肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)是嚴重肝病患者病程后期出現(xiàn)的以進行性少尿或無尿、血尿素氮及肌酐升高等為主要表現(xiàn)，但腎臟病理檢查無明顯器質(zhì)性病變的一種進行性、功能性的腎功能不全。

肝腎綜合征是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

HRS常見于各種類型的失代償肝硬化(特別是肝炎后肝硬化、乙醇性肝硬化等)，也可見于其他嚴重肝病，如暴發(fā)性肝功能衰竭、重癥病毒性肝炎、原發(fā)性和繼發(fā)性肝癌，妊娠脂肪肝等嚴重肝實質(zhì)病變過程中。患者多有誘因存在，最常見的誘因是上消化道大出血、大量放腹水、利尿過度、外科手術后、感染、腹瀉、應激狀態(tài)等。但也有部分病人可在無明顯誘因下發(fā)生HRS。

(二)發(fā)病機制

HRS的確切發(fā)病機制目前尚未完全清楚。一般認為主要是由于嚴重的肝功能障礙導致腎臟的血流動力學改變。表現(xiàn)為腎血管收縮和腎內(nèi)分流，致使腎血流量(RBF)減少，腎小球濾過率(GFR)下降，從而引起腎功能衰竭。這些改變?yōu)楣δ苄宰兓瞧髻|(zhì)性損害。至于造成HRS腎臟血流動力學改變的確切機制尚不清楚。多數(shù)學者認為非單一因素所致，其發(fā)病環(huán)節(jié)可能與有效循環(huán)血容量減少、內(nèi)毒素血癥、血管活性物質(zhì)及某些激素的失衡等因素有關。

1.全身血容量控制障礙 HRS時嚴重的容量控制障礙，導致有效血漿容量減少，通過神經(jīng)體液系統(tǒng)反射性地引起腎內(nèi)血管收縮和腎性水鈉潴留。如嚴重肝病時由于上消化道出血、大量放腹水、大量利尿及嚴重嘔吐、腹瀉中造成有效循環(huán)血容量急驟降低，導致RBF減少，GFR明顯降低，從而誘發(fā)FARF。在肝硬化時，容量控制的自穩(wěn)性異常，容量調(diào)節(jié)的肝腎反射也發(fā)生障礙，通過容量調(diào)節(jié)的反射機制，引起支配腎臟的交感神經(jīng)興奮，導致腎素-血管緊張素的分泌增多，腎內(nèi)血管收縮，血液自皮質(zhì)向髓質(zhì)分流，腎皮質(zhì)缺血，從而使RBF及GFR降低。醛固酮生成增多，腎小管水、鈉重吸收增加，加上抗利尿激素分泌增多，造成嚴重的腎臟水、鈉潴留，導致HRS發(fā)生。

2.內(nèi)毒素血癥 內(nèi)毒素血癥(endotoxemia，ETM)可能是嚴重的肝病患者發(fā)生HRS的重要因素。在肝硬化患者出現(xiàn)HRS時，血中及腹水中內(nèi)毒素的陽性率非常高，而無HRS出現(xiàn)時，內(nèi)毒素的檢測大都為陰性。內(nèi)毒素是革蘭陰性細菌細胞壁的類脂和多糖體成分，對人體可引起發(fā)熱、血管舒縮障礙、血壓降低、補體激活、schwartzman反應，引起DIC，影響機體免疫功能等。嚴重肝病時由于腸道功能紊亂，腸道內(nèi)革蘭陰性細菌大量繁殖，產(chǎn)生大量內(nèi)毒素，腸道對內(nèi)毒素的吸收明顯增加。肝硬化時，由于患者的免疫狀態(tài)相對低下，肝網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能降低，不能徹底滅活從胃腸道重吸收的內(nèi)毒素。如合并感染時，此種狀況更加嚴重。嚴重肝病時由于肝細胞解毒功能降低，故由腸道吸收的內(nèi)毒素可通過肝臟或側支循環(huán)大量進入體循環(huán)。ETM還可加重肝損害，二者相互影響，造成惡性循環(huán)。內(nèi)毒素具有明顯的腎臟毒性作用，可引起腎內(nèi)血管的強烈收縮，腎內(nèi)血液重新分布，腎皮質(zhì)血流量減少，RBF及GFR降低，導致少尿和氮質(zhì)血癥。

3.血管活性物質(zhì)及激素失衡 血管活性物質(zhì)及某些激素的產(chǎn)生失衡，導致腎內(nèi)血管收縮。這些物質(zhì)主要包括：

(1)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)：RAAS長期以來被認為是生理和病理情況下調(diào)節(jié)腎臟血流和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一個重要調(diào)節(jié)系統(tǒng)。臨床研究證明，晚期肝硬化HRS患者，血漿腎素、醛固酮升高。其機制與晚期肝硬化患者有效血容量減少而刺激腎素分泌增加，導致血管緊張素及醛固酮升高有關，還和腎素底物減少導致血管緊張素減少有關，繼而使正常的負反饋機制損害，腎素得以持續(xù)分泌。肝硬化患者使用β受體阻滯藥治療，雖然能降低腎素活性，但由于心搏量減少而影響腎臟血液調(diào)節(jié)，可導致RBF降低;使用血管緊張素轉換酶抑制劑治療時，RAAS活性增高者血壓可明顯降低，而活性不高者血壓下降不明顯。因此，肝硬化使用這些藥物時應注意到上述問題。

(2)前列腺素(PG)：嚴重肝功能損害時，患者體內(nèi)前列腺素代謝失調(diào)在HRS發(fā)病中起著重要作用。PG為花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，是一組具有多種生理活性的物質(zhì)。其中PGE2、PGA2和PGI2具有擴張血管作用，PGF2a和血栓烷(TXA2)具有收縮血管的作用。血栓烷B(TXB2)為TXA2的水解產(chǎn)物，HRS時尿內(nèi)TXB2含量增加。肝硬化患者不論是否存在腹水，其腎臟PGE2合成明顯減少，尿中PGI2下降，TXB2含量增加?；ㄉ南┧岬氖?、縮血管代謝物之間不平衡在HRS發(fā)病機制中起重要作用，其可導致腎血管痙攣，腎組織缺血。

(3)激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)(K-KS)：腎臟激肽釋放酶由遠端腎小管細胞合成，然后釋放至小管腔及血循環(huán)中。肝硬化時激肽釋放酶原和緩激肽濃度降低，HRS時除有上述改變外，尿激肽釋放酶也降低，這些因素在HRS發(fā)病中也起重要作用。

(4)假性神經(jīng)遞質(zhì)：肝硬化時患者血液中芳香族氨基酸水平升高，通過非特異性脫羧和羥化作用生成苯乙醇胺和魘胺，這些假性神經(jīng)遞質(zhì)能與真性神經(jīng)遞質(zhì)和去甲腎上腺素等競爭結合受體，阻斷交感神經(jīng)正常傳導，引起小血管擴張，周圍血管短路，使腎臟有效血容量降低，導致腎功能衰竭。

(5)心房利鈉肽(心鈉素，ANP)的作用：ANP由心房肌細胞釋放入血后，在肝、腎、肺等臟器中被降解。ANP具有降低血壓，增加GFR及排鈉作用，但不造成持續(xù)性RBF增加。此外，ANP還能降低血漿腎素及醛固酮水平。當肝臟受到嚴重損害時，必然會影響到血漿ANP水平。肝硬化時ANP分泌減少與腎臟鈉調(diào)節(jié)缺陷有關，其相對降低還可能與有效血容量減少致心房內(nèi)壓和大靜脈內(nèi)壓降低有關。雖然失償性肝硬化患者循環(huán)中ANP水平報道不一致，但在出現(xiàn)HRS時，血中ANP含量均顯著降低。 (6)腎小球加壓素(GP)的作用：GP是一種分子量小于500D的葡糖苷糖，由肝臟分泌，它具有降低腎入球小動脈張力并使之擴張的作用，可促使GFR升高，但不會引起全身血壓升高。嚴重肝功能衰竭時，GP活性顯著降低。這可能與肝臟合成GP減少有關。隨著肝功能衰竭加重，GP的產(chǎn)生明顯減少，則GFR急劇下降，因而可引發(fā)HRS的發(fā)生。

此外，具有擴張血管作用的血管活性腸肽(VIP)可能與HRS的發(fā)病有關?？估蚣に?ADH)升高也與HRS少尿的發(fā)生有一定關系。

4.其他因素 有報道肝硬化時血中膽紅素升高可引起腎血管收縮。門脈高壓和腹水形成，可使腹腔內(nèi)壓及腎靜脈壓力增高，可引起腎血流量及腎小球濾過率下降。

肝腎綜合征有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

本綜合征的臨床特點是：

1.嚴重肝病表現(xiàn) HRS多發(fā)生于嚴重肝病，如急性重型肝炎、肝腫瘤晚期，大多發(fā)生于肝硬化末期，所有患者有均腹水，通常有不同程度的門脈高壓、黃疸、低蛋白血癥。實驗室檢查顯示有不同程度的肝功能異常，可有低鈉血癥，低血壓，嚴重時有肝性腦病存在。

2.多種誘因的表現(xiàn) HRS少數(shù)在無明顯誘因下發(fā)生，但大多數(shù)都有不同的誘因，如強烈利尿、放腹水及消化道出血，病人可有輕度、中度血壓下降，一般沒有嚴重低血壓與休克。

3.腎功能受損表現(xiàn) 患者一般無慢性腎病史，原先腎功能可完全正常，氮質(zhì)血癥和少尿一般進展較緩慢，腎衰可于數(shù)月、數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)，但也可于數(shù)日內(nèi)迅速出現(xiàn)，表現(xiàn)為進行性及嚴重的少尿或無尿及氮質(zhì)血癥，并有低鈉血癥和低鉀血癥，嚴重無尿或少尿者亦可呈高鉀血癥，甚至 可因高血鉀而致心臟驟停發(fā)生猝死;一般肝病先加重，然后出現(xiàn)腎衰，但也可同時出現(xiàn)，隨腎衰出現(xiàn)，肝損害日益加重。

HRS時尿PH為酸性，尿蛋白陰性或微量。尿沉渣正?；蚩捎猩倭考t、白細胞，透明、顆粒管型或膽汁性腎小管細胞管型。腎小球濾過率及腎血漿流量明顯減少，尿鈉常<10mmol/L，尿滲透壓/血漿滲透壓>1.5，腎臟濃縮功能常維持正常，尿比重>1.020，血肌酐濃度輕度增高，尿肌酐/血肌酐>20。

肝腎綜合征的病程分為3期。

(1)氮質(zhì)血癥前期：除有肝硬化失代償期的臨床表現(xiàn)外，腎功能方面如肌酐清除率，對氨馬尿酸排泄率和水負荷排泄能力均已受損，血尿素氮一般尚正常，或有短時偏高，血肌酐正常，血鈉偏低。值得注意的是少尿進行性加重，且對一般利尿劑無效。此期維持數(shù)天或遷延月余。

(2)氮質(zhì)血癥期：一旦進入氮質(zhì)血癥期，肝腎綜合征的所有癥狀變得明顯。

早期：平均3～7天，尿素氮中度升高，血肌酐尚正常，臨床表現(xiàn)為食欲不振、全身乏力、消瘦、嗜睡，常伴有難治性腹水，肝功能可有進行性惡化。

晚期：幾天內(nèi)氮質(zhì)血癥明顯加重，血尿素氮和肌酐進行性增高。并出現(xiàn)口渴、惡心、厭食、淡漠、嗜睡及撲翼樣震顫等肝性腦病的表現(xiàn)。有明顯低血鈉，可低于125mmol/L。尿鈉排出量極低，常低于10mmol/L?？捎懈哐?。少尿，每天尿量少于400ml，并逐天減少。尿比重正?；蛟龈?。部分患者后期發(fā)生急性腎小管壞死，尿比重低于正常，鏡檢可出現(xiàn)明顯異常，尿鈉排出量增加，可大于40mmol/L，尿內(nèi)溶菌酶增高。

(3)氮質(zhì)血癥終末期：尿量明顯減少或無尿，深度昏迷及低血壓，最后多死于肝功能衰竭、消化道出血，感染及高血鉀等并發(fā)癥。

根據(jù)病因、病史及臨床及實驗室檢查，HRS的診斷一般不難。診斷的主要標準為：

1.慢性或急性肝病伴進行性肝功能衰竭和門靜脈高壓。

2.腎小球濾過率減低，血清肌酐水平>132.6μmol/L或24h肌酐清除率<40ml/min。

3.無休克、進行性細菌感染和當前或最近使用腎毒性藥物的證據(jù)。無胃腸道丟失(反復嘔吐或劇烈腹瀉)或腎性體液丟失(外周水腫的腹水患者體重下降>500g/d，持續(xù)數(shù)天，外周水腫的患者體重減輕>100g/d。

4.在停用利尿劑和以1.5L等滲鹽水擴容后腎功能無持續(xù)性改善(血清肌酐下降至132.6μmol/L以下，或肌酐清除率升至40ml/min以上)。

5.尿蛋白<500mg/dl和無尿路阻塞或腎實質(zhì)病變的超聲檢查證據(jù)。

附加標準為：尿量<500ml/d;尿鈉<10mEq/L;尿滲透壓>血漿滲透壓;尿紅細胞數(shù)目高倍視野<50;血清鈉濃度<130mEq/L。

肝病晚期出現(xiàn)氮質(zhì)血癥，首先，應確定是腎前性氮質(zhì)血癥還是腎功能衰竭，兩者本質(zhì)截然不同，但臨床表現(xiàn)很相似，需加以區(qū)別。其次，要確定肝病腎功能衰竭的類型是急性腎小管壞死還是肝腎綜合征，兩者的處理方法截然不同。再者，進一步明確肝腎綜合征是真性還是假性，引起假性肝腎綜合征的各種疾病均具有特有的病史和臨床表現(xiàn)，故不難診斷。但其中肝硬化與慢性腎實質(zhì)疾病并存者較難與肝腎綜合征區(qū)別，應仔細鑒別。解決了上述三點，則肝腎綜合征的診斷可以確立。肝腎綜合征與其他兩種病的鑒別(表1)。

肝腎綜合征應該做哪些檢查？

肝腎綜合征的實驗室檢查特點如下：

1.少尿 這一表現(xiàn)常較嚴重，偶爾輕微。每天尿量<400～50ml(無尿)。

2.低尿鈉 在大多數(shù)患者中，尿鈉水平不到10mEq/L，尿可以是完全無鈉的。

3.低鈉血癥 肝腎綜合征患者不能有效清除水負荷，特別是缺乏利尿治療給予水負荷時，低鈉血癥將逐漸加重。

4.濾過Na 排泄分數(shù)低于1%，即腎小管功能是正常的，可以重吸收Na 。

5.尿pH值常呈酸性，除非在堿中毒患者。

6.尿中可有微量蛋白存在，蛋白尿的出現(xiàn)并不提示腎損加劇。

7.血肌酐濃度升高 血肌酐濃度呈進行性升高，但很少達到高水平，在肌肉明顯消耗的患者，血肌酐是反應腎小球濾過率較差的一種檢測手段。隨著時間推移，血肌酐濃度進行性上升，患者常在血肌酐達到10mg/dl前死亡。

8.酸堿失衡 肝硬化伴腹水者最常見的是呼吸性堿中毒。有時為控制腹水而使用利尿劑，可導致低氯性堿中毒，嚴重的堿中毒持續(xù)進展，可損害腎臟氨分泌機制，使氨返回肝臟，誘發(fā)肝性腦病。肝腎綜合征伴氮質(zhì)血癥者，由于腎功能衰竭所致的典型的陰離子間隙酸中毒，可與代謝性堿、呼吸性堿合并發(fā)生(三重酸堿失衡)。

肝腎綜合征患者可以沒有明顯腎損存在，但亦有文獻描述了與肝硬化有關的腎小球損害，這些損害曾一度被認為可能與肝腎綜合征有關。

1.光鏡檢查 有關肝硬化相關的腎小球損害的最早報道來自于尸檢，自1965年，已有關于肝硬化患者腎小球改變的腎活檢報告。

光鏡改變主要是腎小球硬化、基底膜增厚、毛細血管壁增厚，偶有細胞增多，由此提出了肝硬化性腎小球硬化癥這一術語。腎小球光鏡改變是多變的，包括腎小球系膜增生、膜性腎小球腎炎、膜增生性腎小球腎炎、彌漫增生性腎小球腎炎和新月體性腎小球腎炎，病變程度從無到硬化性改變。

2.免疫熒光 腎活檢標本免疫熒光檢查發(fā)現(xiàn)IgA伴和不伴補體沉積，IgA主要在腎小球系膜區(qū)沉積，特別是在酒精性肝硬化患者。除IgA系膜沉積外，腎小球毛細血管壁也發(fā)現(xiàn)有抗體沉積。

3.超微結構 少數(shù)超微結構檢查的研究報道顯示，肝硬化患者電鏡下腎臟異常改變有基底膜增厚、腎小球基質(zhì)的增加，毛細血管基底膜和腎小球系膜均可見電子致密物沉積，主要在腎小球系膜區(qū)可見被清晰帶包繞的不規(guī)則黑色顆粒。

肝腎綜合征容易與哪些疾病混淆？

根據(jù)臨床表現(xiàn)和實驗室檢查，肝腎綜合征的診斷一般并不困難，但需與下列疾病相鑒別：

1.腎前性氮質(zhì)血癥 常有誘因，如心力衰竭和各種原因引起的血漿容量降低等。由于腎血容量灌注不足，可表現(xiàn)為少尿、尿濃縮、比重較高，但尿素氮增高一般較輕，強心藥或擴容治療有明顯療效。肝腎綜合征者多有肝病的臨床表現(xiàn)和特點，對擴容治療效果不顯著。

2.急性腎小管壞死 正常腎小管功能表現(xiàn)為：對水和鈉的重吸收，因此尿鈉含量低和尿濃縮;尿溶菌酶的回吸收作用。正常時尿溶菌酶在近端腎小管幾乎全部被重吸收，因此尿溶菌酶試驗陰性。急性腎小管壞死時，尿比重低，固定于1.010～1.015，尿鈉濃度高，一般為40～60mmol/L，尿溶菌酶試驗陽性，尿常規(guī)檢查有明顯的蛋白及管型等。肝腎綜合征者，少尿伴有尿比重高，而尿鈉反低，有助于二者的鑒別。

3.肝病合并慢性腎炎 慢性腎炎既往有浮腫、高血壓等病史，氮質(zhì)血癥病程長，尿常規(guī)有蛋白、管型及紅細胞，尿比重高而固定，尿鈉顯著增高。這些特點與肝腎綜合征有明顯差別。

4.肝腎同時受累的疾病 有些疾病可引起肝腎兩個臟器同時受損，有學者稱之為假性肝腎綜合征，以便與真性肝腎綜合征相區(qū)別。這些疾病包括：

(1)全身性疾病：

①結締組織?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、結節(jié)性動脈周圍炎。

②代謝性疾病：淀粉樣變性。

③感染性疾?。杭毙曰蚵圆《拘愿窝?、膿毒敗血癥、鉤端螺旋體病、黃熱病。

④其他：休克、妊娠毒血癥、阻塞性黃疸、結節(jié)病。

(2)中毒 如四氯化碳、毒蕈、甲氧氟烷(Methoxyflurane)、四環(huán)素、鏈霉素、磺胺類、硫酸銅、鉻等引起的中毒性肝炎。

(3)遺傳性疾病 如多囊病、先天性肝纖維化、鐮形細胞病。

(4)腫瘤 轉移性肝、腎及腎上腺腫瘤。

這些疾病都有各自的特點，臨床上只要稍作分析，是不難和肝腎綜合征相鑒別。

肝腎綜合征可以并發(fā)哪些疾?。?

并發(fā)癥為肝功能衰竭、消化道出血，感染及高血鉀等。

肝腎綜合征應該如何預防？

由于肝腎綜合征治療十分困難，因此積極治療原發(fā)肝臟疾病，防止進一步發(fā)展成肝腎綜合征顯得尤為重要。最根本的預防措施是改善肝臟的損害，加強營養(yǎng)支持療法，禁止飲酒及應用對肝臟有害的藥物，適當應用保肝藥物。在治療中要防止為達到某一目的而導致體循環(huán)血液動力學的紊亂。如利尿治療時要防止有效循環(huán)血容量的下降;腹腔穿刺放液時應注意擴容治療;發(fā)現(xiàn)電解質(zhì)紊亂應及時給予糾正;一旦發(fā)現(xiàn)合并感染時，及早使用抗生素。雖然預防肝腎綜合征的發(fā)生仍然十分困難，但在肝硬化的治療中，應防止任何原因引起的有效血容量下降，糾正腎臟血液動力學的異常，對于防止肝腎綜合征的發(fā)生，具有積極的意義。

肝腎綜合征治療前的注意事項

由于肝腎綜合征治療十分困難，因此積極治療原發(fā)肝臟疾病，防止進一步發(fā)展成肝腎綜合征顯得尤為重要。最根本的預防措施是改善肝臟的損害，加強營養(yǎng)支持療法，禁止飲酒及應用對肝臟有害的藥物，適當應用保肝藥物。在治療中要防止為達到某一目的而導致體循環(huán)血液動力學的紊亂。如利尿治療時要防止有效循環(huán)血容量的下降;腹腔穿刺放液時應注意擴容治療;發(fā)現(xiàn)電解質(zhì)紊亂應及時給予糾正;一旦發(fā)現(xiàn)合并感染時，及早使用抗生素。雖然預防肝腎綜合征的發(fā)生仍然十分困難，但在肝硬化的治療中，應防止任何原因引起的有效血容量下降，糾正腎臟血液動力學的異常，對于防止肝腎綜合征的發(fā)生，具有積極的意義。