隱球菌病作為一種深部真菌病，主要侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，約占隱球菌感染的80%，預(yù)后嚴重，死亡率高。隱球菌屬包括17種和8個變種，在真菌分類學(xué)上歸入半知菌亞門、芽孢菌綱、隱球酵母目、隱球酵母科。致病菌主要是新生隱球菌，已報道可引起人類疾病的還有淺黃隱球菌、淺白隱球菌和羅倫隱球菌等，但很少見。新生隱球菌有3個變種，即新生變種(var neoformans)、格特變種(var gattii)和上海變種(shanghaiensis)。按血清學(xué)分類可分為A、B、C、D及AD型5型，此外尚有少量不確定型。

正常人常暴露于新生隱球菌的環(huán)境中，但發(fā)病者極少，人體對隱球菌的免疫包括細胞免疫與體液免疫。巨噬細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、自然殺傷細胞起著重要作用。體液免疫包括：抗莢膜多糖抗體以及補體參與調(diào)理吞噬作用，協(xié)助吞噬細胞吞噬隱球菌。只有當(dāng)機體抵抗力降低時，病原菌才易于侵入人體而致病。

隱球菌性腦膜炎主要表現(xiàn)的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害。
臨床上可分為4型：即腦膜炎型、腦膜腦炎型、肉芽腫型和囊腫型。

1. 腦膜炎型
本型最常見，可呈急性、亞急性、慢性過程，主要表現(xiàn)為腦膜炎的癥狀體征。
(1) 上呼吸道感染癥狀：約2/3患者首先表現(xiàn)為上呼吸道感染癥狀，如畏寒、發(fā)熱、頭痛、頭昏、咽痛、鼻塞、噴嚏、惡心、納呆、全身不適等癥狀，經(jīng)一般治療無效，癥狀逐漸加重。
(2) 頭痛：多數(shù)患者開始頭痛較輕，以后逐漸加重；少數(shù)患者一開始便出現(xiàn)劇烈頭痛，伴惡心、嘔吐。頭痛常從兩側(cè)顳部開始，繼而出現(xiàn)在前額、枕部，多兩側(cè)發(fā)生，也可為偏側(cè)頭痛。一般為脹痛伴頭頂部壓迫感，亦可為撕裂痛或刀割樣痛，開始多為間歇性發(fā)作，每次發(fā)作幾分鐘，每天發(fā)作數(shù)次至十余次。發(fā)作時患者精神萎靡，或煩躁不安。以后可出現(xiàn)持續(xù)性疼痛，可伴陣發(fā)性加劇，少數(shù)患者在較強的光線或較強的聲音刺激下便可誘發(fā)疼痛發(fā)作。
(3) 惡心、嘔吐：80%～90%的患者有惡心、嘔吐。惡心、嘔吐可與頭痛同時出現(xiàn)，但多數(shù)患者是在頭痛出現(xiàn)1～2周后才出現(xiàn)嘔吐，可為噴射性或非噴射性，嚴重時食后即吐，不能進食，甚至飲水服藥也可誘發(fā)嘔吐。
(4) 發(fā)熱：50%～70%的患者有發(fā)熱，熱型不規(guī)則，一般開始為低熱，體溫在37.5～38℃，少數(shù)患者也可出現(xiàn)39℃以上的高熱。如果持續(xù)出現(xiàn)40℃以上高熱，則預(yù)后極為不良，常為臨死前征兆?？拐婢幬镆部沙霈F(xiàn)反應(yīng)性暫時性高熱，但停藥后消失。
(5) 腦膜刺激癥和錐體束征：可出現(xiàn)頸項強直，克尼格征、奧本罕征及巴彬斯基征可為陽性，但多數(shù)為弱陽性，且一般在病程晚期出現(xiàn)。
(6) 眼部癥狀：可出現(xiàn)弱視、復(fù)視、斜視、怕光、眼球震顫、眼球外展受限、瞳孔大小不等、視網(wǎng)膜炎、視乳頭水腫、眼底靜脈怒張、灰白色滲出及出血，甚至出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮，以至完全失明。
(7) 精神癥狀：40%以上的患者有精神癥狀，如抑郁、淡漠、易激動以至喊叫、譫妄、癲癇大發(fā)作、朦朧、昏迷等。
(8) 大汗：部分病例可在頭頸、軀干、四肢等部位大量出汗，且常以下午或晚間為重，與體溫升高無明顯關(guān)系，甚至在低熱狀態(tài)時亦大汗淋漓，此癥狀往往發(fā)生在病情嚴重的晚期病例。
(9) 其他：可侵犯第7對腦神經(jīng)而出現(xiàn)中樞性面癱。若第8對腦神經(jīng)受累，則出現(xiàn)聽力下降，甚至耳聾。若第12對腦神經(jīng)受累，可發(fā)生舌下神經(jīng)癱。此外，腦膜炎型病例常伴有肺、皮膚、骨骼、腎等器官損害的表現(xiàn)，少數(shù)病例可侵犯肝臟，引起黃疸及肝功能障礙。急性腦膜炎型常起病急驟，突然發(fā)病，若不及時救治，常在數(shù)天至3周內(nèi)死亡。亞急性型常從類似上呼吸道感染的癥狀開始，以后逐漸加重，1～2個月才出現(xiàn)典型的腦膜炎癥狀。慢性型可反復(fù)出現(xiàn)癥狀及緩解，病程可遷延數(shù)年，甚至15～20年，機體呈顯著消瘦狀態(tài)。

2. 腦膜腦炎型
此型除腦膜受累外，尚有腦實質(zhì)受累，故稱為隱球菌性腦膜腦炎。隱球菌可侵犯大腦、小腦、腦橋或延髓，因腦實質(zhì)受累部位的不同而有相應(yīng)的腦灶性損害征象，如偏癱、失語或局限性癲癇發(fā)作等。

3. 肉芽腫型
本型較少見。1907年，Lacount首先報告，它是新生隱球菌侵犯腦實質(zhì)后形成的一種炎癥性肉芽腫病變，稱為隱球菌性腦肉芽腫，常好發(fā)于大腦、小腦、腦干的延髓部位。臨床癥狀與體征隨肉芽腫病變的部位和范圍不同以及是否合并腦膜損害而異，位于腦實質(zhì)內(nèi)的肉芽腫，其癥狀、體征與腦瘤相似，臨床上難以鑒別，腦脊液壓力常增高，細胞數(shù)輕度增多，墨汁涂片及真菌培養(yǎng)可發(fā)現(xiàn)隱球菌，但陽性率低。CT、MRI檢查、腦血管造影、腦室造影、腦超聲檢查等，均可能發(fā)現(xiàn)腦部占位性病變，術(shù)前常難于確診，須行開顱探查術(shù)，術(shù)中可見肉芽腫表現(xiàn)為魚肉樣腫塊，病理切片發(fā)現(xiàn)隱球菌可確診。

4. 囊腫型
本型為隱球菌刺激腦膜形成囊腫所致，表現(xiàn)為顱內(nèi)占位性病變。可有頭暈、頭痛、耳鳴、聽力下降、出汗、嘔吐、走路不穩(wěn)、單側(cè)偏癱等癥狀。頸內(nèi)動脈造影可顯示顱內(nèi)占位性病變區(qū)，開顱手術(shù)可見蛛網(wǎng)膜明顯增厚，蛛網(wǎng)膜腔內(nèi)可形成單個或多個囊腫，囊腫內(nèi)為無色透明的液體。組織病理檢查顯示囊壁由纖維結(jié)締組織構(gòu)成，并有淋巴細胞、大單核細胞及多形核細胞浸潤，可有少數(shù)異物巨細胞存在，囊腔內(nèi)充滿帶寬闊莢膜的新生隱球菌菌體。

真菌學(xué)檢查
(一)病原菌檢查
在各種標本中如能找到新生隱球菌，則對診斷有決定意義。
1. 直接鏡檢：取腦脊液標本少許置玻片上，加一滴墨汁混勻后，加蓋玻片。一般新生隱球菌在鏡下即可見圓形或橢圓形的雙層厚壁孢子，外有一層寬闊莢膜，邊緣清楚完整，菌體內(nèi)可見單個出芽；若為新生隱球菌上海變種，則菌體呈棒形、針形、梭形、瓢形、圓球形及出芽現(xiàn)象。如腦脊液直接制片未發(fā)現(xiàn)菌體，可離心沉淀(3000 r/min， 10 min)后重復(fù)檢查。
2. 菌體計數(shù)：腦脊液菌體計數(shù)是判斷預(yù)后及療效的重要指標。
染液配制：黑色墨水8 ml，甘油2 ml，蒸餾水2 ml，混合搖勻，密封保存?zhèn)溆谩?
操作方法：將腦脊液標本搖勻，用吸管吸取一定量置于小試管中，另加進等量的染液，混勻。用血細胞計數(shù)板計數(shù)，在低倍鏡下觀察。按白細胞計數(shù)法，將兩個計數(shù)板四角的4個大方格及中央大方格(共10個大方格)中的菌數(shù)相加，再乘以2，即為每立方毫米腦脊液內(nèi)的隱球菌數(shù)。
3. 培養(yǎng)：培養(yǎng)基內(nèi)可加氯霉素，但不可加放線菌酮，因后者抑制本菌生長。取各種標本同時接種于葡萄糖蛋白胨斜面培養(yǎng)基上，置28～37℃孵育2～4 d開始生長。若不生長，可將培養(yǎng)管適當(dāng)振蕩，便標本與培養(yǎng)基充分接觸再進行培養(yǎng)，少數(shù)病例的標本在2～3周內(nèi)生長。

(二) 腦脊液常規(guī)
中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病腦脊液壓力增高，一般為1.96～4.9 kPa以上。外觀正?；蛭⒒欤嗫蔀槿榘?、淡黃或紅色。白細胞數(shù)增多，大都在3×108/L以內(nèi)，少數(shù)達2×109/L以上，早期以中性粒細胞為主，中后期以淋巴細胞為主，可達88%～90%。糖和氯化物在早期變化不明顯，中后期可明顯減少，特別是糖含量可顯著降低，甚至為零。蛋白含量在病程中后期增高。

(三) 實驗室檢查
血細胞計數(shù)輕度或中度增高，大部分病例在(1～2)×1010/L之間，少數(shù)可達2×1010/L以上。部分患者血沉可加快。中后期可出現(xiàn)血紅蛋白及紅細胞數(shù)減少。

(四) 抗原檢查
膠乳凝集試驗檢測腦脊液新生隱球菌莢膜多糖抗原，是一種簡便、快速、有效診斷隱球菌性腦膜炎的實驗室方法。它以膠乳顆粒為載體，表面聯(lián)接有抗新生隱球菌抗體，形成致敏膠乳懸液，當(dāng)與患者腦脊液標本作用時，如標本中含有一定量的隱球菌莢膜多糖抗原，則可產(chǎn)生肉眼可見的凝集反應(yīng)顆粒。

(五) 抗體檢測
檢測腦脊液抗新生隱球菌抗體有助于診斷或病情變化判斷，抗體滴度升高表明病情好轉(zhuǎn)。檢測方法有凝集反應(yīng)，間接螢光試驗，補體結(jié)合試驗，間接血凝試驗以及酶免疫方法，但陽性率不高。

隱球菌性腦膜炎的診斷主要根據(jù)臨床癥狀、體征、病理檢查及實驗室檢查，而最后確診有賴于各種標本直接鏡檢、培養(yǎng)或病理檢查發(fā)現(xiàn)隱球菌。
隱球菌腦膜炎最易誤診為結(jié)核性腦膜炎，鑒別要點見表1。此外，還應(yīng)與化膿性腦膜炎、病毒性腦膜炎、腦膿腫、腦蛛網(wǎng)膜炎、腦血管疾病、格林巴利綜合征等相鑒別。

暫無相關(guān)資料。

本病目前仍有較高死亡率，死亡原因主要為腦疝。早期被誤診、用藥劑量或療程不足合并多種基礎(chǔ)疾病、腦脊液壓力過高應(yīng)用激素或抗生素時間過長者，預(yù)后差?？蛇z留腦神經(jīng)癱瘓、肢體癱瘓、腦積水等后遺癥。
1.鴿可能是主要傳染源，注意防范由此途徑傳染。
2.新型隱球菌多由呼吸道吸入，注意增強體質(zhì)，預(yù)防上呼吸道感染。
3.避免長期大量應(yīng)用廣譜抗生素、免疫抑制藥。
4.防治結(jié)核病、糖尿病等易引起隱球菌性腦膜炎或腦膜腦炎。
5.早期綜合治療減輕并發(fā)癥降低死亡率。

(一) 抗真菌治療
1. 兩性霉素B：兩性霉素B對新生隱球菌的抑菌濃度為0.01～1.56 μg/mL，是治療隱腦的首選藥物之一。隱球菌腦膜炎的治愈率為56.6%～81%，但治愈停藥后有1/3病例可能復(fù)發(fā)，需要進行維持治療。
(1) 兩性霉素B的應(yīng)用方法：靜脈滴注從小劑量開始，首次1～5 mg，以后每天增加5 mg(兒童1～2 mg)，直至每天0.5～0.75 mg/kg體重。療程根據(jù)腦脊液轉(zhuǎn)陰時間及全身情況確定，一般應(yīng)用2～3個月，腦脊液轉(zhuǎn)陰后尚需以氟康唑或伊曲康唑等維持治療3～4個月。
(2) 毒副作用：常見寒戰(zhàn)、發(fā)熱、肝、腎、心肌、造血系統(tǒng)損害、低血鉀、房性陣發(fā)性心動過速，亦有發(fā)生心室纖顫死亡的報道。應(yīng)用兩性霉素B靜脈滴注時應(yīng)注意以下幾點：
①輸液速度宜慢，控制在20～30 dr/min；
②輸液瓶以黑布包裹，以防光線照射破壞兩性霉素B；
③兩性霉素B先用注射用水稀釋為5 mg/mL，再用5%葡萄糖溶液500mL稀釋，不宜用生理鹽水稀釋，以免產(chǎn)生沉淀；
④藥液中可同時加入地塞米松2～5 mg或氫化可的松50 mg輸注。
⑤輸液前肌注異丙嗪25 mg。
⑥如使用期間出現(xiàn)嚴重反應(yīng)，可暫時停藥并對癥處理。
兩性霉素B鞘內(nèi)注射可使腦脊液中直接達到較高的抑菌濃度，對重癥病例尤為適用。應(yīng)用時一般以0.1～1 mg與地塞米松1～2 mg及適量腦脊液混勻后緩慢注入，每周1～3次。鞘內(nèi)注射兩性霉素B可能出現(xiàn)化學(xué)性腦膜炎、頭痛加劇、腿痛、大小便困難、蛛網(wǎng)膜黏連、休克等較嚴重的不良反應(yīng)。
2. 兩性霉素B脂質(zhì)體（liposome encapsulated amphotericin B）：它是一種雙層脂質(zhì)體內(nèi)含有兩性霉素B的新型劑制，兩性霉素B脂質(zhì)體降低與機體膽固醇的結(jié)合而增強對麥角醇的結(jié)合，從而降低兩性霉素B的毒副作用，據(jù)統(tǒng)計，兩性霉素B脂質(zhì)體的毒性約為兩性霉素B的1/70。毒性降低主要原因是：兩性霉素B摻入脂質(zhì)體后其凝聚狀態(tài)發(fā)生改變，成為完全單一的單體所致。兩性霉素B脂質(zhì)體中，呈單體的兩性霉素B緩慢釋放進入體內(nèi)，少量釋放的兩性霉素B不足以損傷宿主細胞膜，卻集中于感染灶內(nèi)殺死真菌，達到降低毒性的作用。
應(yīng)用注意事項：
①先用注射用水振蕩稀釋，使兩性霉素B脂質(zhì)體全部成為分散相，濃度為4 mg/mL；
②將稀釋的兩性霉素B脂質(zhì)體加入5%的葡萄糖液進一步稀釋至0.2～2 mg/mL后，使用輸血過濾器避光靜脈滴注，6 h內(nèi)滴注完畢，用量可從0.3 mg/kg開始，逐漸增量至1～2 mg·kg-1·d-1，對隱球菌腦膜炎總量可達5～8 g，8～12周為一療。
3. 5-氟胞嘧啶（5-FC）：5-FC對隱球菌的最低抑菌濃度為0.09～7.8 mg/mL，但單用5-FC可很快產(chǎn)生耐藥性，因此，多與兩性霉素B等聯(lián)合應(yīng)用，兩性霉素B作用于真菌細胞膜，使其通透性發(fā)生改變，導(dǎo)致菌體破壞，并使5-FC易于進入真菌細胞膜起作用，因此，聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用。常用劑量為50～150 mg·kg-1·d-1，分3～4次口服，亦可用1%的5-FC注射液靜脈輸入。不良反應(yīng)主要有惡心、嘔吐、皮疹、寒戰(zhàn)、肝、腎、造血系統(tǒng)損害，尤其肝損害者慎用。
4. 氟康唑：氟康唑為一種廣譜三唑類新型抗真菌劑，相對分子質(zhì)量為306.3，具有水溶性特征，口服吸收完全，能很好地通過血腦屏障進入腦脊液，腦脊液中氟康唑藥物濃度可達到血漿藥物濃度的90%～100%，半衰期為36 h，80%的氟康唑經(jīng)腎臟以原型排出，毒副作用，對新生隱球菌的最低抑菌濃度為3.12～6.25 mg/mL。一般首次靜脈滴注400 mg，以后可改為200～400 mg/d靜脈滴注，直至腦脊液新生隱球菌轉(zhuǎn)陰后改為50～150 mg/d口服，維持3～4個月。初期階段與兩性霉素B聯(lián)合應(yīng)用能更快使腦脊液轉(zhuǎn)陰，并減少兩性霉素B的用量和毒副作用。毒副作用：不良反應(yīng)較輕，少數(shù)患者可出現(xiàn)惡心、皮疹、肝酶升高、血鉀降低，也有發(fā)生Stevens-Johson綜合征的報道。
5. 伊曲康唑：伊曲康唑是一種廣譜三唑類抗真菌劑，口服受胃腸道因素影響較大，不易通過血腦屏障進入腦脊液，但在腦組織中有較高的濃度，對隱球菌的最低抑菌濃度為0.01～12.5 mg/mL。我們主張與兩性霉素B合用或作為腦脊液轉(zhuǎn)陰后的維持治療，口服劑量為200～400 mg/d。毒副作用：少數(shù)患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、皮疹、肝酶升高，但一般不影響治療。
抗真菌治療目前主張分期聯(lián)合治療。即分初期治療與維持治療二個階段，聯(lián)合使用抗真菌劑，這樣有利于治療轉(zhuǎn)歸的判斷及調(diào)整抗真菌劑的種類和用量。初期治療一般持續(xù)8～12周，應(yīng)用兩性霉素B與5-FC或三唑類抗真菌劑合用，以盡快使腦脊液新生隱球菌轉(zhuǎn)陰，腦脊液新生隱球菌轉(zhuǎn)陰后，口服三唑類抗真菌劑維持治療3～4個月，以防復(fù)發(fā)。

(二) 降顱壓
對于出現(xiàn)的顱內(nèi)高壓癥狀，必須及時處理，否則可能發(fā)生腦疝引起死亡?？刹捎?0%甘露醇250 mL快速靜脈滴注，每6～8 h一次，必要時還可應(yīng)用25%的白蛋白溶液20 mL加呋塞米(速尿)20～40 mg靜脈注射，兩者交替應(yīng)用可加強降顱壓效果。此外，還可應(yīng)用50%的高滲萄萄糖60 mL靜脈內(nèi)注射及50%甘油糖水口服，也有一定的降顱壓作用。如使用脫水利尿劑治療效果仍不理想，可采用腰椎穿刺法緩慢放出腦脊液以達到減壓的目的。對頑固性顱內(nèi)壓增高而以上治療無效者，可采用腦室引流方法減壓。

(三) 糾正電解質(zhì)紊亂
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病患者的治療過程中，由于大量使用脫水利尿劑以及兩性霉素B與皮質(zhì)激素等，容易造成低血鉀及其他水電解質(zhì)紊亂，應(yīng)及時復(fù)查及時糾正。對低血鉀癥，一般在治療過程中應(yīng)每天靜脈補鉀4～8 g，口服補鉀3～6 g，具體劑量視病情而定。

(四) 支持療法
對于意識清楚的患者應(yīng)鼓勵進食高蛋白高營養(yǎng)食物，增強抵抗力，同時可輸入新鮮人血漿或全血，補充各種維生素。對有消瘦、納呆、失眠等癥狀的患者，也可按中醫(yī)扶正祛邪治療法，應(yīng)用中藥治療，此外，加強心理護理，增強患者戰(zhàn)勝疾病的信心。

(五) 手術(shù)治療
對局限性的腦部隱球菌肉芽腫等可采用手術(shù)切除，術(shù)后根據(jù)情況使用全身抗真菌劑治療，以達到根治目的。