原發(fā)性混合型冷球蛋白血癥(essential mixed cryoglobulinemia，EMC)也稱紫癜-關(guān)節(jié)痛-冷球蛋白血癥綜合征。臨床以紫癜皮損、關(guān)節(jié)痛、貧血、腎損害和高γ球蛋白血癥為特征。Meltzer(1966)在Wintrobe(1933)和Iener(1947)的基礎(chǔ)上最早對此病做了系統(tǒng)性描述，在此同時也發(fā)現(xiàn)骨髓瘤等惡性腫瘤也可伴有冷球蛋白血癥，并出現(xiàn)與本病相同的臨床特征。此外，如亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、麻風(fēng)、溶血性貧血、急性腎小球腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及舍格倫綜合征等疾病也可伴有冷球蛋白血癥，并對由這些疾病伴隨的冷球蛋白血癥稱之為繼發(fā)性冷球蛋白血癥。

原發(fā)性混合型冷球蛋白血癥性血管炎是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

本病的病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不十分清楚。近年來有人發(fā)現(xiàn)乙型肝炎病毒感染者此病的發(fā)病率較高。但已肯定，它是一種自身免疫性風(fēng)濕病，體內(nèi)自身免疫反應(yīng)所形成的混合型冷球蛋白對其發(fā)病起決定性作用。所謂的冷球蛋白是指在低溫時可發(fā)生可逆性凝集的蛋白質(zhì)復(fù)合物，其主要成分是免疫球蛋白，也包含少量纖維蛋白原、脂蛋白、膠原蛋白、補(bǔ)體及其他血清蛋白成分。從免疫化學(xué)方面將冷球蛋白分為3種類型：Ⅰ型為單克隆冷球蛋白型，含有兩種或兩種以上單克隆抗體，包括有IgA、IgG和IgM;Ⅱ型為單克隆和多克隆的混合冷球蛋白型，包括有IgM-IgG、IgA-IgG和IgG- IgG型等;Ⅲ型混合多克隆冷球蛋白型，包括IgA-IgG和IgM-IgG-IgA。原發(fā)性冷球蛋白血癥主要包括Ⅱ、Ⅲ型冷球蛋白，混合型冷球蛋白為冷凝集的類風(fēng)濕因子(RF)，其中含有IgM，起抗體作用，能與多克隆IgG的Fc段抗原決定簇結(jié)合，形成免疫復(fù)合物并發(fā)生免疫炎癥反應(yīng)。偶爾混合型冷球蛋白中的IgA起抗體作用，可與多克隆IgG的Fc段抗原決定簇反應(yīng)?；旌侠淝虻鞍字械腎gG成分為多克隆抗體，不具有類風(fēng)濕因子的生物功能，它的冷凝集性取決于所含的IgM，但引起冷凝集必須有IgG的參與，若IgG與特異性抗原形成復(fù)合物，則IgG特別易與IgM相互作用，從而表現(xiàn)IgG對混合型冷球蛋白冷凝集起抗原作用，但這種抗原作用必須在適當(dāng)?shù)目乖cIgG作用之后，使后者結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，才能顯示出現(xiàn)。

(二)發(fā)病機(jī)制

冷球蛋白致病的作用機(jī)制尚不十分清楚。研究證明：冷球蛋白作為免疫復(fù)合物沉積于血管壁上，激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑和旁路途徑，使小血管產(chǎn)生免疫性血管炎，導(dǎo)致受累血管所在部位的組織缺血。同時，也由于血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)和血液黏度增高、紅細(xì)胞凝集、凝血及血小板功能異常等加重組織缺血，從而發(fā)生一系列臨床癥狀。這一機(jī)制在繼發(fā)性冷球蛋白血癥如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病中可能也是如此?；旌侠淝虻鞍椎闹虏∽饔眠€取決于它的耐冷程度和結(jié)合補(bǔ)體的能力，在室溫下可冷凝的冷球蛋白容易沉積而起致病作用，容易結(jié)合補(bǔ)體的混合冷球蛋白引起的免疫病理損傷作用也較強(qiáng)。

皮膚活檢顯示為白細(xì)胞破碎性血管炎，其病理改變?yōu)槠は旅?xì)血管、小動脈、小靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、炎性變性與壞死，周圍有中性粒細(xì)胞浸潤，有時伴有類纖維蛋白沉積。在內(nèi)臟的活組織檢查也同樣可見到與皮膚相似的血管炎性病變。

腎臟活檢可有廣泛性增生性腎小球腎炎，受累的腎小球基底膜增厚伴中性粒細(xì)胞浸潤，也可見有局灶性腎炎和膜增殖型腎炎，但有時增生反應(yīng)較輕，這些變化主要由于冷球蛋白參與形成的免疫復(fù)合物沉積于腎小球的血管內(nèi)膜所致。在許多病例中發(fā)現(xiàn)毛細(xì)血管內(nèi)皮增生和基底膜內(nèi)嗜酸沉淀物，尤其是在急性腎功能衰竭的患者，可見有大片基底膜內(nèi)嗜酸沉淀物以及完全性毛細(xì)血管腔閉塞，基底膜碎裂，類似于膜增殖型腎炎的改變。另有一些病例可出現(xiàn)伴隨發(fā)生的局灶性纖維蛋白樣壞死性腎動脈炎，腎小管和腎實質(zhì)損傷較輕。部分病例可見有腎間質(zhì)內(nèi)漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤，并伴有纖維化。少數(shù)病例的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)可見有包涵體結(jié)晶。

電子顯微鏡下可見血管內(nèi)皮下沉積物中冷結(jié)晶包涵體及纖維素和管狀結(jié)構(gòu)。免疫病理學(xué)檢查在栓子內(nèi)和血管壁內(nèi)可出現(xiàn)IgM、IgG和C3沉著。這些物質(zhì)也沉著在基底膜上而呈顆粒狀分布，從而證明了免疫在本病發(fā)病中所起的作用。

原發(fā)性混合型冷球蛋白血癥性血管炎有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

病程早期多數(shù)患者僅表現(xiàn)為遇冷或接觸冷水時出現(xiàn)手指或足趾雷諾現(xiàn)象，但這些病例中并非出現(xiàn)肢端蒼白-發(fā)紺-紫紅色這種典型的雷諾現(xiàn)象經(jīng)過，而是更多的病例出現(xiàn)發(fā)紺為主要表現(xiàn)過程。隨著病情的發(fā)展，遇冷時尚可出現(xiàn)肢體疼痛、麻木，也可有關(guān)節(jié)疼痛或肌肉疼痛，甚至出現(xiàn)紫癜或皮膚紫色花紋。

1.皮膚、黏膜損害 最常見為反復(fù)發(fā)作性可觸及的非血小板減少性紫癜，無瘙癢，常分布于下肢，尤其是踝周圍，也可在鼻、耳、口腔等其他暴露部位。紫癜呈間歇發(fā)作，成批出現(xiàn)，每次發(fā)作可持續(xù)數(shù)天到1周，多數(shù)病例可反復(fù)發(fā)作多年，消退后局部可留色素沉著。在踝等關(guān)節(jié)處的皮損有時可出現(xiàn)皮膚潰瘍。

雖然遇冷、外傷、運動、長期站立或急性感染可以誘發(fā)皮膚損害，但其癥狀與環(huán)境溫度無關(guān)，其癥狀在夏季較冬季為重者也屬常見。盡管冷球蛋白血癥仍在進(jìn)行性發(fā)展，但紫癜偶可自行緩解，不少病例可反復(fù)出現(xiàn)寒冷性蕁麻疹。這些皮膚黏膜的表現(xiàn)有時可為疾病活動的惟一癥狀。

2.關(guān)節(jié) 多關(guān)節(jié)疼痛是本病的另一種常見的早期表現(xiàn)，全身任何關(guān)節(jié)均可受累，但以手和踝關(guān)節(jié)最為常見。有時癥狀發(fā)作可伴有肌痛，甚至無關(guān)節(jié)癥狀的情況下也可出現(xiàn)輕度肌痛和乏力。關(guān)節(jié)肌肉的癥狀有時與整個病情不平行，可隨著病情的發(fā)展而消失，這種關(guān)節(jié)病變常無明顯的晨僵現(xiàn)象。

3.腎損害 半數(shù)以上的患者有腎臟受累的表現(xiàn)，其中部分患者有水腫、大量蛋白尿和高血壓。大部分腎損害的患者表現(xiàn)為急、慢性腎小球腎炎，少數(shù)患者可出現(xiàn)急進(jìn)性腎炎，甚至很快發(fā)展為尿毒癥。腎臟損害有時是無癥狀性的，許多有腎臟損害的患者是通過常規(guī)化驗或隨訪過程中發(fā)現(xiàn)有蛋白尿、血尿、膿尿及紅細(xì)胞管型，尿蛋白主要為白蛋白，而尿液輕鏈和本-周蛋白不高。因此在對本病檢查時應(yīng)對腎臟及其功能做常規(guī)檢查。

4.消化系統(tǒng) 有2/3的患者可出現(xiàn)肝臟不同程度的腫大，或伴有脾大，有更多的患者伴有肝功能異常。這些患者的大部通常是無癥狀的，嚴(yán)重的患者由于肝病甚至肝硬化而致門脈高壓，或急進(jìn)性肝功能衰竭。肝臟活組織常顯示為不同程度的肝炎、血管炎、肝硬化和纖維化，有漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤。在這些患者中血清乙肝病毒表面抗原和抗體的陽性率很高。胃腸道血管炎有不定位性腹痛，遇冷可誘致腹痛發(fā)作或加劇，有時患者可出現(xiàn)上消化道出血或便血，大便隱血試驗陽性;腸系膜動脈供血不足時可引起腹瀉或便秘。個別患者可發(fā)生非典型性消化性潰瘍。

5.神經(jīng)系統(tǒng) 約1/3的患者可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，Ⅲ型較Ⅰ、Ⅱ型的患者更常見，表現(xiàn)為腦病、腦神經(jīng)麻痹、錐體束征、脊髓炎和錐體外系統(tǒng)表現(xiàn)。這些病變主要是由冷球蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管壁的沉積，造成中樞的血管炎癥，使該部位發(fā)生淤血、出血和炎性細(xì)胞浸潤，同時可有神經(jīng)脫髓鞘發(fā)生。一些患者也可有多發(fā)性非對稱性周圍神經(jīng)病變，早期表現(xiàn)為感覺異常，也可出現(xiàn)運動障礙、肌萎縮、肌力減退和肌電圖異常。

6.其他 本病也可累及心臟，表現(xiàn)為心肌炎、冠狀動脈炎、一過性心包炎和心律失常等，但發(fā)生率較低，常常是無癥狀性的。肺部受累可表現(xiàn)為肺間質(zhì)纖維化和輕度胸膜炎。個別病例可出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)和胰腺受累的現(xiàn)象，往往是通過病理學(xué)檢查而發(fā)現(xiàn)的。有時可出現(xiàn)全身淺淋巴結(jié)腫大或下肢淋巴結(jié)腫大。

對遇冷時出現(xiàn)或加重的非血小板減少性紫癜、關(guān)節(jié)肌肉疼痛，伴有或不伴有腎炎的病例，應(yīng)高度懷疑原發(fā)性冷球蛋白血癥的可能，再通過測定體內(nèi)冷球蛋白陽性時可確診本病。但應(yīng)依次排除如下疾病引起的繼發(fā)性冷球蛋白血癥，如多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、原發(fā)性巨球蛋白血癥、亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、傳染性單核細(xì)胞增多癥、結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等，最后通過免疫學(xué)檢查確定冷球蛋白中存在的IgM、IgG、IgA及C3更有利于確定本病的免疫學(xué)類型。

原發(fā)性混合型冷球蛋白血癥性血管炎應(yīng)該做哪些檢查？

1.血常規(guī)及血沉 部分患者有輕度貧血，白細(xì)胞可有輕度升高或減少。血液黏稠度增加，紅細(xì)胞呈串錢樣排列。多數(shù)患者血沉增快。

2.尿常規(guī) 半數(shù)以上患者可出現(xiàn)蛋白尿、血尿、管型和膿細(xì)胞。

3.生化學(xué)檢查 約2/3的患者可有肝功能異常，血清GPT升高和膽紅素升高等。當(dāng)腎功能受累時可出現(xiàn)BUN升高、血鉀升高和CO2CP降低。蛋白電泳示γ球蛋白升高。

4.免疫學(xué)檢查 血清IgG、IgM升高，有時IgA升高，補(bǔ)體降低，少數(shù)患者可有類風(fēng)濕因子和抗核抗體陽性，部分患者細(xì)胞免疫低下。

血清冷球蛋白測定是本病的特異性檢查。于室溫下采空腹靜脈血5ml,置潔凈的普通試管中，不加抗凝劑，立刻置于37℃水浴1～2h使其凝固，然后在37℃、3000r/min條件下離心，所得血清在同樣條件下再離心1次，以保證血清中無血細(xì)胞存在。將第2次離心后所得血清再移入5ml刻度的離心管中，在4℃冰箱內(nèi)孵育72h。冷孵育后的血清在4℃、3200r/min條件下離心15min，如有沉淀，移去上面的血清，再將冷球蛋白沉淀：用4℃生理鹽水洗滌，再冷離心，再洗滌，反復(fù)3～5次，直到最后在洗滌上清液內(nèi)測不到蛋白為止。然后將凈化的冷沉淀溶于適量的0.05mmol/L、pH 8.2的巴比妥緩沖液冷球蛋白定量和免疫化學(xué)分析，測定冷球蛋白中所含的IgM、IgG、IgA和C3，冷球蛋白大于14mg/L為陽性，但應(yīng)注意由于各種族人群、地區(qū)和實驗室條件不一，冷球蛋白測定值不完全統(tǒng)一。應(yīng)根據(jù)實際情況確定標(biāo)準(zhǔn)值。

冷球蛋白的臨床意義：①冷球蛋白是一類免疫復(fù)合物，可為免疫復(fù)合物病提供診斷依據(jù)。②許多感染性疾病(如乙型病毒性肝炎)和自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡)、冷球蛋白出現(xiàn)與消失和疾病的活動與緩解有明顯關(guān)系，對病情和預(yù)后的評價有一定意義。③作為一種簡便的免疫復(fù)合物分離和提純方法，為抗原、抗體和其他成分的檢定提供了條件，有一定的理論意義。

當(dāng)中樞神經(jīng)出現(xiàn)病變時，可有腦電圖、腦CT和腦核磁共振檢查異常。心臟受累時，多數(shù)患者可有心電圖異常。部分患者可顯示肺間質(zhì)改變。

原發(fā)性混合型冷球蛋白血癥性血管炎容易與哪些疾病混淆？

1.原發(fā)性寒性蕁麻疹 本病為常染色體顯性遺傳性疾病，部分為獲得性?；颊唧w內(nèi)既無冷寒血素，也無冷凝集素和冷球蛋白，遇冷時全身出現(xiàn)蕁麻疹，可能是由于冷刺激使肥大細(xì)胞釋放組織胺所致。此病在病情發(fā)作過程中不出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛、腎炎及其他癥狀。

2.冷溶血素綜合征 該綜合征是由體內(nèi)存在的冷溶血素(其本質(zhì)為IgG抗體)，于溫度低于20℃ 時，在補(bǔ)體介導(dǎo)下，與紅細(xì)胞結(jié)合并使其發(fā)生溶血所致。其臨床特征為遇冷后出現(xiàn)畏寒、高熱、頭痛、腹痛、惡心、嘔吐、支氣管哮喘、高血壓、心動過速、全身性寒性蕁麻疹和醬油色血紅蛋白尿伴有急性溶血性貧血。鑒定冷溶血素的Donath-Landsteiner試驗陽性，通常滴度在1∶2～1∶64為陽性，Coomb試驗陽性。一般無關(guān)節(jié)癥狀、腎炎及其他系統(tǒng)表現(xiàn)，體內(nèi)冷球蛋白不高，類風(fēng)濕因子及抗核抗體陰性，補(bǔ)體水平正常。

3.冷凝集素綜合征 該綜合征是體內(nèi)存在過高的冷凝集素，在冷刺激時與紅細(xì)胞結(jié)合而造成急性溶血綜合征。經(jīng)免疫學(xué)檢查證實：冷凝集素屬于κ輕鏈型IgM抗體，具有冷球蛋白特性，通常與I抗原相互作用，在補(bǔ)體介導(dǎo)作用下可引起溶血。冷凝集素綜合征分急性、亞急性和慢性3種類型，前兩型系繼發(fā)于某些病毒感染，如傳染性單核細(xì)胞增多癥、風(fēng)疹、淋巴瘤等。而慢性型為特發(fā)性。三型的共同特征為遇冷后肢端、鼻、耳等處的淺表血管內(nèi)紅細(xì)胞自發(fā)性凝集而引起發(fā)紺，受累部位溫度上升后發(fā)紺消失。血液生化學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)自身血液在低于20℃時自動凝固。37℃時Coomb試驗陽性。在20～30℃時輕度酸化血液后可發(fā)生補(bǔ)體依賴性貧血。外周血有溶血性貧血，網(wǎng)織紅細(xì)胞增多，白細(xì)胞可升高或減少，血小板減少，其他溶血試驗也為陽性。少數(shù)病例蛋白電泳可在γ和β區(qū)出現(xiàn)副蛋白峰。

總之，冷溶血素綜合征和冷凝集素綜合征都是冷溶血性貧血，原發(fā)性冷球蛋白血癥是一種免疫復(fù)合物性血管炎疾病，無溶血性貧血，較易鑒別。

原發(fā)性混合型冷球蛋白血癥性血管炎可以并發(fā)哪些疾??？

本病可與舍格倫綜合征、橋本甲狀腺炎、克羅恩病等重疊，病程后期可合并全身性感染，如結(jié)核、革蘭陰性桿菌感染。

原發(fā)性混合型冷球蛋白血癥性血管炎應(yīng)該如何預(yù)防？

避免寒冷刺激，注意保暖。對下肢有紫癜的患者應(yīng)減少站立時間。早診斷，早治療。

原發(fā)性混合型冷球蛋白血癥性血管炎治療前的注意事項

(一)治療

冷球蛋白血癥的治療依病情輕重而不同，重癥患者應(yīng)將原發(fā)病治療與對癥治療和免疫調(diào)節(jié)治療合理聯(lián)合應(yīng)用，以達(dá)到較好的效果。但目前治療中仍存在療效不甚滿意、復(fù)發(fā)率高等問題。

1.一般治療 患者應(yīng)防止寒冷刺激，注意保暖，關(guān)節(jié)痛給予非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥。下肢紫癜者避免久立。有雷諾現(xiàn)象者可給予血管擴(kuò)張劑如硝苯地平(心痛定)、妥拉唑啉及抗凝劑如腸溶阿司匹林(50～100mg/d)。

2.病原治療 有報道細(xì)菌性心內(nèi)膜炎經(jīng)抗菌治療后冷球蛋白血癥也隨之好轉(zhuǎn)。故如有明確病原者應(yīng)給予相應(yīng)的治療。丙型肝炎病毒感染者可用重組α-干擾素治療。用法為3萬U，3次/周，3個月為1療程，也有用至1年的長療程療法。在治療期間至少50%以上的患者可有臨床及血清學(xué)改善。停藥后有部分病人易復(fù)發(fā)。此外，α-干擾素的長期應(yīng)用有一定的副作用，使一部分病人不能耐受。伴有淋巴增殖性疾病者經(jīng)α-干擾素治療后也有一定療效。

3.血漿置換 血漿置換是治療本病的一個有效的措施，特別是有嚴(yán)重血管炎和重要臟器損害者。它能有效地清除血中冷球蛋白及病原體，解除單核-巨噬系統(tǒng)的封閉狀態(tài)，恢復(fù)其吞噬功能。血漿置換的量和次數(shù)以及間隔時間無一定限制。血漿置換后須聯(lián)用免疫抑制藥，以防止異常免疫球蛋白反跳。

4.糖皮質(zhì)激素和免疫抑制藥 當(dāng)病情嚴(yán)重且伴有進(jìn)行性腎臟或神經(jīng)病變時，應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素如潑尼松(強(qiáng)的松)每天1mg/kg，甚至更大量。療程3～6周，顯效后逐漸減量。免疫抑制藥如環(huán)磷酰胺的沖擊療法也可以使用，用量為0.5～1.0g/m2體表面積，3～4周1次。需注意有感染原時應(yīng)加強(qiáng)病原治療。

5.其他治療方法 有人應(yīng)用大劑量免疫球蛋白靜脈沖擊治療，劑量400mg/(kg·d)，連用5天。因病例少，不宜評價。也有采用脾臟切除術(shù)取得一定療效的。金匱腎氣丸治療本病有效，有待進(jìn)一步觀察。

(二)預(yù)后

無腎炎者預(yù)后較好?；颊咄砥诙嗨烙谀I功能衰竭和感染。