亨廷頓病(Huntington disease，HD)是一種以不自主運動、精神異常和進行性癡呆為主要臨床特點的顯性遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)變性病。屬于基因動態(tài)突變病或多谷酰胺重復病的范疇。因亨廷頓病以舞蹈癥狀為突出的臨床癥狀，曾將本病命名為大舞蹈病、亨廷頓舞蹈病、慢性進行性舞蹈病或遺傳性舞蹈病。

此病在1872年由美國內(nèi)科醫(yī)師Huntington對臨床癥狀首先進行了描述，1911年Alzheimer對病理改變作了觀察，1993年確定其致病基因位于第4對常染色體短臂63位點，此基因編碼的蛋白，命名為亨廷素(Huntingtin)。病理改變特點是紋狀體和大腦皮質(zhì)的神經(jīng)細胞脫失，最近發(fā)現(xiàn)在大腦皮質(zhì)存在泛素陽性神經(jīng)細胞核內(nèi)包涵體和營養(yǎng)不良神經(jīng)突起。

亨廷頓病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

Huntington病是影響紋狀體和大腦皮質(zhì)的常染色體顯性遺傳病，呈完全外顯率，受累個體后代50%發(fā)病。HD為4號染色體短臂4p16.3的Huntingtin基因突變所致，基因產(chǎn)物為CAG三核苷酸重復擴增產(chǎn)生Huntingtin蛋白，正常人為11～34個CAG重復序列，HD為40個以上。只要了遺傳致病基因，或早或晚會出現(xiàn)癥狀，純合子與雜合子的臨床癥狀無明顯差異，臨床亦偶見散發(fā)病例。根據(jù)發(fā)病年齡，HD可分為青年型(20歲前發(fā)病)及成年型。

本病遺傳特點包括早發(fā)現(xiàn)象(anticipation)，后代中有連續(xù)發(fā)病提前傾向;父系遺傳(paternal descent)早發(fā)傾向更明顯，這兩種現(xiàn)象都與導致HD突變的不穩(wěn)定性有關。散發(fā)病例(即無陽性家族史)的HD約占整個HD患者的1%。

Huntington報告的病例均為移居美國的英國人后裔，約1000多例HD病人祖先可追溯到1630年自英國移民來的6個人，其中一個家系可上溯300年，共12代，每代都有HD病人。美國的許多患者都是英國移民到美國長島的兩兄弟的后代。Negretee(1958)在委內(nèi)瑞拉San Luis小漁村居民中發(fā)現(xiàn)很多HD病人，所有病人都來自150年前患HD的一個婦女的后代。突變基因的親源性影響發(fā)病年齡，幼年型HD多見于父系遺傳，年長發(fā)病多為母系遺傳。另發(fā)現(xiàn)4對單卵雙胎幾乎同齡發(fā)病。本病每代平均患病率為50%，男女同樣受累，有些家族全部成員皆罹本病。家族一旦發(fā)病，就要逐代無間斷地相傳。

(二)發(fā)病機制

雖然基因突變點已經(jīng)明確，但亨廷頓病發(fā)病機制還是不明確，有關發(fā)病機制的主要理論是脂質(zhì)過氧化導致能量代謝的異常，后者進一步引起細胞的興奮毒性和凋亡。亨廷素和泛素一起出現(xiàn)在患者紋狀體和皮質(zhì)的神經(jīng)細胞核內(nèi)包涵體中，以及營養(yǎng)不良的軸突內(nèi)，但亨廷素和這些發(fā)病因素存在什么關系，以及通過什么途徑導致神經(jīng)細胞凋亡，還不明確。其可能的途徑是：

1.通過亨廷素的細胞毒性導致不同部位的神經(jīng)細胞變性。

2.亨廷素和甘油醛-3-磷酸脫氫酶結(jié)合導致能量代謝異常，出現(xiàn)尾狀核線粒體呼吸鏈酶復合體Ⅱ/Ⅲ活性降低，后者進一步導致選擇性神經(jīng)細胞凋亡。

3.亨廷素相關蛋白結(jié)合到亨廷素的多谷酰胺鏈，也影響到其功能，進一步改變了細胞功能，包括基因翻譯的調(diào)控、蛋白的相互反應、細胞內(nèi)和核內(nèi)蛋白運輸以及突觸小泡的運輸。

病理改變主要是大腦皮質(zhì)和紋狀體細胞丟失，大腦皮質(zhì)萎縮，腦后部區(qū)中等大小含γ-氨基丁酸(GABA)及腦啡肽并投射到蒼白球外側(cè)部的多棘神經(jīng)元最早受累，尾狀核及殼核受累嚴重，大量神經(jīng)元變性丟失，小神經(jīng)節(jié)細胞嚴重破壞，大神經(jīng)節(jié)細胞輕度受侵，伴膠質(zhì)細胞增生，腦室普遍擴大。

HD病人基底核中抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA及其生物合成酶谷氨酸脫羧酶(GAD)、Ach及生物合成酶膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶均降低，DA含量正?；蜉p度增高，導致肌張力降低、動作增多?；缀酥猩窠?jīng)肽如P物質(zhì)、蛋氨酸、腦啡肽、強啡肽等減少，促生長激素抑制素和神經(jīng)肽Y增加。PET顯示解剖學正常的尾狀核葡萄糖利用率降低。

有學者認為，在病理生理的發(fā)病機制中，是由于基底核-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路的損害。有兩個投射系統(tǒng)連接基底神經(jīng)節(jié)的傳入和傳出結(jié)構(gòu)：①紋狀體和蒼白球內(nèi)節(jié)及黑質(zhì)網(wǎng)狀部之間的單突觸“直接”通路，此通路為抑制性的，以GABA和P物質(zhì)作為神經(jīng)遞質(zhì);②通過蒼白球外節(jié)和丘腦底核的“間接通路”，在這條通路中，紋狀體與蒼白球外節(jié)之間和蒼白球外節(jié)與底丘腦核之間的投射都是抑制性的和GABA能的，而丘腦底核-蒼白球內(nèi)節(jié)通路則是谷氨酸能的。激活直接通路可抑制輸出核的活動，從而使丘腦皮質(zhì)投射神經(jīng)元脫抑制。反之，激活間接通路對蒼白球內(nèi)節(jié)和黑質(zhì)網(wǎng)狀部具有凈興奮效應，從而對丘腦皮質(zhì)神經(jīng)元起抑制作用。

在Huntington舞蹈病早期，紋狀體到蒼白球外節(jié)(LGP)投射系統(tǒng)選擇性地退行性變。造成紋狀體神經(jīng)元到蒼白球外節(jié)的神經(jīng)元選擇性地減少，導致LGP神經(jīng)元對STN抑制活動增強，結(jié)果使STN釋放沖動減少，也即對基底神經(jīng)節(jié)(MGP，黑質(zhì)的SNr和SNc)興奮性沖動釋放減弱，并繼而引起丘腦腹外側(cè)核(VL)對皮質(zhì)反饋性抑制加強。這就可造成偏身舞蹈或偏身投擲(hemiballismus)。

亨廷頓病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

亨廷頓病為常染色體顯性遺傳。子女的發(fā)病幾率是50%。父系遺傳占優(yōu)勢者發(fā)病較早，而母系遺傳占優(yōu)勢者發(fā)病較晚。但如母親已發(fā)病，在妊娠過程中，由于母體與胎兒的相互作用，大部分胎兒流產(chǎn)。而由父系遺傳的小孩多能存活。和其他多谷酰胺重復病一樣，亨廷頓病的遺傳呈現(xiàn)遺傳早發(fā)現(xiàn)象，即一代比一代發(fā)病早，且一代比一代癥狀重。

亨廷頓病的臨床癥狀包括三方面，即運動障礙、認知障礙和精神障礙，這些臨床表現(xiàn)均可以作為首發(fā)癥狀出現(xiàn)。

1.運動障礙 進行性發(fā)展的運動障礙表現(xiàn)為四肢、面、軀干的突然、快速的跳動或抽動，這些運動不可預先知道，也可以表現(xiàn)為不能控制的緩慢運動。查體發(fā)現(xiàn)舞蹈樣不自主運動和肌張力不全。舞蹈樣不自主運動是本病最突出特征，大多開始表現(xiàn)為短暫的不能控制的裝鬼臉、點頭和手指屈伸運動，類似無痛性的抽搐，但較慢且非刻板式。隨病情發(fā)展，不隨意的運動進行性加重，出現(xiàn)典型的抬眉毛和頭屈曲，當注視物體時頭部跟著轉(zhuǎn)動，患者行走時出現(xiàn)不穩(wěn)，騰越步態(tài)，加上不斷變換手的姿勢，全身動作像舞蹈。在疾病后期患者因全身不自主運動而不能站立和行走。即使坐著也不穩(wěn)，身體扭動，突然站起又突然坐下，臥床后軀干和肢體仍不停的扭動。當病情發(fā)展時，隨意運動受損愈益明顯，動作笨拙、遲緩、僵直，不能維持復雜的隨意運動，出現(xiàn)吞咽困難、講話吞吞吐吐和構(gòu)音障礙。出現(xiàn)不正常的眼球活動異常。在病的晚期隨意運動減慢，呈現(xiàn)出四肢不能活動的木僵狀態(tài)。多數(shù)患者腱反射和感覺正常。

舞蹈樣運動障礙是成年型亨廷頓病的典型運動障礙。在20歲前起病的少年型患者(占亨廷頓病的5%～10%)中，以不動性肌強直為主要運動障礙。表現(xiàn)為肌強直、肌陣攣，至晚期則呈角弓反張。此外與成人患者不同，約50%的少年型亨廷頓病者有全身性癲癇發(fā)作。

2.認知障礙 進行性癡呆是亨廷頓病患者另一個特征。癡呆在早期具有皮質(zhì)下癡呆的特征，后期表現(xiàn)為皮質(zhì)和皮質(zhì)下混合性癡呆。

認知障礙在亨廷頓病的早期即可出現(xiàn)。開始表現(xiàn)為日常生活和工作中的記憶和計算能力下降，患者記住新信息僅有輕度損害，但信息作修飾以便有效儲存有明顯困難，回憶也有顯著缺陷。由于詞的流利性、視空間功能及對社會和人際關系的判斷能力下降，病人變的比較混亂，出現(xiàn)人格的改變。

言語的改變，包括口語流利性測驗不良，輕度找詞困難和構(gòu)音障礙。口語流利性損害是亨廷頓病最早能計量查出的認知功能不正常之一。在病的中期和晚期，患者不能完成需要組織、連續(xù)和語言學精心加工的語言測驗，也不能完成需回憶不常用詞的命名測試。但這些測試還需要記憶和認識能力，超出了語言范圍。沒有典型的錯語和失語癥，但構(gòu)音和韻律障礙為本病患者的突出特征。舞蹈樣運動障礙常可累及舌和唇，破壞了發(fā)音的韻律和敏捷性，妨礙了言語的量、速度、節(jié)律和短語的長度，使口語呈現(xiàn)一種暴發(fā)性質(zhì)。由于患者仍保留詞的識別記憶及對手的識別和對物的命名能力，亨廷頓病患者能繼續(xù)與人交流。

隨病情發(fā)展，集中力和判斷力進行性受損?；颊呷狈咏鉀Q問題的行為。在需要計劃和連續(xù)安排信息的作業(yè)上感到特別困難。視空間能力下降，對結(jié)構(gòu)的判斷有困難。在需要連續(xù)安排運動的額葉系統(tǒng)測驗上,如手的連續(xù)變換動作有困難。

3.精神障礙 首先出現(xiàn)的精神狀態(tài)變化為人格行為改變，包括焦慮、緊張、興奮易怒、或悶悶不樂、或不整潔以及興趣減退，出現(xiàn)反社會行為、精神分裂癥、偏執(zhí)狂和幻覺。情感障礙是最多見的精神癥狀，且多出現(xiàn)在運動障礙發(fā)生之前。由于情感障礙出現(xiàn)在患者的運動障礙出現(xiàn)之前，或了解其家族疾病特點之前，所以不是反應性障礙。此外抑郁癥狀的發(fā)生率也很高，對患者的重度抑郁癥狀如能早期發(fā)現(xiàn)并及時治療，可預防自殺。亨廷頓病患者的神經(jīng)和精神性障礙進行性衰退，最后患者處于呆傻、緘默狀態(tài)。

4.青少年型Huntington舞蹈病 在兒童及青少年期起病，20歲前起病約10%，年齡小于4歲起病約5%。臨床表現(xiàn)與成人HD不同，病程進展較快，肌張力障礙是突出表現(xiàn)，常以強直替代舞蹈樣運動。尚可見Parkinson綜合征、小腦性共濟失調(diào)、眼球運動異常、肌陣攣及癲癇發(fā)作等，可出現(xiàn)精神衰退及行為異常，部分患者表現(xiàn)運動過度。少數(shù)病例運動癥狀不典型(Westphal變異型)，表現(xiàn)進行性肌強直和運動減少，舞蹈-手足徐動樣癥狀不明顯，多見于兒童期或20歲以前發(fā)病者。癲癇和小腦性共濟失調(diào)也是青少年型常見特點，伴癡呆和家族史可提示診斷。

亨廷頓病的臨床診斷標準是：

1.典型HD的家族史。

2.非其他因素導致的進行性運動異常伴舞蹈和僵直。

3.非其他因素導致的精神障礙伴隨進行性癡呆。

影像學檢查發(fā)現(xiàn)對稱性尾狀核萎縮可以進一步支持亨廷頓病的診斷。在有癥狀的亨廷頓病患者中，已知左旋多巴可以使舞蹈樣動作增加，左旋多巴可引起舞蹈樣動作的患者比不引起舞蹈樣動作者更可能發(fā)生本病，可以誘發(fā)處于亞臨床狀態(tài)的患者出現(xiàn)臨床表現(xiàn)，用于早期診斷，該試驗存在一定的假陰性反應，陰性結(jié)果不能完全除外發(fā)病的可能性。PET檢查發(fā)現(xiàn)尾狀核部位的葡萄糖代謝減低，也可以出現(xiàn)在亞臨床狀態(tài)的患者，可用作超早期診斷。在亞臨床患者如果基因檢查發(fā)現(xiàn)亨廷素基因(TT15)三核苷酸串聯(lián)重復序列異常擴展超過40可以進一步確定診斷。由于亨廷頓病具有完全外顯的常染色體顯性遺傳特點，因此亨廷頓病的早期基因診斷具有重要意義，為產(chǎn)前診斷和遺傳咨詢提供可靠的依據(jù)。

亨廷頓病應該做哪些檢查？

腦脊液可發(fā)現(xiàn)γ-氨基丁酸水平下降。

1.遺傳學檢測 是確診重要手段，PCR法檢測IT5基因中CAG重復拷貝數(shù)，正常人不超過38個拷貝，患者在39個以上，至今未發(fā)現(xiàn)重疊現(xiàn)象，陽性率高，只需檢測患者本人，可作到疾病癥狀前診斷和產(chǎn)前診斷等。

2.腦電圖 可有彌漫性異常，無特異性。主要為低波幅快波，尤其額葉明顯，異常率占88.9%。α活動減少或無，波幅降低。視覺誘發(fā)電位波幅降低，但首波部分潛伏期正常。患者P100不正常，檢測P300可能作為本病早期智能障礙的客觀指標。

3.影像學檢查 頭部CT或MRI對于診斷亨廷頓病具有重要的臨床價值，典型的影像學特點是雙側(cè)尾狀核萎縮，導致側(cè)腦室額角外側(cè)面向外膨起。SPECT檢查發(fā)現(xiàn)尾狀核和豆狀核區(qū)血流明顯下降，額葉和頂葉血流也有下降，與患者這些部位的病理改變有關。PET表現(xiàn)尾狀核區(qū)葡萄糖代謝明顯降低，尾狀核區(qū)的代謝活性下降可出現(xiàn)在尾狀核萎縮前。

亨廷頓病容易與哪些疾病混淆？

多數(shù)亨廷頓病患者有家族史，但通過基因檢查手段也發(fā)現(xiàn)一些散發(fā)患者，所以需與其他類型的遺傳性和散發(fā)性舞蹈病進行鑒別。在家族性疾病中齒狀核-紅核-蒼白球-丘腦下核萎縮、良性遺傳性舞蹈病和家族性棘紅細胞增多癥具有類似的臨床特點。散發(fā)性舞蹈病主要包括藥物性、妊娠性、血管疾病、甲狀腺功能亢進型、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡抗凝固綜合征、紅細胞增多癥、艾滋病和風濕性舞蹈病。對患者進行詳細的臨床檢查和必要的輔助檢查有助于亨廷頓病的鑒別診斷。

1.良性家族性舞蹈癥 一種常染色體顯性、隱性和性連鎖的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，分為嬰兒早期、兒童期和少年早期三種類型，典型臨床癥狀為非進行性的舞蹈表現(xiàn)，和亨廷頓病不同之處在于智能和精神均正常，影像學檢查均無明顯異常改變，基因檢查發(fā)現(xiàn)早期發(fā)病者的基因位于常染色體14p可以采用多巴胺受體拮抗藥進行治療，近來此病是否為一個獨立的疾病還是一個疾病綜合征受到疑問。

2.風濕性舞蹈病 一種散發(fā)的良性自限性疾病，病理改變主要表現(xiàn)為基底核炎性病變，主要發(fā)病時間在5～15歲，11歲后女性較多。起病多有精神異常，而后隱匿出現(xiàn)不自主的運動，多涉及面部，可伴有構(gòu)音障礙和吞咽困難，不自主運動更為唐突、暴發(fā)，跳動樣和抽動樣，與亨廷頓病的舞蹈樣運動、非刻板模式不同，有些兒童出現(xiàn)肌張力低下，癡呆則罕見。首次發(fā)病后持續(xù)時間不超過6個月，但25%的患者在發(fā)病2年后有復發(fā)。部分患者可以伴隨出現(xiàn)風濕熱、心肌炎和關節(jié)炎。影像學檢查無異常改變。早期可以應用青霉素和激素治療治療，但不能縮短舞蹈病的自然病程。

3.神經(jīng)棘紅細胞病 一種伴隨中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)損害的隱性遺傳性疾病，其特征為進行性神經(jīng)退行性變，伴舞蹈樣動作及棘形紅細胞增多。根據(jù)遺傳方式分為常染色體隱性或顯性遺傳的舞蹈病-棘形紅細胞增多癥，以及 X-連鎖Mcleod綜合征兩種類型。臨床表現(xiàn)與亨廷頓病有許多共同特點。此癥多于15～35歲、以肢體和軀干的舞蹈以及口面運動障礙開始發(fā)病，也可以出現(xiàn)肌張力不全和帕金森綜合征的表現(xiàn)，常合并周圍神經(jīng)病。運動障礙持續(xù)進行導致病殘，于50～70歲死亡?；颊呖梢猿霈F(xiàn)嚴重的行為障礙和情緒改變，但癡呆不明顯。頭顱CT檢查顯示紋狀體萎縮，特別是尾狀核頭部萎縮最明顯。血涂片檢查發(fā)現(xiàn)外周血的紅細胞為棘紅細胞。血清肌酸磷酸激酶和乳酸脫氫酶含量可增高。肌電圖和肌肉活檢有神經(jīng)原性肌萎縮。神經(jīng)病理檢查和亨廷頓病相似，尾狀核和殼核萎縮，小細胞消失、大神經(jīng)元保存，但沒有泛素和亨廷素陽性的神經(jīng)細胞核內(nèi)包涵體。臨床上，神經(jīng)棘紅細胞增多癥與亨廷頓病的區(qū)別是：隱性遺傳、無明顯癡呆、有周圍神經(jīng)病和神經(jīng)元性肌萎縮、棘紅細胞增多、病理改變沒有亨廷素陽性的神經(jīng)細胞核內(nèi)包涵體。

4.其他類型的舞蹈病 藥物性遲發(fā)性運動障礙出現(xiàn)在精神病患者長期應用精神阻滯藥后，最顯著的動作累及口和舌，但手、腿、軀干和呼吸肌也可發(fā)生舞蹈手足徐動癥，智能障礙僅出現(xiàn)在部分患者的晚期。此病的診斷主要依靠長期應用精神阻滯藥的藥物史。妊娠性、血管疾病、甲狀腺功能亢進、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡抗凝固綜合征、紅細胞增多癥可以出現(xiàn)舞蹈癥表現(xiàn)，這些疾病均存在相應的內(nèi)科表現(xiàn)，注意觀察相關的內(nèi)科癥狀其鑒別診斷不困難。

亨廷頓病可以并發(fā)哪些疾??？

文獻報道HD可合并其他疾病，個別患者可發(fā)生癲癇、遺傳性共濟失調(diào)和偏頭痛等。Becker(1953)、Doll等(1922)、Pearson等(1954)、Mackey(1906)、Bruym(1970)分別報道本病合并進行性肌營養(yǎng)不良、紅細胞增多癥、神經(jīng)纖維瘤病、畸形性骨炎(Paget病)和遠端型(手足)神經(jīng)源性肌萎縮等。Schroeder(1931)和Haberlandt(1961)等報道本病合并肌萎縮側(cè)索硬化癥。

亨廷頓病應該如何預防？

尚無阻止或延遲HD發(fā)展的方法，可對心理與神經(jīng)兩方面的癥狀同時進行必要的支持治療。要幫助患者及家族中其他可能得病者樹立信心，相互幫助，建成富有樂觀主義的家庭。對于自理生活困難者，加強護理，注意營養(yǎng)，防止壓瘡等并發(fā)癥。

亨廷頓病治療前的注意事項

(一)治療

目前沒有任何藥物可以改變亨廷頓病的自然病程，但可以采取措施改善臨床癥狀、減少舞蹈樣動作。治療集中在對心理與神經(jīng)征候兩方面的癥狀治療，同時進行必要的支持治療。要讓患者及可能得病者樹立信心，相互幫助，建成富有樂觀主義的家庭。

亨廷頓病患者腦內(nèi)γ-氨酪酸(GABA)減少，膽堿能活動受抑制，而多巴胺活動過度，可選用對抗多巴胺能藥物或多巴胺受體抑制劑。

1.對抗多巴胺能藥物或多巴胺受體抑制劑 丁酰苯類藥物中的氟哌啶醇和吩噻嗪類藥物氯丙嗪、奮乃靜等是主要治療藥物，可以阻滯多巴胺受體。苯酰胺類藥物如硫必利(泰必利)有抗多巴胺能的作用，3次/d，100mg/次。

2.提高膽堿的含量 毒扁豆鹼抑制中樞膽堿酯酶的活性，阻止膽堿的降解，可改善舞蹈樣運動。

3.增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)的γ-氨酪酸(GABA)含量 異煙肼是γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)移酶的抑制劑，可能使中樞的γ-氨酪酸(GABA)含量升高，使有些患者有輕到中度的進步。一般劑量為10～20mg/kg，每一療程用藥時間4個月～1年;同時應用維生素B6效果更好。

4.癡呆癥狀治療 目前還沒有很好的藥物。但精神癥狀通過藥物治療可以獲得改善?？捎冒⒚滋媪?、多塞平(多慮平)改善患者的抑郁癥狀。對暴躁和憤怒暴發(fā)時可用氟哌啶醇和碳酸鋰聯(lián)合治療。

5.神經(jīng)細胞移植或胚胎紋狀體組織的移植 尚處于探索之中，是否有效還不能確定。

6.其他治療 可配合應用神經(jīng)系統(tǒng)促代謝藥物、維生素類和能量合劑等。抗自由基治療、抗氧化和抗細胞興奮毒性治療可能也具有一定的療效。此外加強肢體功能訓練和進行心理治療也可以獲得良好的療效。

(二)預后

本病通常持續(xù)10～20年，病后15～16年死亡，女性患者病程較長。