多發(fā)性骨髓瘤病腎病系指骨髓瘤細(xì)胞浸潤及其產(chǎn)生的大量異常免疫球蛋白從尿液排出而引起的腎臟病變。多發(fā)性骨髓瘤病腎病以腎小管管型形成導(dǎo)致腎功能衰竭最常見，因此又稱骨髓瘤管型腎病(myeloma cast nephropathy,MCN)。臨床表現(xiàn)以溢出性蛋白尿為主，可出現(xiàn)慢性或急性腎功能不全、腎病綜合征和Fanconi綜合征等。

多發(fā)性骨髓瘤病腎病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

MM病因尚未完全闡明。動物實驗與臨床觀察表明可能與遺傳因素、病毒感染、電離輻射、慢性抗原刺激等因素有關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn)，C-myc基因重組，部分有高水平的H-ras基因蛋白產(chǎn)物，淋巴因子特別是白介素-6分泌的調(diào)節(jié)異常，與MM發(fā)病有關(guān)。

MM引起腎損害的相關(guān)因素有：

1.大量輕鏈蛋白引起腎小管損害 骨髓瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量異常單克隆免疫球蛋白，其中的免疫球蛋白輕鏈因分子量大，能從腎小球濾過，大量進(jìn)入腎小管，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過腎小管最大重吸收率，過多的輕鏈蛋白從尿中排出，稱為溢出性蛋白尿。MMN的最大特征是腎小管內(nèi)存在大量輕鏈免疫球蛋白，形成特殊的管型，引起腎小管內(nèi)管型阻塞，另外也可引起腎小管的損害。

2.高鈣性腎病 骨瘤細(xì)胞除了分泌單克隆免疫球蛋白外，還分泌大量破骨細(xì)胞活化因子，其刺激破骨細(xì)胞，產(chǎn)生局限性骨質(zhì)溶解，使鈣進(jìn)入血液增多。此外，骨髓瘤病灶病變部位有成骨細(xì)胞活化受抑。上述因素都可導(dǎo)致高鈣血癥、高尿鈣，引起腎組織和腎功能損害。高血鈣和高尿鈣促進(jìn)鈣鹽在腎小管、間質(zhì)沉著，引起腎鈣沉積病。廣泛的鈣質(zhì)沉積，導(dǎo)致腎濃縮功能減退。高濃度鈣鹽在腎小管內(nèi)與BJP聚合成管型或形成結(jié)石，進(jìn)一步損傷腎小管功能。因此，高鈣血癥和輕鏈蛋白被認(rèn)為是MMN的主要發(fā)病因素。

3.尿酸性腎病 MM病人由于瘤細(xì)胞的破壞，或行化療，核酸分解代謝增強(qiáng)，血尿酸產(chǎn)生過多出現(xiàn)繼發(fā)性高尿酸血癥。長期高尿酸血癥，在低氧、低pH狀態(tài)的腎髓質(zhì)易使尿酸沉積，使小管間質(zhì)受到損害。此外，尿酸鹽結(jié)晶不但損害腎小管上皮細(xì)胞，還會阻塞腎小管腔，形成腎內(nèi)梗阻，發(fā)生梗阻性腎病。

4.瘤細(xì)胞浸潤 骨髓是產(chǎn)生漿細(xì)胞的主要器官，故MM原發(fā)病變主要在骨髓。除骨髓外，淋巴結(jié)、脾臟、消化道、上呼吸道黏膜下淋巴組織同樣也可產(chǎn)生漿細(xì)胞，成為原發(fā)病灶。除原發(fā)病變部位外，瘤細(xì)胞也可廣泛浸潤其他組織器官，腎、肺、消化道、心、甲狀腺、睪丸、卵巢、子宮、腎上腺、皮下組織也可受累。瘤細(xì)胞浸潤腎實質(zhì)，可使腎組織受到破壞。一般認(rèn)為瘤細(xì)胞直接浸潤腎組織者較少見。一旦受累腎體積明顯增大。

5.腎淀粉樣變 MM時單克隆免疫球蛋白輕鏈與多糖的復(fù)合物沉積于組織器官，造成淀粉樣變性，引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，如舌肥大、肝脾大、心臟擴(kuò)大、外周神經(jīng)病、腎功能損害等。其可致腎淀粉樣變，淀粉樣纖維主要沉積在腎小球基底膜、系膜、腎小管基底膜及間質(zhì)，最后導(dǎo)致腎功能衰竭。

6.高黏滯血癥 骨髓瘤細(xì)胞分泌大量單克隆免疫球蛋白，使血黏滯度增加，造成腎臟血流動力學(xué)和微循環(huán)障礙。

7.冷球蛋白血癥 異常免疫球蛋白具有冷沉淀特點，易聚集在腎小球毛細(xì)血管內(nèi)，導(dǎo)致腎損害。

8.尿路感染 MM病人全身抵抗力低下，易伴發(fā)尿路感染。造成全身抵抗力降低的原因，一是免疫缺陷，骨髓瘤細(xì)胞分泌某些物質(zhì)，抑制巨噬細(xì)胞功能，使其介導(dǎo)的正常免疫球蛋白合成受抑;二是骨髓瘤細(xì)胞分泌的異常輕鏈蛋白損害血循壞中粒細(xì)胞對細(xì)菌的吞噬作用和調(diào)理作用。此外，導(dǎo)致尿路感染的局部因素有尿管型和尿酸鹽結(jié)晶阻塞腎小管，尿路結(jié)石引起梗阻、尿路黏膜局部抵抗力降低等。

(二)發(fā)病機(jī)制

MM的異常蛋白在腎小球沉積的病因仍不清楚。腎病的發(fā)病與MM患者游離輕鏈蛋白的腎毒性、高鈣血癥、高尿酸血癥、高黏滯綜合征及腎淀粉樣變等有關(guān)，其他如腎小管性酸中毒和腎實質(zhì)的漿細(xì)胞浸潤亦參與MM腎病的發(fā)病機(jī)制。按病變的部位，大體上可將MM腎病分為腎小管損害和腎小球損害。

1.免疫球蛋白輕鏈的腎毒性作用 B淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞異常增生，產(chǎn)生和分泌異常的單克隆免疫球蛋白，由于重鏈和輕鏈合成不平衡，產(chǎn)生過多的游離輕鏈，流經(jīng)腎小球時易被濾過，當(dāng)其濾過量超過腎小管最大重吸收能力時，則由尿中排出，稱為本-周(Bence-Jones)蛋白尿。

(1)管型阻塞學(xué)說：此學(xué)說認(rèn)為被腎小球濾過的輕鏈蛋白超過近端腎小管最大重吸收能力時，未被重吸收的輕鏈蛋白到達(dá)遠(yuǎn)端腎小管，在濃縮的酸性小管液中與Tamm-Horsfall(T-H)蛋白共同形成管型，阻塞了遠(yuǎn)端腎小管。這些管型的成分有輕鏈蛋白及T-H蛋白，尚有纖維蛋白原及白蛋白，呈嗜酸性，圍繞有炎性細(xì)胞及上皮合胞體(syncytium)，形成巨大管型，使遠(yuǎn)端腎小管和(或)集合管完全阻塞，這是骨髓瘤腎的特征。許多管型有特殊性，如微球形、針形、五角形或六角形結(jié)晶，經(jīng)染色證明為T-H蛋白和輕鏈蛋白。約30%患者未發(fā)現(xiàn)這些特征性管型，因此，許多學(xué)者提出某些輕鏈蛋白可直接損害腎小管細(xì)胞。

(2)腎小管毒性學(xué)說：腎小球濾液中的輕鏈蛋白被近曲腎小管重吸收后，在溶酶體內(nèi)降解并產(chǎn)生毒性，引起腎小管損害，輕鏈蛋白在10-4～10-6 M濃度時能抑制腎皮質(zhì)腎小管漿膜的Na -K -ATP酶的活性。這說明輕鏈蛋白對腎小管上皮細(xì)胞有直接毒性作用，κ輕鏈對腎組織的毒性作用較λ輕鏈的強(qiáng)。輕鏈蛋白的腎毒性的嚴(yán)重程度不一，被認(rèn)為是與輕鏈蛋白變區(qū)的氨基酸組成、所帶的凈電荷及溶解度等理化特性不同有關(guān)。直接的腎小管損害以帶陽電荷的濾過蛋白最為顯著。尿pH值的變化在輕鏈腎毒性中也起重要作用，酸性尿可增加濾過的輕鏈排泄，而堿性尿則減少其排泄。如果酸化可加重輕鏈蛋白的腎毒性，則管型阻塞學(xué)說較腎小管直接毒性學(xué)說更重要。

(3)輕鏈沉積病(light chain deposition disease)：MM病人可見到腎小球系膜增生或出現(xiàn)結(jié)節(jié)性硬化，類似糖尿病腎病的基-威(Kimmelstiel-Wilson)病變。在腎小球內(nèi)皮下及腎小管基膜外側(cè)，可見無定形顆粒狀物質(zhì)沉積，該物質(zhì)與κ型或λ型輕鏈(主要為κ型)單克隆抗血清起反應(yīng)。此外，在腎間質(zhì)、腎小管壁、肝血竇及許多臟器的血管壁也可見單克隆輕鏈或其片段。病人常有較多的蛋白尿，可達(dá)腎病綜合征的標(biāo)準(zhǔn)，伴有進(jìn)行性腎功能衰竭。

2.高鈣血癥 MM有高鈣血癥者為30%，血鈣通常在2.75～3.25mmol/L，少數(shù)可大于3.25mmol/L。這與骨髓瘤細(xì)胞分泌大量破骨細(xì)胞活化因子(osteoclastic activating factor)，導(dǎo)致骨質(zhì)吸收有密切關(guān)系。在病變部位還有成骨細(xì)胞(osteoblast)活化受抑制。由于這些因素致使局限性骨質(zhì)吸收，鈣進(jìn)入血液，出現(xiàn)高鈣血癥。血清鈣可區(qū)分為蛋白結(jié)合鈣和非蛋白結(jié)合鈣兩部分，在MM時免疫球蛋白及輕鏈蛋白顯著增加，可導(dǎo)致輕至中度高鈣血癥，此時鈣離子可正常，由于MM時甲狀旁腺激素分泌不增多，可出現(xiàn)高鈣尿癥。

當(dāng)血鈣大于3mmol/L時，就能引起腎損害。高鈣血癥引起的腎功能和腎組織損害稱為高鈣血癥腎病(hypercalcemic nephropathy)，是MM病人腎功能衰竭的主要因素之一。高血鈣引起的腎損害主要在腎小管和集合管，腎小管細(xì)胞線粒體腫脹，有鈣質(zhì)沉著于線粒體、胞質(zhì)及小管基膜，鈣質(zhì)沉著逐漸向小管周圍的間質(zhì)發(fā)展，形成腎鈣沉積病(nephrocalcinosis)。病變以髓襻升支及髓質(zhì)集合管處最為明顯，腎小球周圍纖維化。臨床上出現(xiàn)尿濃縮功能障礙、腎小管酸中毒及尿路結(jié)石，最后進(jìn)展為腎功能衰竭。

MM腎病的主要發(fā)病因素是輕鏈蛋白和高鈣血癥，以何者為主尚未定論。兩者均可促使T-H蛋白聚集，在遠(yuǎn)端小管及集合管內(nèi)，形成阻塞性管型。所以在骨髓瘤管型腎病(myelonla cast nephropathy)中，兩者起協(xié)同作用。

3.尿酸腎病 由于MM病人核酸分解代謝增強(qiáng)，常有高尿酸血癥，尤其在并發(fā)漿細(xì)胞型白血病或化學(xué)治療時，血尿酸增高更明顯，但發(fā)生急性尿酸腎病者不多見。長期高尿酸血癥者，在低氧、低pH狀態(tài)下腎髓質(zhì)易使尿酸沉積結(jié)晶，在腎小管內(nèi)形成管型，造成腎內(nèi)阻塞，使腎小管-間質(zhì)受到損害。

4.腎淀粉樣變 MM病人6%～15%并發(fā)淀粉樣變性，淀粉樣纖維(amyloid fibril)是由免疫球蛋白輕鏈可變區(qū)的氨基末端片段在酸性環(huán)境中降解而成，故稱為AL蛋白(amyloidlight chain protein)。這種蛋白的分子量較輕鏈小，在血清電泳上處于α2與β之間，在腎內(nèi)主要沉積于腎小球基底膜、系膜、腎小管基底膜及間質(zhì)，導(dǎo)致腎功能障礙。MM并發(fā)腎淀粉樣變時，預(yù)后兇險，生存期往往不超過1年。

5.高黏滯血癥(hyperviscosemia) 骨髓瘤細(xì)胞分泌大量單克隆免疫球蛋白，促使血液內(nèi)紅細(xì)胞聚集形成緡錢狀，血漿外移而使血液濃縮，致使全血黏滯度增高，可引起腎小球毛細(xì)血管阻塞，腎血流量顯著降低，出現(xiàn)腎功能不全。此外，高度紅細(xì)胞聚集及高黏滯血癥可引起腎靜脈血栓形成，進(jìn)一步損害腎功能。雖然產(chǎn)生高黏滯綜合征(hyperviscosity syndrome)者不如巨球蛋白血癥病人常見，但當(dāng)IgG或IgM蛋白的分子聚合，且呈高濃度時就可出現(xiàn)高黏滯綜合征。這些異常蛋白還可通過免疫反應(yīng)與凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ相結(jié)合，而致出血傾向。

6.腎盂腎炎 MM病人由于免疫抗菌能力極度減低，因此感染和敗血癥是病人最常見的死亡原因。腎臟因輕鏈蛋白及高血鈣所致的廣泛管型阻塞腎小管和腎實質(zhì)鈣鹽沉積，局部抗病力顯著降低，故易繼發(fā)腎盂腎炎，可使腎功能加速惡化，甚至出現(xiàn)急性腎功能衰竭。另一方面細(xì)菌進(jìn)入血液造成敗血癥，尤其是革蘭陰性桿菌敗血癥，死亡率很高。

7.脫水和造影劑可誘發(fā)急性腎功能衰竭 MM病人即使腎功能正常，由于輕鏈蛋白尿、高黏滯血癥及高尿酸血癥，病人如有脫水，則極易誘發(fā)急性腎功能衰竭。造影劑應(yīng)慎用，尤其是大劑量造影劑，可使腎血流量及腎小球濾過率暫時降低，血液黏滯度增高，并促進(jìn)T-H黏蛋白在腎小管內(nèi)沉淀。造影劑還可增加腎小管分泌尿酸，使小管腔阻塞。MM由造影劑導(dǎo)致急性腎功能衰竭的發(fā)生率為7%。

8.腎組織淋巴樣漿細(xì)胞浸潤 骨髓瘤細(xì)胞直接浸潤腎組織者較少見，即使是晚期病例也不超過30%，此時腎臟體積明顯增大。

多發(fā)性骨髓瘤病腎病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

MM能侵犯全身各組織，臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)和多樣化，但主要以貧血、骨骼損害和腎臟病變?yōu)橹鳎瑥哪I臟病學(xué)角度，可將其臨床表現(xiàn)歸為腎外表現(xiàn)和腎臟表現(xiàn)兩大類。

1.腎外表現(xiàn)

(1)血液系統(tǒng)：早期主要表現(xiàn)為貧血，許多病人以貧血為首發(fā)癥狀。多屬正細(xì)胞、正色素型，貧血隨病情加重而逐漸明顯。這是由于骨髓瘤細(xì)胞浸潤，破壞紅骨髓所致，可伴有輕度溶血或紅細(xì)胞壽命縮短。血涂片上可見紅細(xì)胞呈錢串狀。骨髓檢查，漿細(xì)胞異常增生超過10%(原、幼漿細(xì)胞常見)。后期常有全血細(xì)胞減少，少數(shù)病人在血液中出現(xiàn)大量骨髓瘤細(xì)胞，如果超過2×109/L者稱為漿細(xì)胞性白血病。

臨床上除出現(xiàn)貧血癥狀之外，尚有出血傾向。以鼻出血及齒齦出血為常見，也可有皮膚紫癜。這是由于血小板減少，M蛋白包裹血小板表面，M蛋白通過免疫作用與凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ及Ⅷ相結(jié)合，使其喪失凝血活性等因素所致。

部分病人由于血漿M蛋白大量增多，尤其是IgA易聚合成多聚體，產(chǎn)生高黏滯血癥，致使血管內(nèi)血流緩慢，造成組織淤血、缺氧。出現(xiàn)頭昏、眩暈、眼花、耳鳴、手指麻木，可致意識障礙及心力衰竭等。少數(shù)病人伴有冷球蛋白血癥，可出現(xiàn)雷諾(Raynaud)現(xiàn)象及指端干性壞死。

(2)骨骼系統(tǒng)：骨痛為MM早期的主要癥狀之一，并隨著病情進(jìn)展而加重。疼痛部位以骶部及胸部為多見，偶可發(fā)生自發(fā)性骨折。胸、腰椎破壞，壓迫脊髓導(dǎo)致截癱或神經(jīng)根損傷。漿細(xì)胞侵犯骨骼也可引起大小不一的腫塊，常見于肋骨、鎖骨、胸骨及顱骨，在胸、肋及鎖骨連接處形成串珠狀結(jié)節(jié)。少數(shù)病例僅損害單個骨骼，稱為孤立性骨髓瘤。

骨骼破壞主要是異常漿細(xì)胞分泌破骨細(xì)胞活化因子，引起溶骨性破壞，并抑制成骨細(xì)胞功能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和局灶性骨破壞。血清鈣濃度增高，而堿性磷酸酶一般正常。

骨骼改變的X線特點有：

①典型溶骨性病變?yōu)殍徔讟?、蟲蝕狀或小囊狀破壞性病灶，常見于盆骨、肋骨、顱骨及胸腰椎等處。

②骨質(zhì)疏松以脊柱及骨盆為多見。

③病理性骨折常發(fā)生在肋骨、脊柱及胸骨等處。X線常規(guī)攝片陰性者，CT、ECT等往往可以發(fā)現(xiàn)病變。

(3)其他：漿細(xì)胞骨髓外浸潤，可致肝、脾及淋巴結(jié)腫大。也可浸潤其他軟組織。由于正常免疫球蛋白明顯減少，T淋巴細(xì)胞亞群失調(diào)及粒細(xì)胞減少，極易繼發(fā)感染。常發(fā)生呼吸道感染和尿路感染，甚至敗血癥。Perri及Iggo等認(rèn)為，繼發(fā)性感染是MM病人的主要死亡原因，尤其在初次化療開始2～3個月內(nèi)感染率約增加4倍。

2.腎臟表現(xiàn) MM病人在整個病程中遲早會出現(xiàn)腎損害的臨床表現(xiàn)。其中約半數(shù)病人以蛋白尿或腎功能不全為最先主訴，而后發(fā)生骨髓損害及貧血等癥狀，臨床上易誤診或漏診，此類病人常誤診為慢性腎小球腎炎。印度Sakhuja等回顧分析204例MM病人，隨訪10年，發(fā)現(xiàn)腎損害占55例(27%)，其中絕大多數(shù)病人(94.5%)表現(xiàn)為腎衰，7.3%的病人出現(xiàn)腎病綜合征。發(fā)生腎衰的MM病人中有53%可明確發(fā)現(xiàn)有誘發(fā)因素包括脫水(33%)、高鈣血癥(24%)、腎毒性藥物(16%)、敗血癥(9%)、近期手術(shù)(5%)和使用造影劑(2%)。并發(fā)現(xiàn)有腎累及的MM病人更常見嚴(yán)重貧血、高鈣血癥、本-周蛋白尿和骨骼破壞。復(fù)習(xí)國內(nèi)外文獻(xiàn)，主要臨床表現(xiàn)特點歸結(jié)如下：

(1)單純蛋白尿型：蛋白尿是骨髓瘤腎病早期的表現(xiàn)。部分病人僅表現(xiàn)為蛋白尿，數(shù)年后才出現(xiàn)骨髓瘤的其他癥狀或腎功能不全，故易誤診為腎小球腎炎、無癥狀性蛋白尿或隱匿型腎炎。有人認(rèn)為骨髓瘤常有20年左右的無癥狀期，稱為骨髓瘤前期，僅有持續(xù)性蛋白尿。這些病例很可能是由原發(fā)性良性單克隆免疫球蛋白病演變而來。尿蛋白的主要成分為輕鏈蛋白，即本-周蛋白。在尿蛋白盤狀電泳上見到明顯的低分子蛋白帶[在分子量(2.2～4.4)×104D處]。當(dāng)輕鏈蛋白損傷近曲小管后，尿中除輕鏈蛋白外，還出現(xiàn)β2微球蛋白、溶菌酶和白蛋白。待出現(xiàn)較多的中分子蛋白和高分子蛋白，表明病變已累及腎小球。尿蛋白量可多可少，24h尿蛋白從幾克到十多克不等，偶可達(dá)20g。國外報告最多者可達(dá)70g。

(2)腎病綜合征型：此種臨床類型較少見。如出現(xiàn)腎病綜合征典型表現(xiàn)，多數(shù)伴有腎淀粉樣變、免疫介導(dǎo)的腎小球病或輕鏈誘發(fā)結(jié)節(jié)性腎小球硬化癥。應(yīng)引起注意的是，病人尿中排出大量單克隆輕鏈蛋白，超過3.5g/d，營養(yǎng)較差使血清白蛋白減低，誤診為原發(fā)性腎病綜合征。但這些病人的尿液采用尿蛋白試紙浸漬(dipstick)試驗往往陰性，而用醋酸加熱法或考馬斯亮藍(lán)法尿蛋白定性3+～4+，尿蛋白電泳上白蛋白較少而球蛋白顯著增多。

(3)腎小管功能不全型：MM病人的腎損害以腎小管最早和最常見。輕鏈蛋白管型阻塞遠(yuǎn)端腎小管引起的腎損害，稱為骨髓瘤管型腎病(Myeloma cast nephropathy)。輕鏈蛋白在近曲小管上皮細(xì)胞內(nèi)分解引起毒性損害者，又稱輕鏈腎病(light chain nephropathy)，尿中的輕鏈蛋白主要是κ型。在MM的病程中，繼發(fā)的高尿酸血癥、高鈣血癥及淀粉樣變均可導(dǎo)致腎小管功能不全。臨床上常表現(xiàn)為Fanconi綜合征?？稍诠撬枇霭Y狀出現(xiàn)之前數(shù)年發(fā)生，其臨床特點為氨基酸尿、葡萄糖尿、磷酸鹽尿、碳酸氫鹽尿及50kD分子量以下的蛋白尿，同時伴有腎小管酸中毒和抗利尿激素對抗性多尿。此外，尚可發(fā)生腎性佝僂病、骨質(zhì)疏松及低血鉀。也有單獨以Ⅰ型腎小管酸中毒形式出現(xiàn)。

(4)急性腎功能衰：竭在MM病程中約有半數(shù)病人突然發(fā)生急性腎衰，其發(fā)病機(jī)制是綜合性的，多非單一因素所致。慢性腎小管損害是其基礎(chǔ)，輕鏈蛋白起重要作用。但急性腎功能衰竭中半數(shù)為可逆性。主要的誘發(fā)因素為：

①各種原因引起的脫水及血容量不足，如嘔吐、腹瀉或利尿等。

②原有高尿酸血癥，化療后血尿酸急排增高，導(dǎo)致急性尿酸腎病。

③嚴(yán)重感染。

④使用腎毒性藥物，如氨基苷類抗生素、解熱鎮(zhèn)痛劑和造影劑等。

(5)慢性腎功能衰竭：骨髓瘤腎病的后期病人都會出現(xiàn)慢性腎衰。骨髓瘤細(xì)胞直接浸潤腎實質(zhì)、輕鏈蛋白導(dǎo)致的腎小管及腎小球損害、腎淀粉樣變、高尿酸血癥、高鈣血癥及高黏滯血癥等長期對腎組織的損害，最終均可導(dǎo)致腎小管及腎小球功能衰竭。病人出現(xiàn)嚴(yán)重貧血、惡心、嘔吐、食欲不振、多尿、夜尿等慢性尿毒癥綜合征。本病的腎損害以腎小管間質(zhì)為主，故在慢性腎衰時常無高血壓，即使有也常不甚嚴(yán)重。

凡遇到有原因不明的腰痛、下肢痛或運動障礙、貧血、蛋白尿或腎功能衰竭而血壓不高、反復(fù)感染、出血以及病理性骨折等一種或幾種表現(xiàn)者，均須考慮本病的可能。

1.美國西南腫瘤組診斷MM的標(biāo)準(zhǔn)

(1)主要標(biāo)準(zhǔn)：①組織活檢為漿細(xì)胞瘤。②骨髓漿細(xì)胞增多，超過30%。③M蛋白IgG>35g/L(3.5g/dl)或IgA>20g/L(2.0g/dl)，輕鏈排出每天超過1g。

(2)次要標(biāo)準(zhǔn)：①骨髓瘤細(xì)胞增多10%～30%。②M蛋白IgG<35g/L(<3.5g/dl)或IgA<20g/L(2.0g/dl)。③溶骨性病變。④正常免疫球蛋白降低，如IgM<500mg/L(50mg/dl)，IgA<1g/L(100mg/dl)，IgG<6g/L(600mg/dl)。

(3)對一個有癥狀的患者，凡符合下列條件之一者可以診斷：主要診斷標(biāo)準(zhǔn)①或②+次要標(biāo)準(zhǔn)①、②或③;主要診斷標(biāo)準(zhǔn)③;次要診斷標(biāo)準(zhǔn)①+②+③或①+②+④。

2.多發(fā)性骨髓瘤的臨床分期 目前仍以Durie(1982)分期為標(biāo)準(zhǔn)：

(1)Ⅰ期：須符合下列條件：骨髓瘤細(xì)胞數(shù)量<0.6×1012/m2，血紅蛋白>100g/L，血清鈣≤3mmol/L，骨骼X線正常(0級)或僅孤立性溶骨病變，M蛋白成分IgG<50g,/L、IgA<30g/L;尿輕鏈蛋白<4g/24h。

(2)Ⅱ期：骨髓瘤細(xì)胞數(shù)量在(0.6～1.2)×1012/m2。之間，其他指標(biāo)介于Ⅰ期與Ⅲ期之間。

(3)Ⅲ期：須符合下列一項或多項：①骨髓瘤細(xì)胞數(shù)量>1.2×1012/m2。②血紅蛋白<8.5g/L。③血清鈣>3mmol/L。④X線見到明顯多發(fā)性溶骨性損害。⑤M成分生產(chǎn)率高，IgG>70g/L，IgA>50g/L，尿輕鏈蛋白>12g/24h。

按腎功能正常與否可將本病分為A、B兩組：A組：腎功能相對正常，BUN≤10.71mmol/L(30mg/dl)，血清Cr≤176.8mol/L(2mg/dl)。B.腎功能異常，BUN>10.71mmol/L(30mg/dl)，血清Cr>176.8μmol/L(2mg/dl)。

按以上標(biāo)準(zhǔn)，簡寫為ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB、ⅢA及ⅢB。

在MM的診斷過程中，值得注意的是，MM特征性癥狀包括骨痛、虛弱和乏力。病人確診時，98%病例血清或尿液中可檢出M蛋白，近80%存在骨骼X線異常，1/4病例存在腎功能不全(血清Cr≥176.8μmol/L)，其腎衰的主要原因是“骨髓瘤腎”和高鈣血癥。MM診斷的主要依據(jù)骨髓涂片漿細(xì)胞數(shù)超過10%，并見到原、幼漿細(xì)胞或漿細(xì)胞數(shù)超過30%;或者依據(jù)有漿細(xì)胞瘤及血清(尿液)中有M蛋白或X線上有明顯溶骨性病變。出現(xiàn)腎病綜合征、腎功能不全、充血性心力衰竭、直立性低血壓、感覺運動性周圍神經(jīng)病變和血清或尿液中出現(xiàn)M蛋白，提示原發(fā)性淀粉樣變性可能，確診依賴于存在淀粉樣變組織的活檢。

多發(fā)性骨髓瘤病腎病應(yīng)該做哪些檢查？

1.血液檢查

(1)周圍血象：貧血程度輕重不一，晚期常見嚴(yán)重貧血。白細(xì)胞計數(shù)可以正常、增多或減少。血小板計數(shù)大多減低。血片中紅細(xì)胞可形成錢串狀，出現(xiàn)于血漿球蛋白很高的患者，約20%患者可出現(xiàn)少數(shù)骨髓瘤細(xì)胞。紅細(xì)胞沉降率大多很高。

(2)異常球蛋白測定：

①約95%患者出現(xiàn)高球蛋白血癥和M蛋白，血清總蛋白質(zhì)超過正常，球蛋白增多，白蛋白正?；驕p少，白球蛋白比例倒置。應(yīng)用免疫電泳，按M成分的不同，可分為下列各型：IgG型占50%～60%;IgA型占20%～25%;凝溶蛋白或輕鏈型占20%;IgD型占1.5%，常伴有λ輕鏈;IgE型和IgM型則甚為罕見，分別僅占0.5%和小于0.1%。此外，尚有1%的多發(fā)性骨髓瘤患者血清中不能分離出M蛋白，稱“非分泌型”骨髓瘤。少數(shù)患者血清中尚存在冷球蛋白，后者在4℃低溫自行沉淀，但在37℃重新溶解。

②本-周蛋白：本-周蛋白是多余輕鏈所構(gòu)成，分子量小，可通過腎小球膜而從尿中排出，50%～80%的骨髓瘤患者可陽性。在本病初期，本-周蛋白常間隙出現(xiàn)，晚期才經(jīng)常出現(xiàn)。故本-周蛋白陰性，不能排除本病，應(yīng)反復(fù)查尿，最好查24h尿或?qū)⒛驖饪s300倍，方可提高本-周蛋白檢測陽性率。

(3)其他：由于骨質(zhì)廣泛破壞可出現(xiàn)高鈣血癥。血磷主要由腎臟排出，故腎功能正常時血磷正常，但晚期尤其是腎功能不全的患者，血磷可顯著升高。由于骨髓瘤主要是骨質(zhì)破壞，而無新骨形成，血清堿性磷酸酶大多正常或輕度增高，此與骨轉(zhuǎn)移癌有顯著區(qū)別。由于瘤細(xì)胞的分解，糖蛋白破壞，可出現(xiàn)高尿酸血癥，嚴(yán)重時引起尿酸結(jié)石。

2.腎功能異常，BUN>10.71mmol/L(30mg/dl)，血清Cr>176.8μmol/L(2mg/dl)。

3.尿液檢查 明顯高尿酸血癥，可見氨基酸尿、葡萄糖尿、磷酸鹽尿、碳酸氫鹽尿及50kD分子量以下的蛋白尿。病人尿中排出大量單克隆輕鏈蛋白，超過3.5g/d，營養(yǎng)較差使血清白蛋白減低，誤診為原發(fā)性腎病綜合征者。尿液采用尿蛋白試紙浸漬(dipstick)試驗往往陰性，而用醋酸加熱法或考馬斯亮藍(lán)法尿蛋白定性3+～4+，尿蛋白電泳上白蛋白較少而球蛋白顯著增多。

1.骨髓檢查 具有特異診斷的意義。在疾病初期，骨髓病變可呈局灶性、結(jié)節(jié)性分布，一次檢查陰性不能排除本病，宜作多部位穿刺。骨髓有核細(xì)胞多呈增生活躍或明顯活躍。當(dāng)漿細(xì)胞在10%以上，伴有形態(tài)異常，應(yīng)考慮骨髓瘤的可能。

2.X線檢查 常見下列征象：

(1)彌漫性骨質(zhì)疏松。

(2)溶骨破壞。

(3)病理性骨折。

多發(fā)性骨髓瘤病腎病容易與哪些疾病混淆？

診斷MM時，應(yīng)特別注意與意義未明的單克隆球蛋白病、隱匿性多發(fā)性骨髓瘤、漿細(xì)胞性白血病、骨硬化性骨髓瘤、漿細(xì)胞瘤和重鏈病相鑒別。

1.反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥 骨髓瘤中漿細(xì)胞增多有限，均為正常成熟漿細(xì)胞。免疫球蛋白呈正常多克隆性，水平升高有限(如IgG<30g/L)。臨床表現(xiàn)取決于原發(fā)病，無MM相關(guān)臨床表現(xiàn)。

2.意義未明單克隆免疫球蛋白血癥(MGUS)。

3.腎病 遇到老年患者有腎臟損害的同時還有骨骼疼痛或與腎功能不全并不平行的貧血(腎性貧血與腎功能不全程度平行)時,進(jìn)行有關(guān)MM檢查。

4.原發(fā)性巨球蛋白血癥

(1)骨髓中是淋巴細(xì)胞樣漿細(xì)胞增生。

(2)一般無溶骨性病變。

(3)高鈣血癥、腎功能不全少見。

5.原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性 臨床表現(xiàn)是由于淀粉樣物(即免疫球蛋白的輕鏈)沉淀于組織器官中而引起。實驗室檢查可能(但并不一定)發(fā)現(xiàn)血清和(或)尿中有單克隆免疫球蛋白輕鏈,尿本-周蛋白陽性,低白蛋白血癥,腎功能不全(血尿素氮、肌酐升高)。骨髓中無骨髓瘤細(xì)胞浸潤,骨骼無溶骨性病變,無高鈣血癥、高黏滯綜合征。

6.重鏈病 其特征是病變克隆漿細(xì)胞合成和分泌不完整單克隆免疫球蛋白,即僅有重鏈而輕鏈缺如。和MM的鑒別主要依賴免疫電泳發(fā)現(xiàn)血中僅有單克隆免疫球蛋白重鏈存在,而無單克隆免疫球蛋白輕鏈存在。血和尿中免疫球蛋白輕鏈定量測定可幫助鑒別重鏈病和MM,前者血和尿中無而后者血和尿中有單克隆免疫球蛋白輕鏈存在。

7.伴發(fā)于非漿細(xì)胞病的單克隆免疫球蛋白增高 單克隆免疫球蛋白增多也可見于下列非漿細(xì)胞疾病偶可伴發(fā)單克隆免疫球蛋白增多：慢性感染、自身免疫性疾病、惡性血液病、非惡性血液病、非血液系統(tǒng)惡性腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、皮膚病、器官移植等。鑒別要點如下：

(1)單克隆免疫球蛋白增高水平有限,通常IgG<35g/L、IgA>20g/L、IgM<10g/L。

(2)本身不引起任何臨床癥狀,其臨床表現(xiàn)完全取決于原發(fā)病。

(3)骨髓穿刺無骨髓瘤細(xì)胞,X線檢查無溶骨性病變。

8.腰痛性疾病 當(dāng)老年患者以腰痛為主訴就診時,尤其腰痛呈持續(xù)性和活動后加重,,局部有壓痛,伴有貧血或血沉顯著增快時,盡管X線檢查未見溶骨性病變或壓縮性骨折,也應(yīng)進(jìn)行有關(guān)檢查(骨髓穿刺、蛋白電泳、免疫電泳等),排除或肯定多發(fā)性骨髓瘤的診斷。

9.骨轉(zhuǎn)移癌

(1)一般血中無M成分，偶伴單克隆免疫球蛋白增多其水平也有限。

(2)骨髓穿刺或活檢可見成堆轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞,該細(xì)胞形態(tài)及分布與骨髓瘤細(xì)胞顯著不同。

(3)免疫表型為AE1/AE3陽性。

(4)其原發(fā)腫瘤的臨床表現(xiàn)。

10.其他侵犯骨骼而需與MM鑒別的疾病 甲狀旁腺功能亢進(jìn)：骨質(zhì)改變特點是廣泛脫鈣、纖維囊性骨炎和骨囊腫形成;血和尿中無單克隆免疫球蛋白或其輕鏈,骨髓中無骨髓瘤細(xì)胞。

淋巴瘤可侵犯骨骼形成骨骼腫物：骨髓中無骨髓瘤細(xì)胞;無廣泛骨質(zhì)疏松和多發(fā)性溶骨病變。

其他腫瘤侵犯骨骼，形成骨骼腫瘤：纖維肉瘤、尤因肉瘤、神經(jīng)外胚葉瘤、血管肉瘤等。

多發(fā)性骨髓瘤病腎病可以并發(fā)哪些疾?。?

常見并發(fā)癥主要有肺炎、敗血癥、泌尿系感染、發(fā)腎淀粉樣變、腎功能衰竭及腎小管性酸中毒、也可并病理性骨折，本病腎功能損害病人出現(xiàn)慢性腎功能衰竭、高磷酸血癥、高鈣血癥、高尿酸血癥時可形成尿酸結(jié)石。

　　MM屬惡性腫瘤，當(dāng)骨髓瘤細(xì)胞浸潤并引起腎臟病變時，病情常為不可逆轉(zhuǎn)性，預(yù)防的目的是延緩病情發(fā)展，延長病人生存期，主要措施為積極抗感染治療，加強(qiáng)原發(fā)病及對癥治療，對有急性腎功能衰竭者，除積極化療和透析外，應(yīng)同時進(jìn)行血漿置換療法。