真性紅細胞增多癥(簡稱真紅)是一種克隆性以紅細胞增多為主伴有白細胞、血小板增多的慢性骨髓增生性疾病，總血容量絕對增多，血液粘稠，臨床表現(xiàn)皮膚紅紫、頭昏、頭暈、頭痛、高血壓、肝脾腫大，嚴重患者可出現(xiàn)血管、神經(jīng)并發(fā)癥出血、梗塞等。

真性紅細胞增多癥是由什么原因引起的？

1.PV是一種多能干細胞疾病根據(jù)干細胞增殖分化理論，干細胞的異常可直接導致各系造血細胞的異常。由于PV在外周血表現(xiàn)為全血細胞增多，在骨髓組織學上表現(xiàn)為三系細胞增生，故在50年代人們就推測PV為干細胞疾患。1976年，Adamson等對兩名PV的婦女進行了葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)同功酶分析，結果發(fā)現(xiàn)其皮膚成纖維細胞、淋巴細胞含有兩型G-6-PD同功酶(GdA/GdB)，而外周紅細胞、粒細胞、血小板均只含相同的A型G-6-PD(GdA)。這表明它們來源于A型同功酶的干細胞，從而證實了PV是干細胞疾患的推斷。應用Southem雜交和PCR等分子生物學技術，采用X連鎖基因多態(tài)性和滅活式樣分析，進一步肯定了上述結論，發(fā)現(xiàn)約80%女性PV患者其外周血中性粒細胞為單克隆性，而T淋巴細胞為多克隆。

2.PV的細胞和分子水平缺陷在半固體培養(yǎng)基中，PV患者骨髓細胞培養(yǎng)能形成自發(fā)性的CFU-E和BFU-E集落，而正常人和繼發(fā)性細胞增多癥患者均無或很少有自發(fā)性集落形成。且與繼發(fā)性紅細胞增多癥不同，PV患者血漿及尿中的促紅細胞生長素(EPO)水平不增高，因此人們推測可能與EPO)信號傳導途征異常，也許是EPO受體(EPO-R)本身異常有關，但對PV患者EPOY-R結構的研究表明PV患者并無EPO-R基因結構異常。最近研究發(fā)現(xiàn)PV系祖細胞對EPO、胰島素樣生長因子1(1GF-1)高度敏感，從而導致了紅系細胞的不可控制的產(chǎn)生。PV患者隨著病程進展，骨髓中纖維母細胞不斷增多是對巨核細胞釋放的血小板衍生生長因子(PDGF)反應性增殖的結果，Pv本身并不累及纖維母細胞。

3.大系列的PV細胞遺傳學研究表明約40%的患者有染色體核型異常，初診時常見異常有del(20)(q11)、+8和+9，這些異?？梢娪赑V病程的始終，對臨床表現(xiàn)和病程影響很少，可能與疾病本身有關。目前認為與PV可能相關的染色體異常還有del(1)(P11) 、del(3)(P11;p14)、t(1;6)(q11;p21)和t(1;9)(q19;q14)。由于del(20)(q11)是PV最為常見的染色體異常，人們正在就此著手尋找PV的發(fā)病靶基因，現(xiàn)已確定一個共同缺失片段并已構建跨越此片段的人工酵母染色體，此工作正在進一步研究之中。

在歐洲血統(tǒng)猶太人中發(fā)現(xiàn)的家族性PV，表明PV可能存在有遺傳易感因素。此外有人認為PV是受Friend病毒變種“紅細胞增生性病毒”感染所致，將含有這種病毒的小鼠脾濾過液注射入正常的小白鼠體內，可引起紅細胞容量增多和脾腫大，但在人類還未得到充分證實。

(一)發(fā)病原因

本病的病因尚不清楚。大多數(shù)病人的血漿和尿中EPO水平不但不增加，反而顯著減少。細胞培養(yǎng)顯示PV患者紅系祖細胞EPO受體的數(shù)目、親和力和表達與正常人無差異，對編碼EPO基因進行序列分析也未發(fā)現(xiàn)異常，上述結果顯示該病的發(fā)病無EPO受體這一環(huán)節(jié)。近代研究表明PV不是正常干細胞的過度增生，而是由單一細胞起源的異?？寺⌒栽鲋乘隆?

(二)發(fā)病機制

骨髓紅細胞系顯著增生導致外周血細胞容量增多的發(fā)病機制可能與下列因素有關。

1.“內生性”紅細胞克隆的形成 骨髓體外進行干細胞培養(yǎng)時，正常骨髓細胞形成晚期紅系祖細胞集落(CFU-E)需要在培養(yǎng)基中加EPO，而PV患者的骨髓細胞不加入EPO即能生長，提示本病患者這種不依賴EPO生成的紅細胞克隆具有“腫瘤”性質。如果PV患者的骨髓培養(yǎng)也另外加入EPO，則在形成的CFU-E中，既有PV的細胞，又有正常紅細胞，說明PV患者體內除PV細胞克隆外，尚殘留正常干細胞，但其增殖受到PV克隆的抑制。目前認為PV的異?？寺∈菑膯我患毎鹪?，持續(xù)增生，具有優(yōu)勢抑制正?？寺。瑫r具有細胞遺傳學不穩(wěn)定性，臨床上可發(fā)現(xiàn)PV轉化為急性白血病的病例。

2.紅系祖細胞對EPO敏感性增強 PV患者及正常人的骨髓細胞做干細胞培養(yǎng)時，加入相同濃度EPO，PV患者早期紅系祖細胞集落(BFU-E)和CFU-E數(shù)均比正常人顯著增多，亦比患者不加EPO時生長CFU-E明顯增多。當培養(yǎng)中加入EPO抗體后，PV患者CFU-E生成數(shù)即減少。上述結果提示PV患者紅系祖細胞對EPO的敏感性增強，這也是導致紅細胞增多的原因之一。

3.多能干細胞水平增殖異常 正常紅細胞含A型和B型2種葡萄糖6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)的同工酶，而PV患者的紅、粒細胞和血小板僅含A型一種，而成纖維細胞和淋巴細胞中仍含A、B二型G-6-PD同工酶，說明本病是起源于同一多能干細胞水平的單一克隆性疾病。

4.細胞凋亡的異常 有研究發(fā)現(xiàn)PV患者有核紅細胞生存時間明顯長于正常人，PV集落對IL-3，SCF都高度敏感，而這些因子均能延緩紅系祖細胞發(fā)生凋亡。細胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)PV患者和正常對照在缺乏細胞因子的培養(yǎng)條件下均發(fā)生細胞凋亡，但PV患者的細胞凋亡少于正常對照，這種差異可能與PV患者bcl-2高表達有關。

5.其他 另有實驗提示PV患者血清中可能有一種糖蛋白，能刺激紅細胞生成，對粒細胞和血小板也有刺激作用，稱為骨髓刺激因子。此因子的抗原性與：EPO不同，但需要少量EPO參與才能起作用。其性質有待進一步研究。

真性紅細胞增多癥有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

本病起病隱匿，常有數(shù)月至數(shù)年的無癥狀期，常在血常規(guī)檢查時被發(fā)現(xiàn)。有的病例在出現(xiàn)血栓形成和出血癥狀后才明確診斷。很多癥狀和體征與血容量和血液黏滯度增高有關。最早出現(xiàn)的癥狀常為血液循環(huán)障礙和神經(jīng)系統(tǒng)方面的有關癥狀。主要臨床表現(xiàn)有以下幾個方面。

1.皮膚改變 有特征性。表現(xiàn)為皮膚變紅，特別是顏面、頸部和肢端部位。黏膜充血，呈淡藍色。Osler描述其癥狀為“夏日如玫瑰紅，冬日如靛青藍”。常見毛細血管擴張，齒齦出血和鼻衄。也見皮膚發(fā)紺、紫癜、瘀點、含鐵血黃素沉積，酒渣和匙形甲。50%患者患有水源性瘙癢?？捎摄逶』蛄茉〈侔l(fā)引起瘙癢，灼熱或刺癢感。通常持續(xù)30～60min，與水溫無關。也可發(fā)生與水無關的瘙癢。血中和皮膚中組胺增高。

2.神經(jīng)系統(tǒng) 頭痛最為常見，50%病人均有此表現(xiàn)，可伴頭昏、眩暈和耳鳴、疲乏、健忘、肢體麻木、多汗等。嚴重者可出現(xiàn)盲點、復視和視力模糊等視覺異常。也可有心絞痛和間歇性跛行。少數(shù)患者以腦血管意外為首發(fā)表現(xiàn)就診。該組癥狀主要是因紅細胞數(shù)增加、全血容量增多和血黏度增高而導致的血管擴張、血流緩慢淤滯和組織缺氧引起的。

3.出血 發(fā)生率<10%，主要是由于血管充血、血管內膜損傷、血小板第3因子減少等，血小板功能紊亂及凝血機制異常導致出血傾向。常見為鼻出血、牙齦出血和皮膚黏膜上的淤點和淤斑。也可表現(xiàn)消化道出血，拔牙后出血、月經(jīng)量多等。

4.組胺增高的表現(xiàn) 本癥伴顆粒細胞增加，嗜堿粒細胞也增多，后者富含組胺。組胺釋放增加可致消化性潰瘍，故本病患者消化性潰瘍發(fā)生率為10%～16%，較正常人高4～5倍，潰瘍所致的上消化道大出血多見，可威脅生命。皮膚瘙癢也常見，40%發(fā)生在熱水浴之后，10%可伴蕁麻疹。

5.其他 本病因骨髓細胞過度增殖，使核酸代謝過高，血液尿酸濃度升高，少數(shù)病人可發(fā)生尿酸腎病，表現(xiàn)為尿結石和腎絞痛或痛風性關節(jié)炎癥狀。有些病人可發(fā)生膽結石、阻塞性黃疸和膽絞痛。最常見的體征是多血引起的面部、鼻、耳、唇、手掌和結膜充血，呈絳紅色，如酒醉狀。視網(wǎng)膜和口腔黏膜也顯示充血。約70%以上患者動脈血壓升高。約75%以上的患者可有脾臟腫大，通常為中、重度腫大，與繼發(fā)性紅細胞增多癥有一定的鑒別診斷意義。約40%患者可能有肝大，隨疾病的發(fā)展，腫大逐漸明顯。

【診斷標準】

診斷PV的最主要依據(jù)是紅細胞增多、白細胞增高、血小板增多和脾腫大，大部分患者在就診時僅有上述特征中的兩條或三條，部分患者甚至僅有紅細胞增多，偶爾只有血小板增多或白細胞增多或脾腫大，因此有時PV診斷很難確立。1975年PV研究組(PVSC)提出了”診斷標準，但診斷標準提出已有20余年，此間對其中某些內容有了一些新的認識，因此不斷有作者對其進行補充和修訂。

由于PV迄今仍為排除性診斷，只有在排除繼發(fā)性紅細胞增多癥(secondary polycythemia)和相對紅細胞增多癥(apparent polycythemia)后方可確診，其鑒別診斷要點見下表。有關實驗室檢查可分二個階段進行：第一階段包括全血細胞計數(shù)、尿常規(guī)、血清鐵蛋白、VitB12和葉酸水平分析，肌苷、肝功能實驗、血象分析、COHb、腹部超聲檢查，在排除了常見繼發(fā)性紅細胞增多癥以后，進行第二階段檢查，包括骨髓活檢、染色體核型分析、血清EPO水平測定、氧離曲線、肺功能實驗、胸部X片、心電圖等以進一步鑒別和確診。

指標PV繼發(fā)性紅細胞增多癥相對性紅細胞增多癥

脾腫大有無無

白細胞增多有無無

血小板增多有無無

腎上腺素誘導的血小板第一波異常有無無

紅細胞容積增高增高正常

動脈血氧飽和度正常減低ㄍ正常正常

血清維生素B12增高正常正常

中性粒細胞堿性磷酸酶增高正常正常

骨髓全髓高度增生紅系高度增生正常

EPO水平減低增高正常

自發(fā)性CFU-E生長有無無

根據(jù)皮膚改變特征性，血液細胞學檢查的紅細胞絕對增加，紅細胞壓積55%～80%。白細胞和血小板亦增多。即可診斷。1986年國際PV研究組(PVSG)制定的標準，簡便易行，可供臨床參考和借鑒。另外，國內根據(jù)具體情況也制定了相應的標準。

1.PVSG標準

(1)A類標準：①紅細胞容量增加(51Cr紅細胞標記法)：男性≥36ml/kg，女性≥32ml/kg。②動脈血氧飽和度≥0.92。③脾大。

(2)B類標準：①血小板計數(shù)>400×109/L。②白細胞計數(shù)>12×109/L(無發(fā)熱、感染狀態(tài))。③中性粒細胞堿性磷酸酶積分增高(>100，無發(fā)熱、感染狀態(tài))。④血清維生素B12增高>666pmol/L或未飽和維生素B12結合力增高>1628pmol/L。

凡符合上述A類①+②+③，或A類①+②再加B類中任何2項，則可診斷。

2.國內標準 根據(jù)我國具體情況，國內制訂PV診斷標準：

(1)臨床表現(xiàn)：①皮膚、黏膜絳紅色;②脾大;③高血壓或病程中有血栓史。

(2)實驗室檢查：

①血紅蛋白及紅細胞計數(shù)增加(男性血紅蛋白>180g/L，紅細胞>6.5×1012/L，女性分別>170g/L及6.0×1012/L)。

②血細胞容量絕對值增加，51Cr標記法紅細胞容量男性>39ml/kg，女性>27ml/kg。

③血細胞比容增高，男性≥0.54，女性≥0.50。

④無感染及其他原因引起白細胞計數(shù)多次>11.0×109/L。

⑤血小板計數(shù)多次>300×109/L。

⑥外周血中性粒細胞堿性磷酸酶(NAP)積分>100。

⑦骨髓象示增生明顯活躍或活躍，粒、紅與巨核細胞系均增生，尤以紅系細胞為顯著。

(3)能除外繼發(fā)性紅細胞增多癥。

(4)能除外相對性紅細胞增多癥。

診斷真性紅細胞增多癥可有兩種方法，最好采用A法，確無條件測紅細胞容量時，則采用B法。

A法：具有上述(1)類中任何2項，加(2)類中第①、②項，再加(3)類即可診斷本病。

B法：具有(1)類中第①、②項加(2)類中第①項(標準改為男性多次血紅蛋白≥200g/L，女性≥190g/L)，尚需具備第(2)類第③～⑦項中任何4項，再加上(3)、(4)類，方可診斷本病。

真性紅細胞增多癥應該做哪些檢查？

【實驗室檢查】

外周血主要表現(xiàn)為紅細胞計數(shù)、紅細胞壓積、紅細胞容量和血紅蛋白增高，紅細胞壓積男性>60%，女性>55%的患者常為紅細胞容量絕對值增高，因此，這些患者可以不做紅細胞容量檢查。約50%的患者同時有白細胞和血小板增高。早期患者紅細胞常表現(xiàn)為缺鐵的形態(tài)特征，為小細胞低色素，晚期常為骨髓纖維化特征，可有9-著的大、小不均和淚滴狀紅細胞。晚期患者可見中、晚幼粒細胞，約2/3的患者可出現(xiàn)嗜堿粒細胞增高，外周血涂片中常可見巨大血小板，骨髓檢查常為三系高度增生，可有網(wǎng)狀纖維增生。中性粒細胞堿性磷酸酶水平約70%的患者增高，40%的患者血清Vit B12濃度增高，70%的患者血清Vit B12結合蛋白增高，大部分患者尿酸和組胺水平增高，動脈PO常較正常人低。全血粘度常增高。血清EPO水平減低或為正常低值。PT、aPT和纖維蛋白原正常.血小板計數(shù)>1000X109/L的患者可出現(xiàn)類似II型VWD的獲得性VWD，表現(xiàn)為出血時間延長，ⅧC：VWF正常，瑞斯托霉素輔助因子活性減低，大的VWF多聚體數(shù)減低或缺如。部分患者有抗凝血酶Ⅲ、蛋白C和蛋白S缺乏。

1.紅細胞

(1)紅細胞計數(shù)和血紅蛋白增高：多次檢驗紅細胞均>6.5×1012/L(男性)或>6.0×1012/L(女性);血紅蛋白>180g/L(男性)或>170g/L(女性)。

(2)血細胞比容增高：男性≥54%，女性≥50%?；颊叱Ｔ?5%～80%。

(3)用51Cr標記法測定血細胞容量大于正常值：男性>36ml/kg，女性>32ml/kg。

(4)紅細胞形態(tài)改變：紅細胞形態(tài)隨疾病發(fā)展而變化，早期紅細胞形態(tài)大多正?；蜉p度大小不均，當疾病發(fā)展出現(xiàn)脾臟高度腫大伴活躍髓外造血時，外周血出現(xiàn)有核紅細胞、紅細胞大小、形態(tài)不等，可見橢圓、淚滴樣紅細胞和嗜堿點彩樣紅細胞。

(5)紅細胞壽命：隨疾病進度而不同，病初正?；蜉p度縮短，晚期由于脾臟的髓外造血及單核巨噬細胞系統(tǒng)功能增強，紅細胞壽命可縮短。

2.粒細胞 約2/3患者白細胞計數(shù)呈中度增高，多在(12～25)×109/L，常有核左移，65%左右病人嗜堿性粒細胞絕對值增高。中性粒細胞堿性磷酸酶積分大多增高，而繼發(fā)性紅細胞增多患者積分一般均正常。

3.血小板及凝血功能 血小板計數(shù)大多高于正常，大多在(400～800)×109/L。可見體積增大、畸形血小板和巨核細胞碎片。血小板壽命輕度縮短，其黏附、聚集及釋放功能均減低，而出血時間、凝血酶原時間、部分凝血活酶時間及纖維蛋白原含量一般正常。

4.血容量及血液黏滯度 血漿容量一般正常或稍減，總血容量增多及紅細胞容量增多。血液粘滯度增高，可達正常人的5～8倍。

5.骨髓象

(1)涂片幾乎均顯示細胞高度增生，脂肪顆粒減少，紅、粒、巨核三系均增生，以紅系最為顯著，巨核細胞不僅數(shù)量增多而且形態(tài)增大。

(2)鐵染色顯示細胞內外鐵降低甚至消失，推測與慢性隱匿出血或鐵利用增加、貯存鐵減少有關。

(3)疾病晚期，可由于合并骨髓纖維細胞增生而呈“干抽”現(xiàn)象，骨髓活檢比涂片檢查更有助于判斷骨髓纖維化的并發(fā)癥，用網(wǎng)狀纖維染色法，可以證實10%～20%的患者有纖維組織增加。

6.染色體檢查 未治患者染色體異常為18%～26%，最多見的是非整倍體、假二倍體和多倍體。染色體異常大多是+8、+9及20q-。隨病程延長，染色體異常發(fā)生率會逐漸升高，病期超過10年病人，染色體有異常者可達87%。PV初次診斷時，已發(fā)現(xiàn)有異常染色體克隆的患者生存時間比當時染色體正常者短。

7.紅系祖細胞培養(yǎng) PV患者的紅系祖細胞在半固體培養(yǎng)基上可不加EPO而形成CFU-E，即內源性CFU-E，如有PV患者紅系祖細胞的特點，可作為早期非典型病例的確診依據(jù)。

8.紅細胞生長素測定 應用放射免疫法測定患者血漿和尿中紅細胞生成素減少或缺如，與大多數(shù)繼發(fā)性紅細胞增多癥有明顯不同。

9.其他 絕大多數(shù)PV患者動脈血氧飽和度在正常范圍 動脈血氧飽和度>92%，有助于除外心肺疾患引起的繼發(fā)性紅細胞增多癥。血漿維生素B12結合力及維生素B12均增高 以前者更明顯。此與白細胞及幼稚粒細胞釋放的Ⅰ及Ⅲ型運鈷胺素較多有關，這兩種蛋白均能結合維生素B12。上述兩者測定有助于將本病與繼發(fā)性紅細胞增多癥相鑒別，并可作為療效和疾病活動指標。40%患者診斷時有高尿酸血癥和高尿酸尿。60%未經(jīng)治療患者血尿中組胺升高，與血中嗜堿粒細胞增多有關。

1.骨髓活檢 表現(xiàn)為骨髓纖維化。

2.B超 示肝脾腫大，腎結石、膽結石。

3.根據(jù)病情選擇心電圖、胃腸鏡、X線、CT、MRI等檢查。

真性紅細胞增多癥容易與哪些疾病混淆？

應與高原性紅細胞增多癥、嚴重心肺疾病、異常血紅蛋白病、某些腫瘤(腎上腺樣瘤、肝癌、腎癌等)、囊腫和血管異常引起的繼發(fā)性紅細胞增多癥鑒別。

1.繼發(fā)性和相對性紅細胞增多癥 繼發(fā)性紅細胞增多常見于下列兩類情況：一是組織缺氧或腎局部缺血缺氧所致EPO分泌增加，導致紅細胞代償性增多，可見于高山病、有右至左分流的先天性心臟病、慢性肺部疾病、高鐵血紅蛋白癥、吸煙引起的碳氧血紅蛋白過多癥等，患者的血氧飽和度大多降低。另一種是腎腫瘤及其他內分泌性質腫瘤自主分泌紅細胞生成素或紅細胞生成素樣物質所致的紅細胞增多癥，見于腎母細胞瘤、肝癌、小腦瘤、間腦瘤、腎癌、子宮瘤等。相對性紅細胞增多癥是由于血漿容量減少，使紅細胞容量相對增多所致。其外周血紅細胞、血紅蛋白和血細胞比容增多，但全身血細胞容量正常，常見于脫水、燙傷等暫時性體液丟失及因吸煙、飲酒、焦慮和高血壓所致慢性相對性紅細胞增多(Gaisbock綜合征)。具體鑒別見表1。

2.慢性粒細胞性白血病(CML) PV患者常伴脾大和粒細胞升高，晚期外周血幼稚粒細胞可增多，故需與CML進行鑒別。PV患者中性粒細胞堿性磷酸酶積分升高，Ph1染色體和bcr/abl mRNA是陰性，而慢粒正好相反。近來研究發(fā)現(xiàn)慢粒病人也可自發(fā)CFU-E形成，故內源性CFU-E不能用于鑒別PV和慢粒。

3.骨髓纖維化PV臨床表現(xiàn)有許多與骨髓纖維化相似之處 PV晚期也可繼發(fā)骨髓纖維化，兩者主要鑒別是病史和骨髓活檢，骨髓纖維化骨髓病理示纖維組織明顯增多，而PV主要表現(xiàn)為髓外造血現(xiàn)象，只有晚期才合并骨髓纖維化，且病變范圍小，程度較輕。

真性紅細胞增多癥可以并發(fā)哪些疾?。?

1.血管并發(fā)癥 其發(fā)生率20%～80%。意大利PV研究組報道1213例PV患者診斷前或隨訪中血栓發(fā)生率為40%。主要是由于高血容量和高黏滯血癥導致靜脈血栓和血栓性靜脈炎。也可發(fā)生在周圍動脈、腦動脈和冠狀動脈，引起偏癱和心肌梗死等嚴重后果。血栓性靜脈炎伴栓塞主要發(fā)生在肺部，但腸系膜、肝、脾和門靜脈也可發(fā)生，可引起急腹癥。血細胞比容明顯升高，伴血小板、白細胞計數(shù)升高，年齡的增加和既往有血栓病史及反復靜脈放血是血栓形成的高危因素。

2.MDS 作為PV的并發(fā)癥已日漸引起人們的關注，那些：①標準治療后迅速脾大;②無明顯骨髓纖維組織增生;③骨髓極度活躍(<90%)伴髓系、紅系和巨核系三系增生異常;④外周血單核細胞計數(shù)>1×109/L，增生異常的髓系細胞極度浸潤肝脾的患者，提示可能出現(xiàn)MDS。

真性紅細胞增多癥應該如何預防？

本病屬于骨髓增殖性疾病，目前尚未有明確的預防措施。

真性紅細胞增多癥治療前的注意事項

【常規(guī)治療】

PV常常維持在多血癥期達數(shù)年之久，此后進入“耗竭”期。

1、 多血癥期

多血癥期哈的治療目的是通過減少血細胞以改善癥狀，降低栓塞和出血并發(fā)癥。有些患者通過周期性靜脈放血而使紅細胞計數(shù)和紅細胞壓積得到控制，而血小板和白細胞數(shù)需通過給予骨髓抑制性藥物方可得到控制，大部分患者需同時進行上述兩種治療。PV常用治療手段的優(yōu)缺點見下表：

PV不同治療方法的優(yōu)、缺點

治療方法優(yōu)點缺點

靜脈放血操作簡單;風險低不能控制血小板增多和白細胞增多

羥基脲可控制白細胞增多和血小板增多，導致白血病發(fā)生風險率低需維持治療

馬利蘭給藥簡單;緩解期長超量可致長期骨髓抑制;有致白血病發(fā)生的可能;有肺和皮膚遠期毒性

32P可使血小板增多和白細胞增多獲長期控制昂貴，給藥相對來說不方便;中度致白血病發(fā)生風險

瘤可寧服用方便;可使血小板增多和白細胞增多獲得很好的控制高風險致白血病發(fā)生

(1)靜脈放血 一般來說，間隔2～4天靜脈放血450～500ml，可使紅細胞壓積(HCT)降致正?；蚪咏Ｖ?，HCT大于64%的患者放血間隔期應更短，體重低于50kg的患者每次放血量應減少，對于有心血管疾患的患者放血應采用少量多次的原則。靜脈放血可使諸如頭痛等癥狀得到改善，但不能降低血小板和白細胞數(shù)，對皮膚瘙癢和痛風等癥狀亦無效。對于年齡小于50歲且無栓塞病史患者可采用該方法。

(2)骨髓抑制藥物治療 PV采用骨髓抑制藥物治療的適應證有：①血小板計數(shù)高于800X109-1000X109/L;②有栓塞和出血并發(fā)癥;③靜脈放血治療需求每月超過一次;④嚴重皮膚瘙癢。

常用藥物有：

①羥基脲：需維持給藥，聯(lián)合靜脈放血治療可降低栓塞并發(fā)癥。

②馬利蘭：每天給予2～4mg，幾周后?？墒拱准毎嫈?shù)下降至正常，停藥后血細胞計數(shù)維持正常幾個月至幾年不等，在一大系列研究中示馬利蘭治療患者中佗首次緩解期為4年。由于超量給藥可致嚴重骨髓抑制，因此，每天用量不宜超過4mg。

③32P：靜脈給予32P2～4mCi后常可使疾病得到很好的控制，間隔6～8周后可依首劑療效再次給予。32P治療最大的副作用是高風險發(fā)生治療相關性白細胞/骨髓增生異常綜合征及腫瘤，32P治療患者10年時白血病/骨髓增生異常綜合征風險率為10%，腫瘤發(fā)生風險率為15%，20午時白血病/MDs發(fā)生風險率可增高至30%。

④干擾素：最近研究表明IFN是治療PV的有效藥物。用藥6～12個月后，70%患者的紅細胞容積可獲控制，約20%的患者獲部分緩解，10%無效。用藥量為9×106～25×106U/周，分3次皮下注射，此外，尚可使血小板計數(shù)、皮膚瘙癢和脾腫大得到顯著改善。

⑤雙溴丙哌素：主要用于合并有血栓和出血的持續(xù)血小板增多的PV患者，有效率約為70%，起始劑量為0.5～lmg，PO，4次/天，維持量為2.5mg/d，起效時間為17～25天。由于本藥可以通過胎盤，因此孕婦禁用，該藥對控制紅細胞增多和PV相關的全身癥狀無效。

⑥其他：高三尖杉酯堿、甲異靛、活血化瘀中藥等對部分患者亦有效。

(3)對癥處理 皮膚瘙癢采用靜脈放血/骨髓抑制藥物常無效，由于洗澡可使之加重，因此，可告誡患者減少洗澡次數(shù)，采用補骨脂素和紫外線照射可使皮膚瘙癢得到緩解，阿司匹林和塞庚定亦有效，但抗組胺藥物無效。由于栓塞是PV患者死亡的主要原因，因此，可給予阿司匹林和潘生丁口服預防。

(4)治療方案的選擇 由于馬利蘭、32P治療有致白血病高風險，因此應首先選用靜脈放血+小劑量阿司匹林(40mg/d)，但有出血病史或血小板顯著增高(≥1000X109/L)及獲得性VWD者禁用，維持HCT低于45%;如果患者出現(xiàn)栓塞或出血、全身癥狀、難治性嚴重皮膚瘙癢、疼痛性脾腫大，則改用rh-IFN-a，300萬U，每周3次;當患者HCT控制不理想或不能耐受干擾素，開始用羥基脲治療，30mg/kg，口服，1周后改為5～20nw/kg，如果HCT仍大于47%，則輔助以靜脈放血，如果HCT仍控制不理想，則改用馬利蘭，4～6mg/d，連用4～8周，待血小板低于300x109/L幾或血細胞計數(shù)正常后停藥，而病人復發(fā)后可再次重復該方案;用馬利蘭治療的患者如出現(xiàn)持續(xù)性血小板增高并反復出現(xiàn)血栓，脾區(qū)疼痛，則可改用32P，最后選擇脾切除+持續(xù)系統(tǒng)給藥治療。

2、終末期

此期患者可出現(xiàn)貧血，顯著骨髓纖維化和顯著的脾腫大，血小板計數(shù)可增高、正?；驕p少，白細胞計數(shù)可顯著增高伴外周血中出現(xiàn)幼稚粒細胞。由于脾照射無效，采用馬利蘭、羥基尿化療可使血小板計數(shù)顯著減少，因此周期性輸血治療就成了唯一的治療方法。

【預后】

PV是一種慢性病，確診后生存期一般為10~20年。

PVSG研究發(fā)現(xiàn)單獨靜脈放血患者的中位生存期為13.9年;32P治療患者為11.8年，瘤可寧治療患者為8.9年。約31%的患者死于栓塞，19%的患者死于白血病，15%患者死于其他腫瘤，5%的患者死于出血或終末期。

(一)治療

抑制骨髓紅系細胞異常增生、降低血容量、減少血黏度、消除紅細胞增多所致的各種癥狀和體征、減少血栓栓塞及出血性并發(fā)癥、提高生活質量并延長生存期是治療PV的目標。

1.靜脈放血 每周靜脈放血2～3次，每次400ml，直至HCT正常。此種治療手段常可迅速緩解癥狀及降低紅細胞容量，但不能使升高的白細胞和血小板下降也不能緩解頑固的皮膚瘙癢及痛風發(fā)作。有心、腦血管病或有血栓史者，放血宜慎重，每次以250ml為好，每周至多2次，目標為HCT維持于42%～45%。為防止血栓形成，放血后可靜脈輸注右旋糖酐40(低分子右旋糖酐)500ml。反復放血者可致缺鐵，需適當補充之。

我國由于傳統(tǒng)習慣的原因，放血療法始終難以廣泛開展，尤其是每周均需放血更不易被接受。因此，做好宣傳解釋工作是放血療法的重要組成部分。尤其應強調其發(fā)生白血病轉化(僅1.5%)及繼發(fā)實體瘤的比例最低，以及不良反應最少，且中數(shù)生存期和其他療法相近，為12.6年。但單獨放血療法者前3年的血栓栓塞性并發(fā)癥發(fā)生率較高，此后伴發(fā)骨髓纖維化者也較多。必須強調，即使單獨放血治療者，其發(fā)生白血病轉化較其他療法為低，但仍明顯高于相匹配的正常人群。目前較一致的看法是，病情穩(wěn)定的年輕患者較適合行放血治療，并輔以低劑量阿司匹林治療。

2.骨髓抑制性治療

(1)放射性核素治療：32P使用最多，其通過釋放β射線阻止骨髓造血細胞的核分裂，從而抑制造血。經(jīng)首劑靜脈注射2～3mci/m2后，多數(shù)病例在4～8周內血象恢復正常。如3個月后血象未能糾正者，可第2次給藥，劑量宜增加25%。少數(shù)患者需第3次給藥，但1年內總劑量不應>15mci。32P也可口服給藥，但劑量應增加25%，分2次，間隔1周給予。32P治療的緩解率可達75%～85%，療效可持續(xù)半年至數(shù)年，并可降低血栓栓塞性并發(fā)癥發(fā)生率。其缺點為，如劑量掌握不當，過大可造成骨髓抑制。其次為治療后急性白血病及實體瘤的發(fā)生率明顯高于靜脈放血者，尤其是遠期急性白血病的發(fā)生率高達10.3%。如32P治療后再并用化療者，急性白血病的發(fā)生率更高。鑒于上述原因，目前32P主要用于老年患者。32P治療者的中數(shù)生存期為10.9年。

(2)化學藥物治療：

①羥基脲(Hydroxyurea，HU)：HU在歐美應用最普遍，劑量為1.5～2g/d，幾周內血象可達正常范圍，再以0.5～1.0g/d維持。HU療效短暫，停藥后常迅速反跳，故需持續(xù)用藥。一旦發(fā)生骨髓抑制，在停藥后數(shù)天至數(shù)周即可恢復。長期HU治療者，5.4%發(fā)生急性白血病，雖然仍高于靜脈放血者，但安全性相對較好。HU發(fā)生骨髓纖維化及死亡率和靜脈放血者相似，而血栓栓塞性并發(fā)癥則明顯降低，僅6%。

②烷化劑：白消安(Busulfan，myeleukon)在國內應用最多，劑量為4～6mg/d。通常用藥1月左右才能控制血象，但作用持續(xù)時間明顯長于HU，因此可間斷給藥。部分病例停藥后數(shù)月，甚至數(shù)年血象仍維持基本正常，中數(shù)緩解期可達4年。間斷用藥可減低遠期急性白血病的發(fā)生率，有報道僅2%。另一烷化劑苯丁酸氮芥(Chlorambucil，CBl348)作用較白消安弱而慢，中數(shù)生存期為9.1年。其急性白血病的轉化達17%，另有3.5%的患者并發(fā)大細胞淋巴瘤，故目前已較少應用。

③三尖杉堿類：為我國首創(chuàng)的抗白血病藥物，對急、慢性髓細胞白血病均有效，20世紀80年代應用于PV后發(fā)現(xiàn)有較好的療效。此類藥物包括三尖杉堿和高三尖杉酯堿，劑量均為2mg/d，靜脈滴注或肌內注射，10～14天為1療程。一般在停藥后1～2個月血象降至正常，療效大多維持3～6個月，少數(shù)可維持1年以上。復發(fā)后再次用藥通常仍有效。按上述劑量及療程用藥，絕大多數(shù)患者不發(fā)生骨髓抑制，心臟毒性也少見。遠期是否會促使轉化為白血病，尚無確切資料。另有報告，采用每天2～4mg靜脈滴注，連續(xù)或間歇用至紅細胞及血紅蛋白正常，可延長緩解期達10個月以上，但部分病人可伴白細胞和(或)血小板減少。

3.本病伴發(fā)的瘙癢治療困難?？捎每菇M胺藥物如鹽酸賽庚啶單獨或與西咪替丁聯(lián)合應用。其他如阿司匹林和PUVA亦可應用。

4.其他治療 近年有報道應用基因重組的干擾素α(IFN-α)治療PV，已取得一定療效。其抑制異?？寺〉脑煅婕毎肮撬璩衫w維細胞的增殖，拮抗血小板衍生生長因子(PDGF)及轉移生長因子(TGF-β)，以減輕骨髓纖維化。由于IFNα起效慢，故宜在應用其他治療，待血象明顯好轉后再用，作為長期維持治療。IFNα的劑量為300萬～500萬U/次,每周3次，療程至少6～12個月。單用IFNα的反應率為60%。有報道低劑量阿司匹林(50mg/d)即可使血栓素A2的產(chǎn)生減少80%以上，故推薦長期應用，尤其適用于單獨靜脈放血治療者，以減少血栓栓塞性并發(fā)癥。但有應用后引起出血的報道，而反映血小板功能的實驗室檢測方法并不能預報出血的危險。因此，建議用250mg/d以下的劑量，以往有出血史者禁用。

各種抗組胺藥物對PV患者的頑固性瘙癢效果欠佳，已有報道IFNα有一定效果，但起效較慢。骨髓抑制性治療控制血象后，才能獲緩解。PV晚期合并骨髓纖維化(有人稱之為PV的衰竭期)，患者常有巨脾、貧血、白細胞、血小板減少，處理十分困難。脾區(qū)放療已證實無效，脾切除至少可取得暫時的緩解。由于手術并發(fā)癥多，病死率高達25%，應謹慎進行，并術前做好充分的準備。重度貧血者常需定期輸血，也可使用雄性激素。缺鐵時補充鐵劑宜慎重，因可促使紅細胞短期迅速增加而加重病情。

PV患者因并發(fā)外科疾病的手術，包括拔牙，術后并發(fā)癥高達47%，其中大多為出血，或血栓性并發(fā)癥，風險較大。故主張術前先行放血及血細胞置換，待血象明顯好轉后再手術。

(二)預后

PV大多發(fā)展緩慢，未經(jīng)治療者的中數(shù)壽命為1.5年，但經(jīng)各種治療后，中數(shù)生存期可達10～15年。

PV在病程中可發(fā)生各種轉化，北京協(xié)和醫(yī)院隨訪病程3年以上的PV 90例，在病程中10例轉化為其他的骨髓增殖性疾病和(或)急性白血病，轉化率為16.7%。部分病例可有多種轉化，如先轉為血小板增多癥(此時紅細胞數(shù)及容量均正常)，后再轉化為骨髓纖維化，最終轉為急性白血病。此外，個別病例可轉化為慢性淋巴細胞白血病。文獻中較多作者提出，PV轉化為骨髓纖維化后，20%～50%將進展為急性白血病，其中絕大多數(shù)為急性髓性白血病。PV可直接轉化為急性白血病，也可經(jīng)骨髓增生異常綜合征(MDS)階段再轉化為急性白血病，二者均各占50%。一旦轉化為急性白血病，各種治療效果均差，通常在數(shù)月內死亡。

PV的首位死因是血栓栓塞性并發(fā)癥，占30%～40%，其中心肌梗死占50%、腦卒中占31.5%、靜脈血栓占18.5%。其他依次為急性白血病(19%)、實體瘤(5%)、出血(5%)。余下的病例死于晚期骨髓衰竭(包括骨髓纖維化)，其中大多數(shù)因中性粒細胞缺乏，死于感染，另為血小板減少，死于內臟出血。