(guò)量的氨具有神經(jīng)毒性。人體對(duì)氨的主要解毒方式是在肝內(nèi)將氨合成尿素，再隨尿排出。合成尿素的代謝途徑稱為尿素循環(huán)(urea cycle)。通過(guò)尿素循環(huán)和其他解毒方式，血氨得以維持于正常水平，一般為27～82μmol/L(50～130μg/dl)。尿素循環(huán)必須有6種酶的參與(圖1)：

(1)形成氨甲酰磷酸：首先，在線粒體內(nèi)，氨與CO2在氨甲酰磷酸合成酶(carbamyl phosphate synthetase,CPS)和變構(gòu)激活因子N-乙酰谷氨酸的作用下形成氨甲酰磷酸。

(2)合成瓜氨酸：氨甲酰磷酸在鳥(niǎo)氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶(ornithine transcarbamoylase，OTC)的作用下與鳥(niǎo)氨酸縮合成瓜氨酸，然后通過(guò)線粒體膜進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。

(3)形成精氨酰琥珀酸：在細(xì)胞質(zhì)中，瓜氨酸和天冬氨酸經(jīng)由精氨酰琥珀酸合成酶(argininosuccinate synthetase，AS)的作用形成精氨酰琥珀酸。

(4)分解成為精氨酸和延胡索酸：精氨酰琥珀酸由精氨酰琥珀酸裂解酶(argininosuccinase，AL)分解成為精氨酸和延胡索酸。

(5)分解成鳥(niǎo)氨酸和無(wú)毒尿素：然后，精氨酸酶(arginase，ARG)將精氨酸分解成鳥(niǎo)氨酸和無(wú)毒尿素，前者又被轉(zhuǎn)化為瓜氨酸，后者由腎排出。

(6)N-乙酰谷氨酸合成酶(N-acetylglutamate synthetase，NAGS)：尿素循環(huán)所需的N-乙酰谷氨酸(NAG)系由谷氨酸和乙酰輔酶A經(jīng)過(guò)N-乙酰谷氨酸合成酶(N-acetylglutamate synthetase，NAGS)催化而成。

2.酶缺陷 當(dāng)該循環(huán)中某一種酶有先天性缺陷時(shí)，由氨合成尿素的過(guò)程發(fā)生障礙，游離的氨蓄積體內(nèi)，形成高氨血癥，臨床上表現(xiàn)為嚴(yán)重的腦功能障礙。

小兒先天性高氨血癥有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

尿素循環(huán)障礙類疾病的臨床表現(xiàn)主要是高氨血癥的毒性現(xiàn)象，所以各型疾病之間癥狀互相重疊。臨床癥狀的嚴(yán)重程度與酶缺陷的程度相對(duì)平行。完全性酶缺陷的癥狀嚴(yán)重，起病早，新生兒期即出現(xiàn)暴發(fā)性高氨血癥的表現(xiàn)。初生時(shí)正常，哺乳后外源性氨和體內(nèi)蛋白分解的內(nèi)源性氨均因酶的缺乏而不能合成尿素，故而出現(xiàn)高氨血癥，生后數(shù)天內(nèi)開(kāi)始嗜睡、拒哺乳、嘔吐。隨著血氨蓄積的增加，出現(xiàn)過(guò)度換氣、呼吸性堿中毒、體溫不升、呼吸暫停、肌張力低下或增高。可有驚厥發(fā)作。常致昏迷，進(jìn)行性腦干功能減弱，顱內(nèi)壓增高，多在嬰兒期死亡。

部分性酶缺乏時(shí)，多在生后數(shù)月或更晚些起病。兒童期起病的高氨血癥癥狀較輕，呈間歇性出現(xiàn)。對(duì)蛋白質(zhì)不耐受，在食入較多蛋白或間發(fā)感染時(shí)血氨明顯升高，出現(xiàn)陣發(fā)性急性嘔吐、厭食、頭痛、共濟(jì)失調(diào)?？捎惺人?、神志模糊，甚至昏迷。有的有驚厥、行為異常、易激惹、多動(dòng)或攻擊行為。慢性病程，可有發(fā)育不良，進(jìn)行性腦變性癥狀，智力落后。精氨基琥珀酸尿癥有特殊的結(jié)節(jié)性脆發(fā)癥(trichorrhexis nodosa)

有上述臨床表現(xiàn)者首先應(yīng)檢查血氨以及血和尿中氨基酸定量來(lái)診斷高氨血癥。然后再進(jìn)行其他生化檢查以鑒別病因。必要時(shí)需做酶活性測(cè)定或DNA分析以確診。

小兒先天性高氨血癥應(yīng)該做哪些檢查？

1.血氨增高 本病時(shí)血氨常為234.8～587μmol/L(400～1000μg/dl)，正常值為27～82μmol/L(46～139μg/dl)。高氨血癥昏迷時(shí)，血氨可高達(dá)352.2～1526.2μmol/L(600～2600μg/dl)。

2.氨基酸定量分析 檢查血和尿的氨基酸，以判定有無(wú)特異性增高。應(yīng)特別注意谷氨酸、谷氨酰胺、丙氨酸、瓜氨酸、精氨酸和精氨酰琥珀尿的定量分析，以區(qū)別尿素循環(huán)的酶缺陷。表1為尿素循環(huán)病時(shí)高氨血癥的生化特點(diǎn)。

3.蛋白負(fù)荷試驗(yàn) 尿素循環(huán)障礙時(shí)，對(duì)蛋白食不耐受，可做蛋白負(fù)荷試驗(yàn)以供臨床診斷和雜合子檢出。早餐自然進(jìn)食，給蛋白質(zhì)1g/kg，觀察血氨以及血、尿中氨基酸和乳清酸的變化，每2小時(shí)測(cè)1次，共3次。

4.測(cè)血葡萄糖，血?dú)夥治觯蛑杏袡C(jī)酸 尿素循環(huán)障礙時(shí)常有呼吸性堿中毒。有機(jī)酸尿癥也常伴高氨血癥，但與尿素循環(huán)疾病不同，因其血糖降低，有代謝性酸中毒，尿中排出特異的有機(jī)酸。

5.酶活性測(cè)定 氨甲酰磷酸合成酶(CPS)活性缺乏引起的高氨血癥需經(jīng)皮做肝活檢以測(cè)定CPS活性。鳥(niǎo)氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶(OTC)缺乏的診斷也需測(cè)肝細(xì)胞OTC活性。瓜氨酸血癥的診斷應(yīng)測(cè)精氨基琥珀酸合成酶(AS)的活性是否缺乏，此時(shí)可用肝細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞的酶。精氨基琥珀酸尿癥時(shí)，可測(cè)肝細(xì)胞、末梢紅細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞內(nèi)精氨基琥珀酸裂解酶(AL)的活性。疑為精氨酸血癥時(shí)，應(yīng)測(cè)肝、紅細(xì)胞、白細(xì)胞精氨酸酶的活性。 6.基因分析 可以用分子遺傳學(xué)方法進(jìn)行DNA診斷的有OTC缺乏和CPS缺乏。

7.產(chǎn)前診斷 羊水細(xì)胞或絨毛做基因分析，可以早期診斷OTC缺乏。測(cè)羊水細(xì)胞或絨毛的酶活性，可診斷AL缺乏和AS缺乏;測(cè)羊水中特殊的氨基酸水平，可助診斷。

8.雜合子檢出 可根據(jù)家系分析、蛋白負(fù)荷試驗(yàn)、基因分析或酶活性檢查。

腦電圖檢查有異常腦波，有條件時(shí)做腦CT檢查，其他常規(guī)檢查有B超和X線等檢查。

小兒先天性高氨血癥容易與哪些疾病混淆？

1.新生兒一過(guò)性高氨血癥(neonatal transient hyperammonemia) 主要見(jiàn)于早產(chǎn)兒。血氨極高者癥狀出現(xiàn)早，有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)抑制癥狀，呼吸困難。如及早血液透析，可在5天內(nèi)癥狀緩解，預(yù)后較好。低體重兒也可見(jiàn)到無(wú)癥狀性高氨血癥，原因不明。

2.有機(jī)酸尿癥(organic acidurias) 常伴高氨血癥。其特點(diǎn)是：血氨基酸定量正常，尿乳清酸不高，尿中有特異的有機(jī)酸增多，血糖低，血甘氨酸增高，有代謝性酸中毒。

3.賴氨酸尿性蛋白不耐癥(lysinuric protein intolerance) 伴有高氨血癥。由于腎小管和腸上皮對(duì)精氨酸、賴氨酸及鳥(niǎo)氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷，血中有上述各氨基酸的增高，影響尿素循環(huán)的代謝功能。

4.高氨血癥-高鳥(niǎo)氨酸血癥-同型瓜氨酸尿癥(hyperammonemia hyperonithinemia homocitrullinuria) 即HHH綜合征，系鳥(niǎo)氨酸向線粒體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)障礙。

小兒先天性高氨血癥可以并發(fā)哪些疾病？

出現(xiàn)呼吸性堿中毒、呼吸暫停，可有驚厥發(fā)作，常致昏迷，進(jìn)行性腦干功能減弱，顱內(nèi)壓增高，繼發(fā)感染，共濟(jì)失調(diào)，行為異常，可有發(fā)育不良，智力落后等。

小兒先天性高氨血癥應(yīng)該如何預(yù)防？

1.雜合子檢出 可根據(jù)家系分析，蛋白負(fù)荷試驗(yàn)，基因分析或酶活性檢查。

2.產(chǎn)前診斷 羊水細(xì)胞或絨毛做基因分析，可以早期診斷OTC缺乏。測(cè)羊水細(xì)胞或絨毛的酶活性，可診斷AL缺乏和AS缺乏;測(cè)羊水中特殊的氨基酸水平，可助診斷。

根據(jù)以上可做好遺傳學(xué)咨詢工作，必要時(shí)可終止妊娠。

小兒先天性高氨血癥治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

1.急性高氨血癥性昏迷的治療

(1)禁蛋白攝入：靜脈輸入葡葡糖和胰島素，以補(bǔ)充熱卡，減少體內(nèi)蛋白分解。

(2)做血液透析或腹腔透析：以清除過(guò)多的氨。

(3)藥物治療：

①苯甲酸鈉：靜脈注入苯甲酸鈉0.25g/kg，隨之0.25～0.5g/(kg·d);或用同量的苯乙酸鈉。

②鹽酸精氨酸：0.8g/kg即刻給，以后0.2～0.8g/(kg·d)。

2.長(zhǎng)期治療 尿素循環(huán)缺陷時(shí)的高氨血癥常需長(zhǎng)期治療。

(1)飲食療法：給低蛋白飲食。OTC缺乏時(shí)，蛋白入量0.6g/(kg·d)，補(bǔ)充必需氨基酸0.5～0.7g/(kg·d)，瓜氨酸0.18mg/(kg·d)，精氨基琥珀酸尿癥時(shí)，蛋白入量1.2～1.5g/(kg·d)，補(bǔ)充精氨酸0.4～0.7g/(kg·d)。

(2)建立代謝旁路：用藥物建立代謝旁路，以排出過(guò)多的氨，使血氨近于正常?？捎玫乃幬镉校?

①苯甲酸鈉：0.25g/(kg·d)，可與甘氨酸結(jié)合，形成馬尿酸，很快由尿排出。

②苯乙酸鈉：可與谷酰胺結(jié)合為苯乙酰谷酰胺，很快由尿排出。

③精氨酸：是尿素循環(huán)的底物，可促氮產(chǎn)物(氨)的排出。一般0.4～0.7g/(kg·d)。

④氨甲酰谷氨酸：可提供N-乙酰谷氨酸，以活化尿素循環(huán)第一步所需的CPS酶。

3.其他治療 應(yīng)避免應(yīng)激反應(yīng)和間發(fā)感染，以防高氨血癥加劇。有驚厥者，不宜應(yīng)用丙戊酸鈉，因可能誘發(fā)嚴(yán)重的高氨血癥。肝移植對(duì)CPS缺乏和OTC缺乏有一定效果。

(二)預(yù)后

本癥為遺傳性疾病，需終生治療，神經(jīng)系統(tǒng)損害常持續(xù)加重。