血栓性血小板減少性紫癜(TTP)為一罕見的微血管血栓-出血綜合征，其主要特征為發(fā)熱、血小板減少性紫癜、微血管性溶血性貧血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟受累等，稱為五聯(lián)征，有前三者稱為三聯(lián)征。本病病情多數(shù)兇險，死亡率高達54%，年輕婦女稍多，且好發(fā)于育齡期，故可在妊娠期并發(fā)。治療性流產(chǎn)后幾天亦可發(fā)病，分娩后尤其易發(fā)生，亦有因口服避孕藥、子宮切除后而發(fā)病者。有人報告同一家庭幾個成員中發(fā)生TTP，有一組病例姐妹2人相隔幾年發(fā)病，均發(fā)生于妊娠期。1955年Miner首次報道妊娠合并本病，迄今僅報道數(shù)十例伴發(fā)妊娠病例。

妊娠合并血栓性血小板減少性紫癜是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

TTP的病因不明，無病因可查者稱為原發(fā)性。部分病人可能與藥物過敏、免疫風濕性疾病、妊娠、各種感染和遺傳有關。近年報道HIV(人類免疫缺陷病毒)感染相關的TTP，伴有嚴重貧血和血小板減少及輕度腎功能不全。其病人血漿中存在1種或多種血小板聚集因子(PAF)，或缺乏正常血漿中存在的PAF抑制因子，使血小板聚集。有人在TTP病人血漿中分離出vWF巨多聚體，在體外能聚集血小板，認為vWF的代謝異常也可能與TTP的發(fā)病有關。

(二)發(fā)病機制

發(fā)病機制尚未闡明,目前認為有以下幾種可能(圖1)：

1.小血管病變 在有明顯病變的毛細血管中，電鏡下可見內(nèi)皮有血栓形成前病理變化，由于微循環(huán)中發(fā)生病變，故可引起微血管性紅細胞溶解，后者又可加重局部的血栓形成，若病變較廣泛，則可導致血小板減少。文獻報道TTP可伴發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、多發(fā)性結節(jié)性動脈炎、舍格倫綜合征等，這些疾病的特點都有一定程度的血管炎病變。

有人發(fā)現(xiàn)TTP患者的血管內(nèi)皮細胞中缺乏一種纖溶酶原激活劑，使局部纖維蛋白溶解功能發(fā)生障礙，導致小血管中血栓形成。研究證實，局部血小板激活可能在TTP發(fā)病機制中起一定作用。部分TTP患者老化期的血漿可使其血小板聚集活性逐漸降低，因此認為患者血漿中可能存在某種血小板激活因子(PAF)，也可能同時缺乏抑制血小板激活因子(PAFI)而致病。有人報告血小板的明顯聚集需高分子VWF多聚物結合到血小板表面結構中的GPIb，隨后血漿蛋白[可能是凍干人纖維蛋白原、凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin，TM)和纖連蛋白]結合到GPⅡb/Ⅲa復合物上去。

目前認為，血管內(nèi)皮細胞損傷是TTP的致病因素之一。TM是在血管內(nèi)皮細胞、胎盤合胞體滋養(yǎng)層和血小板的一高親和力凝血酶受體。1991年，Takahashi等測定了13例急性TTP患者的TM。結果發(fā)現(xiàn)，8例患者TM濃度升高;合并SLE者TM濃度高于無SLE者。TM濃度與組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)和vWF：Ag明顯相關，但與血小板數(shù)無關。急性TTP患者無論病情是否緩解，而TM濃度無明顯差異。作者認為，TTP患者血管內(nèi)皮細胞均有損傷，惟程度各異，TM濃度與病變嚴重程度有一定關系。

2.彌散性血管內(nèi)凝血(DIC) 本病的主要病理變化為微循環(huán)中有散在的血栓。有人認為本病的本質(zhì)是DIC。Takahashi等檢測了10例急性TTP患者的血漿凝血酶，抗凝血酶Ⅲ復合物(TAT)和纖溶酶-α2-抗纖溶酶復合物(PAP)?；颊叩腡AT、PAP值均高于正常對照。但兩者之間未見相關性。5例患者緩解后，其PAP和TAT值均明顯下降，但其他止、凝血指標未見異常。作者認為，TTP患者確實存在有凝血酶和纖溶酶生成增多，但多數(shù)患者無消耗性凝血現(xiàn)象存在。

3.前列腺素(PGI2)合成減少或血漿中缺乏某些防止PGl2降解的因子 約60%的TTP患者用全血或血漿可獲得緩解，若用5%人血白蛋白治療則惡化。研究發(fā)現(xiàn)患者PGI，生成正常，但其降解速度加速，提示正常血漿中有一種能防止PGI2迅速降解的因子，它不存在于清蛋白中。此因子的半衰期為2周，它能延長PGI2的生物活性，其缺乏可致PGI2減少，伴發(fā)微血管血栓形成。Hensby等(1979)報告TTP患者血漿中6酮-PGFIα減少，進一步證明這一學說。

有人認為本病為血管內(nèi)皮缺乏促進PGl2形成的物質(zhì)而致病，使用雙嘧達莫可促進其形成而起治療作用。亦有人報告以凝集的血小板中釋放出來的β-TG能進一步阻止PGI2合成。

4.免疫學說 有人認為，TTP患者的血管病變系免疫損傷所致。資料表明，TTP血清中的IgG可使內(nèi)皮細胞殺死率達70%，而對照組僅16.8%。

Bums將3例TTP患者血清提純的IgG與培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細胞一起孵育，免疫熒光法證實內(nèi)皮細胞表面有IgG抗體結合。這種特異性抗體能引起內(nèi)皮細胞進行性溶解，血管內(nèi)皮細胞損傷可致PGI2形成低下，纖溶酶原激活劑降低，最后導致微血栓形成。

有的報道指出，TTP的血小板表面相關免疫球蛋白(PAIgG)增高，治療好轉時降低。血小板表面附有IgG時易被單核巨噬細胞系統(tǒng)破壞，致使血循環(huán)中血小板數(shù)減少。

妊娠合并血栓性血小板減少性紫癜有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

起病往往急驟，典型病例有發(fā)熱、乏力、虛弱，少數(shù)起病較緩慢，有肌肉和關節(jié)痛前驅(qū)癥狀，以后迅速出現(xiàn)其他癥狀。亦有以胸膜炎、雷諾現(xiàn)象、婦女陰道流血為最初主訴。HIV感染者1/2病人無癥狀。患者發(fā)熱占75%，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀占40%，頭痛占61%。典型的臨床表現(xiàn)主要有下列特點。

1.血小板減少引起出血 以皮膚黏膜為主，表現(xiàn)為瘀點、瘀斑或紫癜、鼻出血、視網(wǎng)膜出血、生殖泌尿道和胃腸出血，嚴重者顱內(nèi)出血。主要是因為微血管內(nèi)血栓形成過程中消耗了大量的血小板所致。

2.微血管病性溶血性貧血 主要是因血流經(jīng)過病變血管時(特別是小動脈)，紅細胞受到機械性損傷及破壞而引起不同程度的貧血。正常紅細胞用51Cr標記后在TTP患者循環(huán)內(nèi)半壽期僅3天(正常25～26天)。約1/2的病例出現(xiàn)黃疸，間接膽紅素升高，20%有肝脾大，少數(shù)情況下有雷諾現(xiàn)象。

3.神經(jīng)精神癥狀 其嚴重程度決定本病的預后。有人報告168例中有151例出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，占90%，其癥狀特點為變化不定，初期為一過性，50%可改善，可反復發(fā)作?；颊呖捎胁煌潭鹊囊庾R紊亂，30%有頭痛和(或)失語、說話不清、眩暈、驚厥、痙攣、感覺異常、視力障礙、知覺障礙、定向障礙、精神錯亂、譫妄、嗜睡、昏迷、腦神經(jīng)麻痹，45%有輕癱，有時有偏癱，可于數(shù)小時內(nèi)恢復。

4.腎臟癥狀 表現(xiàn)為蛋白尿、鏡下血尿和管型尿，但肉眼血尿不常見。40%～80%有輕度氮質(zhì)血癥，肌酐清除率下降，這與腎臟血管廣泛受累有關。重者可發(fā)生急性腎衰。

5.發(fā)熱 不同病期均可發(fā)熱，常達38～40.5℃。其原因不明，可能與下列因素有關：

(1)繼發(fā)感染，但血培養(yǎng)結果陰性。

(2)下丘腦體溫調(diào)節(jié)功能紊亂。

(3)組織壞死。

(4)溶血產(chǎn)物的釋放。

(5)抗原抗體反應使巨噬細胞及粒細胞受損，并釋放出內(nèi)源性致熱源。

6.其他 心肌多灶性出血性壞死，心肌有微血栓形成，并可發(fā)生心衰或猝死。心電圖示復極異常或各種心律失常。亦有報告出現(xiàn)肺功能不全，有的出現(xiàn)腹痛、肝脾大，少數(shù)有淋巴結輕度腫大、各種類型的皮疹、惡性高血壓、皮膚和皮下組織有廣泛性壞死、動脈周圍炎以及無丙種球蛋白血癥等。

多數(shù)學者認為根據(jù)三聯(lián)征(微血管病性貧血、血小板減少和精神神經(jīng)癥狀)即可診斷TTP。但也有認為必需具備五聯(lián)征(加發(fā)熱及腎臟損害)才能診斷。Cutterman等的診斷標準如下：

1.主要表現(xiàn)

(1)溶血性貧血，末梢血片可見紅細胞碎片和異形紅細胞。

(2)血小板計數(shù)<100×109/L。

2.次要表現(xiàn)

(1)發(fā)熱，體溫超過38.3℃。

(2)特征性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

(3)腎臟損害，包括血肌酐>177μmol/L和(或)尿常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)血尿、蛋白尿、管型尿。

若有2個主要表現(xiàn)加上任何一個次要表現(xiàn)，診斷即可成立。

妊娠合并血栓性血小板減少性紫癜應該做哪些檢查？

1.血象 100%的病人均有貧血表現(xiàn)，為正細胞正色素性，1/3的患者血紅蛋白<60g/L，血象中變形紅細胞及碎片者占95%，并可見球形紅細胞。有核紅細胞及網(wǎng)織紅細胞明顯升高(>30%)，持久性血小板減少者占92%，中位數(shù)(8.0～40.4)×109/L。白細胞升高者占60%，類白血病反應少見，但可有明顯左移，并可見幼稚粒細胞。

2.骨髓象 紅細胞系統(tǒng)顯著增生，巨核細胞數(shù)正?；蛟龈撸鄶?shù)為幼稚巨核細胞，呈成熟障礙。

3.出凝血檢查 出血時間正常，血塊收縮不佳，束臂試驗陽性，凝血酶原時間延長占20%，部分凝血活酶時間延長占8%。FDP陽性者占70%，凝血酶時間延長占48%。一般無典型DIC的實驗室變化。

4.溶血指標的檢查 直接Coombs試驗陰性，繼發(fā)性者少數(shù)可呈陽性。血清膽紅素升高，輕度膽紅素血癥占84%～100%。游離血紅蛋白升高，結合珠蛋白下降及血紅蛋白尿。

5.免疫學檢查 10%～20%的患者狼瘡細胞可陽性?？购丝贵w50%陽性，少數(shù)類風濕因子陽性。補體大多正常。LDH100%升高，且與臨床病理及嚴重程度相平行。

1.腦脊液壓力與蛋白質(zhì)輕度增高，細胞數(shù)正常，蛛網(wǎng)膜下腔出血少見。腦電圖正常，或有彌漫性雙側皮質(zhì)異?；蚓窒扌怨?jié)律異常。

2.皮膚活檢為最安全的病理診斷方法，瘀點區(qū)1/2病例陽性。骨髓凝塊切片60%陽性。尸體解剖病理檢查僅44%陽性，故陰性不能排除本病。

3.轉化生長因子β1(TGFβ1)增加，對骨髓造血有抑制作用，即臨床觀察到缺乏明顯補償性造血，待臨床緩解期仍維持一些抑制作用，以致仍有血小板激活情況的存在。

4.心電圖呈ST-T變化，心律失常和傳導阻滯少見。

5.胸片可見廣泛性肺泡和間質(zhì)變性浸潤病變。

妊娠合并血栓性血小板減少性紫癜容易與哪些疾病混淆？

1.彌散性血管內(nèi)凝血(DIC) 該病患者沒有嚴重的溶血性貧血和一過性多變性的神經(jīng)精神癥狀，卻有嚴重出血、血小板減少、凝血因子減少、繼發(fā)性纖維蛋白溶解的證據(jù)，蛋白C測定明顯降低，組織因子抗原明顯增高。TTP血小板減少外，有破碎紅細胞，凝血因子一般并不減少，蛋白C測定正常，F(xiàn)DP不增高或輕度增高，3P陰性，組織因子抗原輕度下降，治療后1個月不明顯升高，而其抑制物(TFPI)明顯升高。但有時TTP和DIC的鑒別較困難(表1)。

2.Evans綜合征 自身免疫性溶血性貧血伴免疫性血小板減少性紫癜，可有腎功能損害的表現(xiàn)，Coombs試驗陽性，無畸形和破碎紅細胞，無神經(jīng)癥狀。

3.系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE) 有關節(jié)癥狀、腎損害、神經(jīng)癥狀，并有溶血性貧血、皮膚損害，LE細胞陽性，外周血中無畸形和碎裂紅細胞。

4.溶血尿毒癥綜合征(HUS) 目前傾向于TTP和HUS是同一疾病的2種不同臨床表現(xiàn)，是一種多基因性疾病，并屬于血栓性微血管病(TMA)。HUS的病變以腎臟損害為主，大多數(shù)為4歲以下幼兒，成人偶見，發(fā)病時常有上呼吸道感染癥狀和消化道癥狀，以急性腎功能衰竭的表現(xiàn)最為突出，除微血管病性溶血及血小板減少外，一般無精神癥狀(表2)。

妊娠合并血栓性血小板減少性紫癜可以并發(fā)哪些疾??？

目前暫無相關資料

妊娠合并血栓性血小板減少性紫癜應該如何預防？

積極治療原發(fā)病，避免或減少服用磺胺類藥物、口服避孕藥，防止中毒及感染。

妊娠合并血栓性血小板減少性紫癜治療前的注意事項

(一)治療

以往認為TTP是一種嚴重的疾病，病死率較高。近年來由于治療方法的進步，其存活率可達60%～75%。由于TTP可能是多種病因引起，故應針對不同病情進行治療，如抗感染、抗休克治療等。

1.糖皮質(zhì)激素 單獨使用者不多。一般開始用潑尼松60～80mg/d，必要時增至100～200mg/d。不能口服者亦可用相應劑量的氫化可的松或甲基強的松龍。對急性原發(fā)性TTP的治療意見不統(tǒng)一，激素可能加重血小板血栓的形成。亦有人認為單用激素者只有11%有效，應與其他方法合用才能有較高的療效。

2.免疫抑制劑 特別對PAIgG增高者，常用長春新堿。近年有人報告長春新堿應考慮為本病的最初治療，有效率占2/3。Pallavicini等(1994)提出TTP患者血漿置換和藥物常規(guī)治療無效時，長春新堿是一種有前途的藥物，靜注每周2mg，開始治療后的第24～50天，長春新堿總量達6～14mg可完全緩解。

暴發(fā)性或進展性可用絲裂霉素、環(huán)孢素和順鉑等藥物進行治療。孕婦不宜用。

3.肝素 TTP很少有DIC變化，故用肝素無益，且用肝素后可并發(fā)血小板減少性紫癜。

4.抗血小板聚集劑 可用吲哚美辛、阿司匹林(600～2400mg/d)、雙嘧達莫(潘生丁)

(200～600mg/d)、右旋糖酐-40(500ml，2次/d，共14天)。有人認為至少部分患者抗血小板藥物對TTP初次緩解和維持緩解起重要作用。因此，抗血小板藥在綜合治療中起輔助作用，取得緩解后可作為維持治療，療程需長達6～18個月，停藥過早易復發(fā)。單用時療效較差，常與糖皮質(zhì)激素合用。

近年來介紹應用PGI2治療本病，但此激素半衰期很短，故必須維持靜滴，且僅適用急性病例，劑量為400mg，5次/d，或800mg，每8小時1次。孕婦不宜用。

5.脾切除 目前意見仍不統(tǒng)一。多數(shù)人認為不宜單獨行脾切除治療本病，若病程7天內(nèi)不能改善臨床和生化表現(xiàn)，應及早應用。孕婦慎用。

6.輸注血漿療法 有人報道單純輸血漿29例TTP中17例完全緩解，適用于慢性型或復發(fā)型，但須注意心血管負荷過重;當嚴重腎功能衰竭時，可與血液透析聯(lián)合應用。上海瑞金醫(yī)院曾見一例男性43歲TTP患者，輸血漿為主要療法，共輸2200ml，昏迷20天后搶救成功，恢復健康。

7.血漿置換療法 自1976年開始采用本法治療TTP后療效迅速提高，達67%～84%，使TTP預后大為改觀。當PAIgG不增高或經(jīng)用大劑量激素無效的重癥患者可考慮本法，特別適用于有心功能不全者。注意不宜用冷沉淀物作為血漿交換，以免大量vWF因子促發(fā)血管內(nèi)血小板聚集。輸注血小板應列為禁忌。

8.靜注免疫球蛋白 反復發(fā)作者，5g/d，共3天，對中危組TTP有效，緩解后穩(wěn)定，但低危組不能證實有效，不作為一線治療方法。

9.產(chǎn)科管理 如孕前或早孕期發(fā)生TTP，不僅容易確診，而且也有按上述處理取得成功的報道。但如本病發(fā)生在妊娠晚期，要明確診斷就較困難，特別與重度妊高征難以鑒別。因此，在臨床確診前，可先按重度妊高征處理原則積極處理。對可疑病人，若能及早輸新鮮血漿及時結束分娩，或許能使病人存活。Kitay(1973)認為，TTP也可能是妊高征病理生理過程的某種發(fā)展，因此必須迅速終止妊娠，以改善預后。由于病情極為危重，故以剖宮產(chǎn)為宜。是否同時做脾切除則尚有爭議。如胎兒血小板數(shù)正常，產(chǎn)道條件成熟，也可經(jīng)陰道分娩。

(二)預后

妊娠與疾病的相互影響：有文獻提示流產(chǎn)后和妊娠分娩后有促使TTP發(fā)生的可能。

妊娠罹患此病對母嬰均極危險。據(jù)文獻綜述29例經(jīng)病理驗證妊娠合并TTP的患者中，只有6例產(chǎn)后存活達6個月，僅2例(7%)存活2年以上，嬰兒存活僅9例，且其中2例胎兒娩出后發(fā)生血小板減少，其圍生兒死亡率高達69%。本病發(fā)生在孕33周以后者不到半數(shù)，雖不會并發(fā)胎兒血小板減少，但可引起早產(chǎn)。因此對收住院的重度妊高征合并血小板減少的患者，有必要做血小板監(jiān)測和仔細的血片檢查，如發(fā)現(xiàn)有微血管性溶血性貧血，應警惕合并本病的可能。