腸性脂質(zhì)營養(yǎng)不良又稱惠普爾病，是一種少見的系統(tǒng)性疾病，其臨床特征為小腸吸收不良、發(fā)熱、皮膚色素沉著、貧血、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛、胸膜炎、瓣膜性心內(nèi)膜炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

惠普爾病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

腸性脂質(zhì)營養(yǎng)不良早先在淋巴結(jié)的組織切片上，用銀染色法發(fā)現(xiàn)有“桿狀菌”，但直至1960～1961年才在電鏡下搞清此獨(dú)特細(xì)菌的結(jié)構(gòu)特征，大小為0.25μm(1.0～2.0)μm，該菌有易招致以吞噬細(xì)胞為特點(diǎn)的炎癥反應(yīng)。此后，人們一直設(shè)法在體外對該菌進(jìn)行培養(yǎng)及分離，終于于2000年Raoult D等報道獲得成功。1992年Relman等報告從5例患者組織中，用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)，從桿菌發(fā)現(xiàn)了一段由1321個堿基組成的16S核糖顆粒的rRNA，經(jīng)種系基因分析，認(rèn)為該菌為革蘭染色陽性放射線菌，與任何其他已知菌的基因無關(guān)。初步認(rèn)為此菌屬于放線菌屬的一個亞組，是一種放線桿菌(actinobacter)，并暫時命名為Trophelyma whipplelii。另外，惠普爾病多半與HLA-B27有相關(guān)性。

(二)發(fā)病機(jī)制

T.Whipplelii菌侵入人體組織后，毒性較弱，故毒性損害較少，但能導(dǎo)致大量的吞噬細(xì)胞聚集，由于細(xì)菌及巨噬細(xì)胞的廣泛浸潤而出現(xiàn)臨床癥狀?；萜諣柌』颊邔τ赥.Whipplelii菌的易感性，可能與免疫缺陷有關(guān)。常繼發(fā)于營養(yǎng)不良、小腸淋巴回流受阻抑或暫時性傳染無反應(yīng);患者也可能對該菌免疫耐受，表現(xiàn)為體內(nèi)單核細(xì)胞系統(tǒng)對攝人的抗原處理能力缺陷而致病。惠普爾病患者腸黏膜固有層中IgA漿細(xì)胞減少，治療后患者的泡沫巨噬細(xì)胞減少，但I(xiàn)gA漿細(xì)胞數(shù)量恢復(fù)正常，表明在感染期間，IgA漿細(xì)胞移位或受抑制。細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在惠普爾病中亦可能起重要作用，如外周血T淋巴細(xì)胞的應(yīng)答性減低，小腸免疫反應(yīng)的免疫化學(xué)研究顯示，上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)量增多，CD4/CD8比值增加，小腸巨噬細(xì)胞有缺陷?；萜諣柌』颊叱霈F(xiàn)皮膚反應(yīng)力過低，其他組織中淋巴細(xì)胞相對減少，單核細(xì)胞吞噬作用減低，降解細(xì)菌的能力減弱，CDllb表達(dá)細(xì)胞減少，提示有單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞功能障礙。Marth等發(fā)現(xiàn)惠普爾病患者單核細(xì)胞產(chǎn)生白介素1 2、T細(xì)胞產(chǎn)生γ干擾素減少，體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)用白介素12逆轉(zhuǎn)的γ干擾素產(chǎn)生減少。這些資料支持這樣一種假說：惠普爾病主要與單核細(xì)胞白介素12產(chǎn)生缺陷，導(dǎo)致T細(xì)胞產(chǎn)生γ干擾素減少有關(guān)。因此，干擾素可能對復(fù)發(fā)的惠普爾病患者有效，但需進(jìn)一步證實(shí)。

惠普爾病的病理改變極具特征性，因而組織學(xué)檢查常常是必要的。

1.小腸病變 病變多見于十二指腸及空腸，而遠(yuǎn)端小腸較少，胃和結(jié)腸很少波及。病變腸壁水腫、增厚，小腸絨毛變粗、變短或完全消失，極少有潰瘍。黏膜下各層皆可見黃色脂質(zhì)沉積，淋巴管有阻塞及擴(kuò)張，組織學(xué)特征性變化是小腸黏膜PAS陽性巨噬細(xì)胞和黏膜下淋巴管擴(kuò)張。黏膜固有層因大量泡沫巨噬細(xì)胞浸潤，致絨毛增粗變形。Black Schaffe首先證實(shí)這種特有的泡沫巨噬細(xì)胞內(nèi)含有一種PAS濃染的糖蛋白。由于這些巨噬細(xì)胞移位，患者黏膜固有層中漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞減少。

2.腸外病變 除小腸黏膜外，在心、肺、脾、胰、食管、胃、后腹膜以及全身淋巴結(jié)均可侵犯，是一種全身性疾病。全身組織均可見到PAS陽性巨噬細(xì)胞。如引起心內(nèi)膜炎、關(guān)節(jié)腔積液、胸膜炎、腦皮質(zhì)萎縮、腦膜炎等。肝、脾包膜變厚。可有腹水，并呈乳糜性。

值得注意的是，凡僅胃、結(jié)腸黏膜見到PAS陽性巨噬細(xì)胞。并非屬惠普爾病，因?yàn)樵搮^(qū)域常有噬蛋白細(xì)胞及胃噬脂細(xì)胞。經(jīng)治療后，細(xì)菌消失快，但巨噬細(xì)胞消失慢。治療一年后仍有明顯的巨噬細(xì)胞浸潤。神經(jīng)病理主要表現(xiàn)為丘腦下部萎縮、膠質(zhì)變性和鐮狀顆粒浸潤，在腹內(nèi)側(cè)核浸潤最嚴(yán)重，視前葉、室上束交叉部、背內(nèi)側(cè)核和室旁核浸潤較輕。在電鏡下，浸潤部位可見“桿狀菌”。

惠普爾病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

1.胃腸道 為常見病變部位，以系統(tǒng)吸收不良為突出表現(xiàn)。初期消化道癥狀多變，且反復(fù)發(fā)作腹痛多位于上腹部，進(jìn)食后可加重，亦可出現(xiàn)惡心、嘔吐及厭食。體重下降和腹瀉，以40歲以上患者多見，40歲以下患者少見。腹瀉多為脂肪瀉，或水瀉，有時夜間發(fā)作，每天5～15次。Saracibar Serrador E等報道一例男性患者，首發(fā)癥狀為便秘及上消化道出血。因此，應(yīng)該注意與其他的腸道疾病進(jìn)行鑒別。患者腹瀉加重時，可導(dǎo)致惡病質(zhì)。腹膜后及腸系膜淋巴結(jié)腫大，可有腹部包塊，亦可伴有腸梗阻及慢性發(fā)熱。10%～25%的患者沒有消化道癥狀，稱之為“干性惠普爾病”。

2.心血管系統(tǒng) 可出現(xiàn)心內(nèi)膜炎和心包炎。但臨床表現(xiàn)不突出，部分患者有心尖部收縮期雜音、心包摩擦音，但很少有心力衰竭。有些患者形成瓣膜纖維化，引起狹窄或關(guān)閉不全，需進(jìn)行主動脈瓣及左房室瓣置換。心臟纖維化少見。

3.呼吸系統(tǒng) 約50%的本病患者有慢性咳嗽，呼吸困難及胸痛亦常見。肺部表現(xiàn)和臨床癥狀有時難與結(jié)節(jié)病(sarcoidosis)相區(qū)別，且可先于典型的惠普爾病的表現(xiàn)。肺活檢有利于肺惠普爾病的診斷。

4.中樞神經(jīng)系統(tǒng) 患者依據(jù)侵及中樞神經(jīng)的不同部位而出現(xiàn)不同的癥狀，包括頭痛、共濟(jì)失調(diào)、耳聾、肌無力、昏睡、感覺缺失、視覺改變、進(jìn)行性癡呆、癲癇樣發(fā)作、人格障礙、蛛網(wǎng)膜炎，累及下丘腦引起失眠、煩渴或食欲亢進(jìn)。所謂的“三聯(lián)征”即癡呆、眼肌麻痹和肌陣攣。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累可發(fā)生在無腸道表現(xiàn)時，或作為復(fù)發(fā)形式出現(xiàn)。

5.骨骼系統(tǒng) 發(fā)熱和關(guān)節(jié)炎常早于胃腸道癥狀，約l/3的患者在確立診斷前5年就已存在。踝、膝、肩、肘腕及指關(guān)節(jié)均可累及，多呈間歇性游走性急性發(fā)作，持續(xù)數(shù)小時至幾天。關(guān)節(jié)破壞不明顯，不引起畸形。關(guān)節(jié)液檢查無特殊異常。脊柱關(guān)節(jié)可涉及，多為骶髂關(guān)節(jié)炎，很少有強(qiáng)直性脊柱炎，有些患者僅有關(guān)節(jié)痛。半數(shù)以上有發(fā)熱，一般為間歇發(fā)作的低熱，但疾病嚴(yán)重者也可發(fā)生較高的間歇熱。

6.皮膚及外周淋巴結(jié) 約1/3患者，除口腔黏膜外，皮膚有色素沉著，機(jī)制不明，常依此為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。約50%患者表淺淋巴結(jié)腫大，此亦為重要臨床特征。淋巴結(jié)活檢有助于診斷。

血清陰性的關(guān)節(jié)炎及復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥病人，如發(fā)生淋巴結(jié)腫大、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、玻璃體炎或腹瀉時，應(yīng)考慮到本病。根據(jù)病人出現(xiàn)的吸收不良綜合征及其他器官系統(tǒng)受累的表現(xiàn)，淋巴結(jié)、小腸黏膜活檢，以及典型的PAS染色陽性的巨噬細(xì)胞與小腸黏膜的病理特點(diǎn)，可以確診本病。

惠普爾病應(yīng)該做哪些檢查？

1.血常規(guī)及血沉 幾乎所有病人都有貧血，可為低血色素或正色素性貧血，也可為巨幼紅細(xì)胞性貧血。約35%的病人血紅蛋白低于70g/L，平均為79g/L。1/3的病人有白細(xì)胞增多，多數(shù)病人血沉增快。

2.大便檢查 部分病人隱血試驗(yàn)陽性。由于脂肪瀉，大便蘇丹Ⅲ染色呈陽性。

3.生化學(xué)檢查 多數(shù)病人有低血鈣、膽固醇降低、胡蘿卜素下降。當(dāng)有繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全時，24h尿中17-羥皮質(zhì)酮、17-酮皮質(zhì)醇下降，血鉀上升，血鈉下降。多數(shù)病人可有低白蛋白血癥。

4.免疫學(xué)檢查 可有IgG、IgM、IgA下降，E-玫瑰花結(jié)形成數(shù)降低，淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化率下降，類風(fēng)濕因子陰性，LE細(xì)胞陰性，抗核抗體陰性。

5.腦脊液檢查 本病累及神經(jīng)系統(tǒng)時，可對腦脊液涂片行PAS染色，若有陽性發(fā)現(xiàn)即可確診。此外，Maiwald M等報道，對腦脊液中Whipplelii菌進(jìn)行培養(yǎng)獲得成功。

1.消化道鋇餐檢查 顯示十二指腸及空腸黏膜皺襞增粗(plicae circulares)。由于腹后壁淋巴結(jié)腫大，可引起十二指腸襻增大，胃及輸尿管移位。超聲、CT及MRI可顯示腹部腫大的淋巴結(jié)及腸黏膜的粗大皺襞。CT及MRI亦可用于檢查中樞神經(jīng)病變，腦部受累時，可顯示有占位性稀疏區(qū)。胸片有時可見縱隔或肺門淋巴結(jié)腫大陰影，肺纖維化，少數(shù)患者有肺葉實(shí)變及胸水。關(guān)節(jié)多示正常，偶有骨侵蝕、關(guān)節(jié)腔變窄，而關(guān)節(jié)僵直者少見，有時可顯示骶髂關(guān)節(jié)炎，脊柱炎者少見。

2.內(nèi)鏡檢查 在十二指腸和空腸黏膜上可見黃白色小結(jié)節(jié)或顆粒，大小為2～3mm，黏膜脆性增加，類似于白色念珠菌感染。這些結(jié)節(jié)是由充滿巨噬細(xì)胞的粗大絨毛集聚而成。十二指腸或空腸黏膜活檢，如發(fā)現(xiàn)有PAS陽性顆粒的巨噬細(xì)胞浸潤，可確立診斷。

3.電鏡檢查 對患者的活檢組織進(jìn)行電鏡檢查可見到巨噬細(xì)胞內(nèi)有小棒狀菌，呈桿狀，有三層膜，大小為(1～2)μm×0.2μm，即Whipplelii菌，是確診的金標(biāo)準(zhǔn)，電鏡還可以觀察到巨噬細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌的退化。

惠普爾病容易與哪些疾病混淆？

1.盲襻綜合征 從吸收不良綜合征的角度看，本病易與盲襻綜合征混淆。但后者常有腹部手術(shù)史或其他腸病，無關(guān)節(jié)癥狀及發(fā)熱。若胃腸鋇餐檢查發(fā)現(xiàn)腸瘺、粘連、小腸短路等。則有助于本病的鑒別。

2.原發(fā)性吸收不良綜合征 本病與原發(fā)性吸收不良綜合征相比，二者雖在頑固性消化道癥狀、吸收不良所致的營養(yǎng)缺乏、維生素不足等方面相似，但原發(fā)性吸收不良綜合征無淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)炎、發(fā)熱及心肺改變。小腸黏膜活檢標(biāo)本無惠普爾病PAS染色陽性的巨噬細(xì)胞。胃腸鋇餐檢查也有明顯的區(qū)別。

3.淋巴瘤 當(dāng)淋巴瘤表現(xiàn)為發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、腹瀉和關(guān)節(jié)癥狀時，容易與惠普爾病相混淆。但前者小腸黏膜活檢標(biāo)本無PAS染色陽性巨噬細(xì)胞。胃腸鋇餐檢查也無惠普爾的X線表現(xiàn)，故很容易將二者區(qū)別開來。

4.系統(tǒng)性硬化癥 有時以吸收不良、腹瀉、腹痛為主要臨床表現(xiàn)，酷似惠普爾病，但無色素沉著，對抗生素治療也無反應(yīng)，皮膚病理改變?yōu)橛财げ〉牡湫吞卣?。小腸黏膜及淋巴結(jié)活檢標(biāo)本也無PAS染色陽性的巨噬細(xì)胞。

5.阿狄森病 惠普爾病出現(xiàn)繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全時，應(yīng)注意與原發(fā)性阿狄森病相鑒別。二者雖都有色素沉著、低血壓、電解質(zhì)失調(diào)，但后者無消化道癥狀，無前者特征性病理改變和小腸X線異常，也無關(guān)節(jié)炎、淋巴結(jié)腫大和心肺表現(xiàn)。

惠普爾病可以并發(fā)哪些疾??？

眼和神經(jīng)系統(tǒng)可并發(fā)結(jié)膜炎、角膜炎、色素膜炎、玻璃體炎、核上性眼肌麻痹與進(jìn)行性腦病等。循環(huán)系統(tǒng)可合并細(xì)菌性心內(nèi)膜炎。當(dāng)出現(xiàn)繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退時，可伴發(fā)低血壓、低鈉血癥、高鉀血癥和低血糖等。有時也可發(fā)生胸膜炎，伴有胸腔積液。個別病人可出現(xiàn)非特異性腹膜炎，低蛋白血癥性腹水，肝、脾、淋巴結(jié)腫大。

惠普爾病應(yīng)該如何預(yù)防？

1.消除和減少或避免發(fā)病因素，改善生活環(huán)境空間，養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，防止感染，注意飲食衛(wèi)生，合理善食調(diào)配。

2.注意鍛煉身體，增加機(jī)體抗病能力，不要過度疲勞、過度消耗，戒煙戒酒。

3.早發(fā)現(xiàn)早診斷早治療，樹立戰(zhàn)勝疾病的信心，堅(jiān)持治療。

惠普爾病治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

1.抗生素治療 抗生素應(yīng)用之前，惠普爾病的病死率很高。最常用的抗生素是四環(huán)素，可以單獨(dú)使用，也可于腸道外應(yīng)用青霉素、鏈霉素之后使用。一般7～21天后，大多數(shù)患者的臨床癥狀會有明顯改進(jìn)，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心內(nèi)膜、心包、肺受累時，癥狀改善需要的用藥時間較長。重度中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，對抗生素治療不敏感，有學(xué)者應(yīng)用利福平治療，療效較佳。抗生素治療后，8%～35%的患者l～4年后復(fù)發(fā)，若沒有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，抗生素治療療效仍佳，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的出現(xiàn)提示預(yù)后不良，病死率較高。復(fù)發(fā)大多發(fā)生于治療不足6個月的患者，但事實(shí)上，抗生素的正確選擇比治療時間更為重要，有學(xué)者證實(shí)治療1年和2年以上，復(fù)發(fā)率沒有明顯差別。甲氧芐胺嘧啶磺胺甲基異惡唑(TMP—SMZ)的應(yīng)用，可以減少復(fù)發(fā)率。Relman(1997)建議治療初發(fā)惠普爾病，先用青霉素G 120萬單位，肌注，每天1次，并加鏈霉素1g，肌注，每天1次，14天后，改用TMP-SMZ 160～800mg，口服，每天2～3次，連用1年。

2.γ干擾素 雖經(jīng)充分抗生素長期治療，惠普爾病仍有一定的復(fù)發(fā)率，提示人們對其免疫機(jī)制的進(jìn)一步探索，免疫細(xì)胞可以吞噬和清除細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌，因而，它們在惠普爾病的發(fā)病中可能起一定作用。Schneider等通過γ干擾素輔助抗生素治療難治性惠普爾病，3周后，臨床癥狀恢復(fù)，6個月后，腦脊液中Whipplelii菌DNA和PAS陽性細(xì)胞轉(zhuǎn)陰。用量為γ干擾素100μg，皮下注射，每周3次，6個月后，改為150μg，皮下注射，每周3次，總計(jì)1.5年。

3.支持治療 患者應(yīng)食用富含鈣、鎂、蛋白質(zhì)、維生素的食品。有嚴(yán)重的營養(yǎng)不良者應(yīng)予糾正，可實(shí)施全胃腸道外營養(yǎng)。若存在水電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂也做相應(yīng)治療。貧血患者可適當(dāng)給予鐵劑、葉酸，有脂肪瀉則注意補(bǔ)充維生素D及鈣劑。伴有手足抽搐，可腸外給予鈣、鎂制劑。

4.止瀉藥 患者腹瀉嚴(yán)重時可以應(yīng)用止瀉藥，但要慎用減少腸蠕動的止瀉藥。

5.腎上腺皮質(zhì)激素 僅用于伴有腎上腺皮質(zhì)減退及重癥患者，不宜常規(guī)使用。

(二)預(yù)后

有效抗生素應(yīng)用后，預(yù)后大為改觀，很少死于本病的報道。經(jīng)有效抗生素治療以后，預(yù)后良好，有人報道經(jīng)10年抗生素治療，可使PAS陽性的巨噬細(xì)胞從空腸活檢中消失。因此，巨噬細(xì)胞的存在并不意味Whipple處于活動期，但只有巨噬細(xì)胞消失，才能說明治療是可靠的。有效的治療，可使胃腸道癥狀在一個月內(nèi)緩解，而腸道外癥狀，如發(fā)熱和關(guān)節(jié)炎在幾天內(nèi)消失。然而，治愈后復(fù)發(fā)率高，仍是臨床面臨的一大難題。對復(fù)發(fā)者繼續(xù)治療，可很快緩解胃腸道癥狀，但對神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的緩解，效果較差。