肺出血-腎炎綜合征又稱Goodpasture綜合征、肺-腎綜合征等，本病在臨床上以快速進(jìn)展性腎炎和突發(fā)性肺出血為特征，同時(shí)合并尿毒癥和呼吸功能衰竭為特征的一組病征。

小兒肺出血-腎炎綜合征是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

確切病因不清，可能為多種病因共同作用的結(jié)果。一般認(rèn)為與以下因素有關(guān)：

1.感染 呼吸道感染，特別與流感病毒感染是本病最常見(jiàn)的誘因。最近研究發(fā)現(xiàn)獲得性免疫缺陷病患者感染卡氏肺囊蟲肺炎(Pneumocystis Carinii Pneumonia)后，機(jī)體易產(chǎn)生抗GBM抗體。Calderon等報(bào)道4例HIV感染者中3例抗Ⅳ型膠原α3鏈抗體(抗GBM抗體)陽(yáng)性，提示卡氏肺囊蟲肺炎時(shí)肺泡損害可以誘發(fā)肺出血-腎炎綜合征。

2.接觸汽油蒸汽、羥化物、松節(jié)油及吸入各種碳?xì)浠衔铩?

3.吸入可卡因 Perez等報(bào)道1例長(zhǎng)期吸煙的患者在吸用可卡因3周以后發(fā)生了肺出血-腎炎綜合征。

(二)發(fā)病機(jī)制

由于某些病因使機(jī)體同時(shí)產(chǎn)生了抗肺泡、腎小球基底膜抗體，并由此攻擊了腎小球與肺，發(fā)生Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)。至于同時(shí)向肺泡和腎小球發(fā)生免疫復(fù)合物沉積并激活補(bǔ)體(Ⅲ型變態(tài)反應(yīng))的發(fā)病機(jī)理，尚無(wú)確切的解釋。

1962年Steblay等人證實(shí)，肺出血-腎炎綜合征的腎小球基底膜(GBM)損害是由抗GBM抗體介導(dǎo)，遂后大量的研究工作集中于分離和研究GBM組分，尋找抗體針對(duì)的相應(yīng)抗原及表明抗原的分子結(jié)構(gòu)與特征。近年來(lái)隨著分子生物學(xué)及生物化學(xué)的飛速發(fā)展，人們?cè)谛掳l(fā)現(xiàn)的膠原Ⅳ的α3(Ⅳ)鏈中，證實(shí)α3(Ⅳ)鏈的NC1結(jié)構(gòu)域是Goodpasture自身抗原，又稱Goodpasture抗原，繼而克隆了該抗原基因Co14A3，定位于第二條染色體q35～37區(qū)域。

應(yīng)用間接免疫熒光和免疫電鏡技術(shù)證實(shí)，Goodpasture抗原不僅見(jiàn)于GBM，也分布于腎小管基膜(TBM)、肺泡毛細(xì)血管基膜(ABM)及其他組織基膜(如脈絡(luò)膜、角膜、晶體、視網(wǎng)膜血管基底膜等處)，但具有致病作用的Goodpasture抗原主要分布于GBM、TBM和ABM，抗原的隱匿性造成其暴露過(guò)程的可逆性，體外可通過(guò)6mol鹽酸胍或pH 3的強(qiáng)酸條件暴露α3NC1結(jié)構(gòu)域，但體內(nèi)抗原是如何暴露并產(chǎn)生免疫應(yīng)答損傷GBM尚未完全明了。目前推測(cè)，在生理?xiàng)l件下Goodpasture抗原隱匿在膠原Ⅳα3NC1結(jié)構(gòu)域中，各種誘發(fā)因素(毒素、病毒感染、細(xì)菌感染、腫瘤、免疫遺傳因素)及內(nèi)毒素等均可激活上皮、內(nèi)皮及系膜細(xì)胞增殖，并釋放炎性介質(zhì)(IL-1、RDS、前列腺素、中性蛋白酶等)、GBM等在細(xì)胞酶作用下，膠原Ⅳ高級(jí)結(jié)構(gòu)解離，暴露Goodpasture抗原決定簇，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，導(dǎo)致免疫損傷。由于在全身毛細(xì)血管內(nèi)皮層中唯有腎小球毛細(xì)血管的內(nèi)皮層有窗孔，使得抗體可以與GBM抗原直接接觸而致病，而ABM只有當(dāng)受到某些外界因素(如感染、吸煙、吸入汽油或有機(jī)溶劑)影響后，破壞其完整性使基底膜抗原暴露后肺部方出現(xiàn)病癥，此即為何腎臟最易受累且受累程度與抗體滴度相一致，而肺部受累程度與抗體滴度不一致的緣故。

本病患者HLA-DR2等抗原頻率明顯增高(達(dá)89%，正常對(duì)照僅32%)，應(yīng)用基因DNA限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析還顯示本病與HLA-DR4、HLA-DQβ鏈基因DQWLb和DQW3相關(guān)。表明HLA二類抗原相關(guān)的淋巴細(xì)胞在本病起一定作用。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，如果僅給受試動(dòng)物抗GBM抗體雖可產(chǎn)生GBM線條狀沉著，但不發(fā)病，只有同時(shí)輸入患病動(dòng)物T細(xì)胞后受試動(dòng)物才發(fā)病，如此證實(shí)T細(xì)胞在本病發(fā)病機(jī)制中起重要作用。近年的研究也發(fā)現(xiàn)，某些細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子，IL-1可以加重本病的發(fā)展。

肺部病變表現(xiàn)為 肺豐滿脹大，表面有較多出血斑。光鏡下可見(jiàn)肺泡腔內(nèi)有大量紅細(xì)胞及很多含有含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞。肺泡壁呈局灶性增厚、纖維化，肺泡細(xì)胞肥大。電鏡下可見(jiàn)肺泡基底膜增厚及斷裂，內(nèi)皮下有電子致密物呈斑點(diǎn)樣沉積，而內(nèi)皮細(xì)胞正常。免疫熒光檢查可見(jiàn)毛細(xì)血管壁有IgG、C3呈連續(xù)或不連續(xù)線樣沉積。

腎臟病變可見(jiàn)到雙腎柔軟呈灰白色，表面有多數(shù)小出血斑點(diǎn)。光鏡下多數(shù)呈新月體性腎炎的病變特征，但內(nèi)皮及系膜細(xì)胞增生一般不重，可見(jiàn)毛細(xì)血管纖維素樣壞死，晚期腎小球纖維化，腎間質(zhì)可見(jiàn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及間質(zhì)小動(dòng)脈炎，腎小管變性，萎縮和壞死。電鏡下可見(jiàn)球囊下皮細(xì)胞增生。形成新月體，系膜基質(zhì)增生，基底膜斷裂。腎小球毛細(xì)血管壁一般無(wú)致密物沉積，偶見(jiàn)內(nèi)皮下有電子致密物呈斑點(diǎn)樣沉積。免疫熒光檢查可見(jiàn)IgG(100%)，C3(60%～70%)沿腎小球毛細(xì)血管壁呈線狀沉積。部分患者遠(yuǎn)曲小管基底膜上抗體IgG陽(yáng)性。

既往認(rèn)為本病征主要是由基底膜(GBM)抗體解導(dǎo)引起，免疫熒光檢查示IgG沿腎小球基底膜呈線條狀沉積，此癥僅一部分可確診為肺出血-腎炎綜合征，另一部分患者臨床酷似肺出血-腎炎綜合征，但其免疫熒光則示IgG沿GMB呈顆粒狀沉積，血中抗GBM抗體陰性。實(shí)際此部分病例系免疫復(fù)合物性腎炎(ICGN)。自身免疫機(jī)理在本病起重要作用，表現(xiàn)為ICGN者，是由于免疫復(fù)合物沉積于腎小球及肺泡的相應(yīng)部位而引起。臨床上肺部病變出現(xiàn)于腎病變之前，腎功能多急速惡化，可于數(shù)周至數(shù)月內(nèi)死亡。

小兒肺出血-腎炎綜合征有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

臨床特點(diǎn)為咯血、貧血、肺部間質(zhì)性炎癥浸潤(rùn)和進(jìn)行性腎功能衰竭。

1.年齡 兒童到老年均可發(fā)病，多見(jiàn)于16～30歲(75%～95.4%)無(wú)種族差異。小兒病例較為多見(jiàn)，男性明顯多于女性，為3∶1～10∶1。

一般表現(xiàn)：常有疲乏、無(wú)力、體重下降等一般性衰竭癥狀。絕大多數(shù)病人有貧血，表現(xiàn)面色蒼白、眩暈、氣促等。

2.起病可能和感染有關(guān) 尤其是病毒感染，Wilson報(bào)道32例，44%有先驅(qū)上呼吸道感染，17%有類流感癥狀，病毒感染或其他因素，如何使機(jī)體產(chǎn)生對(duì)肺及小球基底膜的共同抗體尚不清楚。

3.肺部 肺部表現(xiàn)：約2/3病人肺出血于腎炎之前，由咯血到出現(xiàn)腎病變的時(shí)間長(zhǎng)短不一，數(shù)天至數(shù)年不等，平均3個(gè)月左右。臨床上以咯血為最早癥狀，血痰者占82%～86%。一般為間斷小量咯血，色鮮紅，少數(shù)病例可出現(xiàn)大量甚或致命的肺出血?；颊叨喟闅獯偌翱人园Y狀。有時(shí)有胸痛及發(fā)熱。10%～30%患者以上呼吸道感染癥狀為起始癥狀。肺臟叩診呈濁音，聽(tīng)診可聞濕性?音。起病急、發(fā)熱、咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難，甚至發(fā)生呼吸功能衰竭。咯血的程度可由血痰到較大量的咯血。

4.腎臟 蛋白尿在起病早期多不明顯，但病程中始終存在，甚或出現(xiàn)腎病綜合征的所見(jiàn)，以血尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)者占80%～90%。鏡下血尿及管型均可見(jiàn)到，出現(xiàn)肉眼血尿，腎功能障礙發(fā)展迅速，約81%病例于1年內(nèi)發(fā)展為腎功能衰竭。平均約3個(gè)半月即須透析維持腎功能，血尿素氮升高，血清補(bǔ)體下降較多見(jiàn)。此外尚有尿少、頭痛、高血壓、水腫等。

5.其他 抗基底膜抗體結(jié)合于脈絡(luò)膜、眼、耳，偶可出現(xiàn)相應(yīng)表現(xiàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)約10%病人可有眼底異常改變。蒼白、肝脾腫大、心臟擴(kuò)大、皮膚紫癜、便血、白細(xì)胞升高以中性多核白細(xì)胞最明顯。本病征的貧血和肺部表現(xiàn)極似肺含鐵血黃素沉著癥。

1976年Teichman提出的診斷條件為：①反復(fù)咯血;②血尿、管型尿等腎小球腎炎樣改變;③小細(xì)胞、低色素性貧血，用鐵劑治療有效;④肺內(nèi)有吸收迅速的游走性斑點(diǎn)狀浸潤(rùn)影;⑤痰中可發(fā)現(xiàn)有含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞，即可診斷;⑥用直接免疫熒光法或放射免疫，反復(fù)檢查血液可證明有抗腎小球基底膜抗體;⑦腎臟或肺活檢，于腎小球或肺泡囊基底膜有免疫球蛋白沉著，且呈線狀排列。

1.臨床特點(diǎn) 發(fā)病急，大多以呼吸道感染征象首先出現(xiàn)，且有進(jìn)行性加重的趨勢(shì)，先有咯血，很快出現(xiàn)腎炎改變，并出現(xiàn)腎功能衰竭表現(xiàn)。亦可以輕重不等的腎小球腎炎起病，而肺部異常癥狀則可在病程較晚階段才顯示出來(lái)。

2.實(shí)驗(yàn)室檢查 白細(xì)胞增多，蛋白尿、尿沉渣有紅白細(xì)胞管型。痰中除有紅細(xì)胞外，可見(jiàn)含有“含鐵血黃素”的上皮細(xì)胞。

3.輔助檢查 X線檢查、腎臟等組織的病理檢查，有助于確診。

小兒肺出血-腎炎綜合征應(yīng)該做哪些檢查？

1.尿液檢查 鏡下可見(jiàn)血尿，紅細(xì)胞管型，顆粒管型，白細(xì)胞增多，多數(shù)為中等量尿蛋白，少數(shù)可見(jiàn)大量蛋白尿。

2.痰液檢查 痰液顯微鏡檢查可見(jiàn)具有含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞和血性痰。

3.血液檢查 若肺內(nèi)出血嚴(yán)重或持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，可能有較嚴(yán)重的小細(xì)胞、低色素性貧血，Coomb試驗(yàn)陰性，半數(shù)患者白細(xì)胞超過(guò)10×109/L。

4.血液生化 早期BUN、Scr、Ccr正常，但隨病情進(jìn)展而B(niǎo)UN和Scr進(jìn)行性增高，Ccr進(jìn)行性減少。腎功能嚴(yán)重減退者GFR<5ml/min。

5.特異性檢查 在病程早期，用間接免疫熒光法和放射免疫法測(cè)定血中循環(huán)抗基膜抗體，血清抗GBM抗體多呈陽(yáng)性。間接免疫熒光法的敏感性為80%，放射免疫法測(cè)定的敏感性大于95%，兩者特異性可達(dá)99%。有條件可通過(guò)免疫印跡和ELISA方法測(cè)定抗NC1抗體，特異性地診斷肺出血-腎炎綜合征。

1.影像學(xué)檢查 肺部X線顯示彌散性點(diǎn)狀浸潤(rùn)陰影，從肺門向外周散射，肺尖常清晰。肺部浸潤(rùn)是肺部病變的特征。肺部X線改變?cè)缙谂c肺水腫相似，咯血停止后短期內(nèi)可被吸收。

2.電鏡檢查

(1)肺部典型病變是肺泡出血、含鐵血黃素沉積和纖維化。電鏡見(jiàn)肺泡壁毛細(xì)血管基底膜變性、斷裂和灶性增生，可見(jiàn)電子致密物沉積。免疫熒光檢查可見(jiàn)IgG和C呈線狀沉積。

(2)腎臟典型病變，一是彌漫性腎小球受損，腎臟常增大并有大量新月體形成，新月體呈周圍型(毛細(xì)血管外增生性腎炎)，可伴毛細(xì)血管壞死，GBM有IgG呈線樣沉積。二是嚴(yán)重的腎小球萎縮出現(xiàn)彌漫性腎小球纖維化及間質(zhì)纖維化。電鏡檢查可見(jiàn)腎小球基底膜變性斷裂、皺縮或彌漫性增厚。

3.光鏡檢查 可見(jiàn)局灶性或彌漫性壞死，腎小球有抗腎小球基底膜抗體沉著，上皮細(xì)胞增生形成新月體占50%以上。

4.免疫熒光檢查 可見(jiàn)沿腎小球基底膜內(nèi)皮有線狀沉積物(主要為IgG、IgA、IgM、C3和纖維蛋白原)。若沉積物為高低不平顆粒樣，則是其他疾病引起的肺、腎綜合征。

小兒肺出血-腎炎綜合征容易與哪些疾病混淆？

本病征須與特發(fā)性含鐵血黃素沉著癥、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎、類似的血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、彌漫性血管內(nèi)凝血、風(fēng)濕性肺炎、肺出血及腎炎伴發(fā)于免疫復(fù)合物疾病等鑒別(表1)。

1.特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥 該癥的咯血性質(zhì)、痰中含鐵血黃素細(xì)胞化驗(yàn)及肺部X線表現(xiàn)與肺出血-腎炎綜合征極相似，當(dāng)Goodpasture病肺受累在先，腎炎表現(xiàn)不明顯時(shí)，二者應(yīng)鑒別。該癥多見(jiàn)于16歲以下青少年，病情進(jìn)展緩慢，無(wú)腎炎癥狀，預(yù)后好。肺及腎活檢有助鑒別。血清抗基底膜抗體檢查也有助鑒別。

2.原發(fā)或繼發(fā)性系統(tǒng)性血管炎肺腎同時(shí)受累 3種類型的急進(jìn)性腎炎中，除抗GBM抗體陽(yáng)性型外，免疫復(fù)合物介導(dǎo)型(多見(jiàn)于SLE)和小血管炎腎炎型(韋格納肉芽腫和顯微型多動(dòng)脈炎)均可伴咯血。狼瘡性腎炎多見(jiàn)于年長(zhǎng)兒和青年，女性多見(jiàn)，一般有皮膚、關(guān)節(jié)病損及全身多系統(tǒng)損害，血清免疫學(xué)和腎活檢可助鑒別。小血管炎性腎炎患者全身癥狀(乏力、低熱、納差、體重下降等)明顯，血抗中性粒細(xì)胞質(zhì)抗體陽(yáng)性。韋格納肉芽腫病人肺部可有浸潤(rùn)灶，顯微型多動(dòng)脈炎肺部呈間質(zhì)性炎癥。

3.腎炎伴咯血 各種急、慢性腎小球腎炎由于嚴(yán)重循環(huán)充血，心功能不全或伴肺炎，肺栓塞時(shí)，均可出現(xiàn)咯血，應(yīng)與本病鑒別。臨床表現(xiàn)，肺X線特征，腎穿刺活檢有核素肺掃描等均有助鑒別。

4.其他 在彌漫性血管內(nèi)凝血時(shí)也有過(guò)肺出血腎炎綜合征樣表現(xiàn)的報(bào)告，結(jié)合原發(fā)病臨床實(shí)驗(yàn)室檢查所見(jiàn)，鑒別一般不難。結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎時(shí)呼吸道癥狀可先于其他系統(tǒng)征象，也可同時(shí)并發(fā)腎炎;過(guò)敏性紫癜偶見(jiàn)肺出血癥狀。對(duì)此均需注意鑒別。

小兒肺出血-腎炎綜合征可以并發(fā)哪些疾??？

絕大多數(shù)病人并發(fā)貧血，可出現(xiàn)大量甚或致命的肺出血，可發(fā)生呼吸功能衰竭;出現(xiàn)腎病綜合征的所見(jiàn)，腎功能障礙發(fā)展迅速，約81%病例發(fā)展為腎功能衰竭;可發(fā)生高血壓、肝脾腫大、心臟擴(kuò)大，可有眼底異常改變、皮膚紫癜、便血等。

小兒肺出血-腎炎綜合征應(yīng)該如何預(yù)防？

Goodpasture綜合征可迅速致死.死亡原因常為肺出血和呼吸衰竭,在急性期常需氣管插管,輔助通氣和血透.隨后的處理依賴于大劑量皮質(zhì)類固醇的使用(甲基強(qiáng)的松龍每日7~15mg/kg,分次靜脈注射),免疫抑制劑環(huán)磷酰胺及反復(fù)血透排除循環(huán)中抗腎小球基膜抗體.免疫抑制治療的療程變動(dòng)較大,在某些病人則可能需要12~18個(gè)月.早期綜合使用這些措施可保護(hù)腎功能,晚期腎疾病可行長(zhǎng)期血透或腎移植.

小兒肺出血-腎炎綜合征治療前的注意事項(xiàng)

預(yù)防：本病病因尚不明了，應(yīng)積極預(yù)防各種誘發(fā)因素及內(nèi)毒素(毒素、病毒感染、細(xì)菌感染、腫瘤、免疫遺傳因素)等，避免刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，導(dǎo)致免疫損傷至肺出血腎炎綜合征的發(fā)生。