胰高血糖素瘤(glucagonoma)是胰島A(α2)細(xì)胞瘤，分泌過量的胰高血糖素，主要表現(xiàn)為皮膚游走性、壞死溶解性紅斑、糖尿病、貧血、舌及口角炎、外陰陰道炎、低氨基酸血癥等，又稱為高血糖皮膚病綜合征。

胰高血糖素瘤是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

胰高血糖素瘤多為單發(fā)，其中60%為惡性，偶爾可由胰島A細(xì)胞增生引起本病。腫瘤分布以胰尾最多，其次為胰體，胰頭部最少。

(二)發(fā)病機制

胰高血糖素由胰島A(α2)細(xì)胞分泌，是由16種氨基酸組成的單鏈多肽，分子量為3485。胰高血糖素在α2細(xì)胞內(nèi)核蛋白體上合成，自高爾基器接受包膜圍繞形成α2顆粒。胰高血糖素在α2細(xì)胞中合成時可能有一個分子量較大的前體，稱前胰高血糖素。胰島α2細(xì)胞每天分泌胰高血糖素約為1mg。近來用免疫方法測得人血漿中胰高血糖素以幾個分子大小不同的形式存在，約55%為高分子量的高血糖素稱巨高血糖素，分子量約16萬Da;35%為“真性”高血糖素，分子量為3500Da;另外一種稱作大高血糖素，分子量為9000Da，只占少量，可能為高血糖素前體。

正常人血漿中胰高血糖素基礎(chǔ)水平為50～100pg/ml。在胰高血糖素瘤病人中，血漿胰高血糖素基礎(chǔ)水平常有明顯升高，往往在1000pg/ml以上。在大多數(shù)病人中這種血漿胰高血糖素水平的升高來自于“真性”胰高血糖素，有時大分子量的前胰高血糖素(9000Da)也有增高。胰高血糖素瘤的病理生理基礎(chǔ)在于過多胰高血糖素的分解代謝作用;胰高血糖素可以激活肝臟磷酸化酶，促進肝糖原分解成葡萄糖;它還有促進糖原異生的作用。肝糖原的異生作用及肝糖原分解作用致血糖升高，糖耐量降低，脂肪分解常被繼發(fā)性增高的胰島素分泌所拮抗而不致表現(xiàn)過量的酮體生成，血漿游離脂肪酸水平尚在正常范圍，但蛋白質(zhì)分解代謝亢進則常明顯表現(xiàn)為低氨基酸血癥及營養(yǎng)不良。皮炎的發(fā)生類似于長期注射外源性胰高血糖后的皮膚改變，切除胰高血糖素瘤后皮炎可愈合不再發(fā)生，此形成與過多胰高血糖素的分解代謝亢進后的低氨基酸血癥有關(guān)，也為皮炎促發(fā)因素。此外口炎、唇炎、舌炎及貧血等也與低氨基酸血癥相關(guān)，故應(yīng)用多種氨基酸液注射后?？墒蛊ぱ?、唇炎、口唇炎等癥狀獲得緩解。

據(jù)Binnick(1977)21例中記載詳細(xì)者19例，胰尾10例(47.6%)、胰體5例(23.8%)、胰體及尾均累及2例，胰頭及胰頸1例，胰頸1例。約60%的病例已有轉(zhuǎn)移，最常見的部位是肝臟，其次為淋巴結(jié)，個別轉(zhuǎn)移至脊柱及左腎上腺。光鏡下細(xì)胞呈多角形或柱狀，大小不一，核分裂極少見;瘤細(xì)胞呈巢狀或網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)排列，有的地方呈菊形團樣或腺泡狀，細(xì)胞間有纖維組織，惡性組織含有豐富的血管。電鏡下有α2細(xì)胞的特點，帶有圓形致密的分泌顆粒，但也有其他細(xì)胞含有不同的顆粒存在。用間接熒光免疫法可證實瘤細(xì)胞內(nèi)含有胰高血糖素。對高血糖素抗體免疫熒光反應(yīng)陽性可確診。皮膚病變鏡下最明顯的組織學(xué)改變?yōu)楸砥どl(fā)層的上層呈壞死溶解，并導(dǎo)致大皰性破裂，在表皮層的血管周圍有輕度淋巴細(xì)胞浸潤。在經(jīng)久形成的病變中，呈非特異性皮炎樣改變，有不規(guī)則的棘皮癥伴有海綿層水腫，梭狀角質(zhì)細(xì)胞伴核固縮，無皮膚棘層松解，免疫熒光檢查陰性。

胰高血糖素瘤有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

突出的癥狀為皮疹和糖尿病。皮疹的表現(xiàn)具有一定特點，臨床稱為表皮壞死溶解性移行性紅斑(necrotic migratory erythema，NME)，開始主要為區(qū)域性紅斑，也可為脫屑性紅色丘疹及斑疹，常呈環(huán)形或弧形，可為大皰、糜爛結(jié)痂，由于易被細(xì)菌及酵母菌所感染，出現(xiàn)壞死溶解性大皰狀斑疹。最初病變部位開始愈合時，愈合處留有色素沉著，病變可從一個部位移向另一個部位。其紅斑可發(fā)生于全身各部位，但以軀干、下腹、腹股溝、臀部、會陰、下肢及面部的中1/3等部位較多見，而上肢較少。病變自出現(xiàn)至愈合需1～2周。同一病例的皮膚病變可呈紅斑、大皰、結(jié)痂、正常等不同表現(xiàn)。皮膚病變不易治愈，微小創(chuàng)傷或醫(yī)用黏膏接觸皮膚后即可引起皮膚病變。早期病例全是因經(jīng)久不愈的皮膚病變而就診于皮膚科醫(yī)師。胰高血糖素瘤的皮膚病變發(fā)生機制，可能由于胰高血糖素分泌增加，致營養(yǎng)物質(zhì)分解代謝過程增強，造成低氨基酸血癥。通過低氨基酸血癥的營養(yǎng)不良，形成皮膚病變或損害，或因鋅缺乏所致。亦有人認(rèn)為是胰高血糖素或腫瘤分泌的某些物質(zhì)對皮膚的直接作用，因腫瘤切除后皮膚病變可完全消失。

95%以上的病人都有糖尿病癥狀，為非胰島素依賴型，癥狀多較輕，往往經(jīng)飲食節(jié)制或口服藥物即可得到控制;偶爾病情較重，需要大劑量胰島素注射才能控制。從未見這種病人發(fā)生酮癥酸中毒的報告，很可能由于絕大多數(shù)病人同時伴有血漿胰島素升高，因而抵消了高血糖素的作用。

體重減輕，乏力、舌炎和口角炎、貧血等癥狀也很常見，其發(fā)生機制與腫瘤的消耗及胰高血糖素分解代謝營養(yǎng)物質(zhì)增強，從而造成營養(yǎng)不良有關(guān)。有50%的病例可有腹瀉，也是體重減輕的原因之一。

1/5～1/3的病例發(fā)生無凝血異常的血管栓塞。黃疸罕見，見于胰頭部腫瘤壓迫膽總管者。

少數(shù)患者有精神神經(jīng)病史，如癡呆、視神經(jīng)萎縮、吶吃、眼球震顫、共濟失調(diào)、反射異常等。產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是由于廣泛中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能不全所致，與大量胰高血糖素作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)。

根據(jù)臨床表現(xiàn)，典型的特異性皮膚損害，在所有病例中均極為相似，糖尿病、體重減輕、舌及口角炎、腹瀉等，并結(jié)合實驗室及其他輔助檢查。

胰高血糖素瘤應(yīng)該做哪些檢查？

1.一般化驗檢查 低氨基酸血癥，尿糖陽性、血糖升高或葡萄糖耐量下降，血沉增加、正細(xì)胞正血色素性貧血，胰頭部腫瘤十二指腸液中可發(fā)現(xiàn)瘤細(xì)胞。

2.血漿胰高血糖素放射免疫測定

(1)基礎(chǔ)測定胰高血糖素多顯著增高，可超過1000pg/ml，為正常值5～10倍，正常值為50～100pg/ml，文獻記錄胰高血糖素瘤病人血漿胰高血糖素可達(dá)380～9600pg/ml，口服或靜脈注入葡萄糖往往不能抑制高血糖素的分泌。

(2)血漿胰高血糖素激發(fā)試驗：在難于確定診斷的病例，可使用胰腺A細(xì)胞促分泌劑，如精氨酸、丙氨酸。注射后血漿胰高血糖素增高，但此種反應(yīng)也見于原發(fā)性或繼發(fā)性的胰島A細(xì)胞增生，故此試驗并非胰高血糖素瘤的特異性診斷方法。

3.甲苯磺丁脲(D860)試驗 正常人靜脈注射甲苯磺丁脲可刺激胰島素的分泌而抑制胰高血糖素，使血糖降低。在胰高血糖素瘤的病人中，靜脈注射甲苯磺丁脲相反可引起胰高血糖素明顯升高，胰島素也緩慢升高，但血糖下降不明顯或只緩慢下降。這一試驗提示有胰高血糖素瘤的可能性。

4.對外源性胰高血糖素的反應(yīng) 正常人靜脈注射0.25～0.5mg胰高血糖素后，血漿胰島素及血糖濃度明顯升高。但在胰高血糖素瘤病人，因長期血漿中內(nèi)源性胰高血糖素增高，則對外源性胰高血糖素不敏感，雖靜脈注射胰高血糖素，其血漿葡萄糖濃度的反應(yīng)仍很遲鈍。本法的遲鈍反應(yīng)可為診斷胰高血糖素瘤的有用方法，但敏感者則不能排除本病。

1.鋇餐檢查及十二指腸低張造影 僅對胰頭部胰島細(xì)胞瘤的診斷有幫助，表現(xiàn)在十二指腸降段內(nèi)側(cè)壁有所改變，但本病發(fā)生在胰頭部極少。有的病例出現(xiàn)空腸、回腸的粗皺壁，其原因不清楚。

2.腹腔動脈和胰動脈血管造影 對胰島細(xì)胞瘤有的診斷可達(dá)70%以上，但不能明確腫瘤來自何種細(xì)胞。

3.肝胰超聲掃描和CT掃描 可診斷胰的原發(fā)病灶及肝有否轉(zhuǎn)移病灶。

4.腫瘤組織電子顯微鏡觀察 瘤細(xì)胞符合胰島A細(xì)胞的特點;瘤組織中含高濃度的胰高血糖素。

胰高血糖素瘤容易與哪些疾病混淆？

胰高血糖素瘤有皮膚損害和血漿胰高血糖素水平增高，故凡具有皮膚損害的病例及胰高血糖素水平增高的病例均應(yīng)予以鑒別：

1.皮膚損害

(1)胰高血糖素瘤病人的皮膚損害是呈壞死溶解移行性紅斑改變;應(yīng)與良性家族性天皰瘡、落葉性天皰瘡、彌漫性膿皰性牛皮癬、中毒性表皮壞死溶解等病相鑒別。

(2)皮膚損害與腫瘤同時存在的病人，應(yīng)與皮肌炎、黑色棘皮癥、獲得性魚鱗癬等病鑒別。

2.血漿胰高血糖素增高 大幅度增高者只見于胰島A細(xì)胞瘤。但輕度增高者見于下列情況和疾病：食入蛋白質(zhì)、饑餓、停用胰島素、酸中毒、尿毒癥、感染、劇烈運動、糖尿病、肝硬變，庫欣綜合征、肢端肥大癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、急性胰腺炎及接受腎上腺皮質(zhì)激素治療等應(yīng)與之鑒別。

胰高血糖素瘤可以并發(fā)哪些疾病？

1.體重減輕，乏力、舌炎和口角炎、貧血很常見，其發(fā)生機制與腫瘤的消耗及胰高血糖素分解代謝營養(yǎng)物質(zhì)增強，從而造成營養(yǎng)不良有關(guān)。

2.少數(shù)患者有精神神經(jīng)病史，如癡呆、視神經(jīng)萎縮、吶吃、眼球震顫、共濟失調(diào)、反射異常等。

胰高血糖素瘤應(yīng)該如何預(yù)防？

目前尚無相關(guān)資料。

胰高血糖素瘤治療前的注意事項

(一)治療

1.皮膚損害的治療 對本病早期尚未表現(xiàn)出特異性皮膚病害，或尚未弄清診斷之前，可口服腎上腺皮質(zhì)激素、土霉素、雙碘喹林或硫唑嘌呤等藥物，緩解皮膚病變癥狀;近年來使用鋅劑及腎上腺皮質(zhì)激素外用也有緩解皮膚病變癥狀，但對其他癥狀無效。

2.手術(shù)切除腫瘤 確定診斷后，應(yīng)及時采用手術(shù)治療，有懷疑者亦應(yīng)手術(shù)探查。腫瘤切除后癥狀可迅速改善，皮膚病變常于術(shù)后第2天顯著好轉(zhuǎn)，2周后可全面消失，較重的皮膚病變，融合性大皰也于術(shù)后3周可恢復(fù)正常。手術(shù)早期，病人糖尿病經(jīng)胰島素治療數(shù)天后即可愈，糖耐量恢復(fù)較晚，有人報道3個月才恢復(fù)正常。對惡性已有轉(zhuǎn)移的病例，亦應(yīng)切除。

3.化學(xué)療法 對已有轉(zhuǎn)移的病例無法切除者或已切除原發(fā)病灶者，術(shù)后可用化學(xué)療法：

(1)鏈脲霉素20～30mg/kg體重，靜脈注射，每周1次，連用8～10次。

(2)鏈脲霉素與5-FU同時應(yīng)用，以提高療效。劑量和療程：鏈脲霉素400mg/m2、5-FU 450 mg/m2，靜脈注射，每5周連用4天為一療程。2個療程后皮疹、貧血及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可有好轉(zhuǎn)。

(二)預(yù)后

因為本病生長緩慢，有報道惡性已有轉(zhuǎn)移者，行手術(shù)切除，術(shù)后生存10年。