體內(nèi)生長激素持久性過多分泌引起軟組織、骨骼及內(nèi)臟的增生肥大，以及內(nèi)分泌代謝紊亂，發(fā)生于青春期前、骺部未融合者為巨人癥(gigantism);發(fā)生于青春期后、骺部已融合者為肢端肥大癥(acromegaly)。巨人癥患者常繼續(xù)發(fā)展為肢端肥大性巨人癥。此病并不罕見，男女之比約1.5∶1。發(fā)病年齡以31～40歲組最多，21～30歲、41～50歲組次之。國外文獻報道，成年男性身高大于2.0m，女性大于1.85m稱為巨人癥。但應注意有些地區(qū)的人種，有些家族性的身材高于常人，身高1.9～2.0m，這樣的人則不是巨人癥。巨人癥極少有家族遺傳傾向，其父母和兄弟姐妹一般都是正常身材。

巨人癥與肢端肥大癥是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

內(nèi)分泌系統(tǒng)中，甲狀腺、腎上腺、甲狀旁腺早期可見增生和腺瘤，性腺早期增生，繼以萎縮，晚期甲狀腺、腎上腺亦萎縮。胸腺呈現(xiàn)持久性增大。內(nèi)臟中心、肝、胰、胃、肺、脾等皆巨大，腸增長，淋巴組織增生。

骨骼系統(tǒng)病變明顯，有下列特征：巨人癥的長骨增長和增粗，肢端肥大癥的長骨骨骺增寬，外生骨疣。顱骨、鼻竇二者皆增大，巨人癥患者為全面性增大，肢端肥大癥者顱骨增厚，顴骨、枕骨隆突增厚增大，下頜骨明顯向前下方伸長。脊柱骨軟骨增生，骨膜骨化，骨質(zhì)疏松，引起脊椎骨楔狀畸形，腰椎前突與胸椎后突而發(fā)生佝僂，指(趾)端增粗肥大(表1)。

(二)發(fā)病機制

肢端肥大癥和巨人癥幾乎均繼發(fā)于垂體腺瘤，但其發(fā)病機制并不完全清楚。GH瘤是原發(fā)于垂體本身的改變，還是繼發(fā)于下丘腦功能調(diào)節(jié)失常，即由GHRH分泌增多所致未完全定論，但多數(shù)證據(jù)支持大多數(shù)肢端肥大癥和巨人癥是原發(fā)于腦垂體病變。理由是腺瘤外的垂體組織無病理性增生;GH瘤患者血中GHRH是減低的;無睡眠時的GH分泌峰和GH水平不被葡萄糖負荷所抑制;對應激刺激也無GH分泌反應;垂體GH瘤呈不同程度的功能自主性，最近在40%GH瘤中發(fā)現(xiàn)鳥嘌呤核苷調(diào)節(jié)蛋白有遺傳性點突變，這將導致GH的自主性分泌和細胞生長，成功地切除GH瘤后，GH動力學恢復正常。懷疑下丘腦性異常引起GH瘤的依據(jù)是：在正常情況下，多巴胺和其增效劑(如溴隱停、阿撲嗎啡)是刺激GH分泌，但在70%～80%的GH瘤患者，這些藥物卻抑制GH分泌，提示有中樞性缺陷，但尚不能確定是原發(fā)于中樞性缺陷，還是由于GH自主分泌的結果。GHRH分泌增多導致的肢端肥大癥或巨人癥是罕見的，異源性GH分泌過多有少數(shù)報道，可見于支氣管或胸腺類癌、胰島細胞瘤、肺燕麥細胞癌、甲狀腺髓樣癌、下丘腦神經(jīng)節(jié)細胞瘤等，它們最可能分泌的是GHRH，有的也可能同時分泌GH。

垂體生長激素腺瘤個體差異較大。在不同的患者，腫瘤的體積、細胞的病理學特點都可能有明顯的差別。有些腺瘤除分泌生長激素外，還可能同時分泌其他腺垂體激素。一般情況下，垂體腺瘤在起源上多為單克隆源性，但在極少數(shù)患者，可能會存在起源上相互獨立的生長激素腺瘤。

肢端肥大癥患者的病程一般較長，大多數(shù)垂體腺瘤在得到診斷時，其直徑已大于10mm，約有1/3的腫瘤患者可有向上和(或)向四周的蝶鞍外擴張，約1/3為微腺瘤。30%～40%的垂體腫瘤向周圍組織局部或彌漫性地浸潤生長，特別是向硬腦膜和骨骼浸潤。在生長激素細胞腺瘤中，約有60%為嗜酸性腺瘤，其他為嫌色細胞瘤。電鏡顯示腺瘤細胞可有不同數(shù)量的分泌顆粒，其數(shù)量反映細胞內(nèi)激素合成與釋放之間的動態(tài)平衡。這些腺瘤的分泌顆粒可以致密或稀疏，但從臨床表現(xiàn)上難以區(qū)分這兩類腫瘤。在異位生長激素釋放激素腫瘤所造成的肢端肥大癥病例中，?？砂l(fā)現(xiàn)垂體的生長激素細胞增生，另外也有腺瘤形成的報道。

肢端肥大癥患者的垂體腺瘤以分泌生長激素為主，但也可能同時分泌其他腺垂體激素，造成兩種或更多種腺垂體激素高分泌的表現(xiàn)。在肢端肥大癥患者中，將近2/3的患者的垂體腺瘤只分泌生長激素，這些腺瘤細胞胞漿中的生長激素分泌顆?？杀憩F(xiàn)為致密或稀疏。

研究發(fā)現(xiàn)，分泌顆粒致密的腫瘤生長緩慢，臨床癥狀常不明顯，而分泌顆粒稀疏的腫瘤發(fā)展迅速，常呈浸潤性。相當數(shù)量的肢端肥大癥患者的腺瘤由生長激素分泌細胞和催乳素分泌細胞混合而成，可同時合成和分泌生長激素和催乳素，運用免疫組化方法，可在生長激素腺瘤細胞之間發(fā)現(xiàn)含有分泌催乳素的細胞。也有些腺瘤的瘤細胞形態(tài)單一，由同一種細胞組成，但它能同時分泌生長激素和催乳素。另有一些腺瘤來源于嗜酸性干細胞，即由分泌生長激素的細胞和分泌催乳素的細胞的共同的前體細胞發(fā)展而成，這類腺瘤的細胞分化程度較低，腫瘤生長迅速，多為浸潤性，但肢端肥大癥的臨床表現(xiàn)常不明顯。

在正常狀態(tài)下，生長激素在成人由腺垂體分泌，其激素釋放呈脈沖式，并受多種神經(jīng)內(nèi)分泌因素調(diào)節(jié)，年齡、性別、睡眠、營養(yǎng)等也可影響其分泌?？崭股L激素釋放要高于攝入食物后，睡眠時生長激素的釋放也增加。生長激素分泌受雙重調(diào)節(jié)，下丘腦生長激素釋放激素可刺激生長激素分泌，而下丘腦生長抑素則抑制生長激素的分泌。在營養(yǎng)狀況良好時，正常人合成的IGF-Ⅰ主要依賴于生長激素的分泌，而生長激素與IGF-Ⅰ又通過對下丘腦和垂體水平的負反饋來抑制生長激素的分泌。

垂體生長激素腺瘤在分泌生長激素的節(jié)律上也有變化，表現(xiàn)為晝夜節(jié)律喪失，1天中任何時間都能測到血中生長激素的水平。多數(shù)患者生長激素的峰值在清晨4時，谷值在下午16時，有些患者甚至1天內(nèi)出現(xiàn)多次分泌高峰。經(jīng)治療后，生長激素的分泌節(jié)律可以得到恢復

據(jù)報道，胰島素樣生長因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)與多種腫瘤的細胞增殖有關，Koyoyama等運用原位雜交方法，發(fā)現(xiàn)在垂體腺瘤中存在大量IGF-Ⅱ的mRNA，說明IGF-Ⅱ在垂體腺瘤中有高表達，提示其與腺瘤的生成可能有關。

巨人癥與肢端肥大癥有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

肢端肥大癥病程較長，起病比較隱蔽，許多患者最初的表現(xiàn)是乏力，多汗，頭痛，面容粗糙，手腳變大，皮膚增厚和其他一些外形外貌上的改變，通常不大會引起注意。從出現(xiàn)這些癥狀到獲得診斷的平均時間可長達6～7年?；颊叱３Ｒ虬l(fā)生了腕管綜合征或視野缺損時，方才考慮到生長激素分泌過多或垂體占位病變，并獲得診斷。隨著影像學技術的發(fā)展，垂體腫瘤的發(fā)現(xiàn)率有所上升，患者常常因頭痛，車禍等意外或其他與垂體腫瘤毫不相干的疾病，在作頭顱影像學檢查時意外發(fā)現(xiàn)垂體瘤，國外文獻也把這樣發(fā)現(xiàn)的垂體瘤稱為“意外瘤(Incidentalomas)”。對肢端肥大癥而言，早期診斷可以大大提高療效。因此，對肢端肥大癥的初發(fā)癥狀保持高度警惕是非常重要的。肢端肥大癥可以累及各個年齡的患者，其中20～50歲是肢端肥大癥的最常發(fā)生的時期。如果生長激素的過度分泌開始于兒童期，到確診時常表現(xiàn)為巨大垂體瘤，而且，這些患兒一般并發(fā)促性腺激素的不足，導致青春期延遲，過度的生長激素分泌和促性腺激素低下引起的性腺功能減退最終可導致巨人癥。

生長激素是具有多種生理功能的激素，生長激素分泌過量和IGF-Ⅰ升高，可對體內(nèi)幾乎所有的器官產(chǎn)生影響。但生長激素在青少年和成年人的作用又有所不同，不同年齡患者出現(xiàn)的臨床癥狀也不同，在成年人，由于身體各部分骨骼(特別是長骨)的骨骺均已閉合，發(fā)生肢端肥大癥時身高不再長高，而在青春期或青春期前發(fā)病的患者，骨骺尚未閉合，主要表現(xiàn)為身高迅速長高，常常明顯高于同齡人。

1.肢端肥大癥(成年人)

(1)外貌改變：端肥大癥患者具有典型的面容。全身皮膚粗厚，顏面部尤明顯，頭皮可形成皺褶，皮脂腺肥大、分泌增加，使患者皮膚變得油膩，汗腺也肥大、出汗增多。顱骨變形，頭顱變長，下頜骨突出，下門齒常位于上門齒之前，咬合錯位，牙齒間隙增大，前額和乳突突出，額前皮膚及眼瞼增厚，頭皮松垂，大鼻子，嘴唇肥厚。另外，舌體肥大，聲帶也增厚增長，發(fā)音粗沉。伴咽喉部組織增生，可能使患者呼吸不通暢，引起打鼾、睡眠時呼吸暫停、睡眠質(zhì)量下降，造成白天容易瞌睡，這些癥狀隨病變時間延長而逐漸加重?；颊呤帜_變大，有些患者就是因感到原穿的鞋子嫌小，才就診發(fā)現(xiàn)為本病。(見圖1)部分患者可因軟組織增生，壓迫正中神經(jīng)，導致腕管綜合征，表現(xiàn)為正中神經(jīng)在腕管內(nèi)受壓時，出現(xiàn)正中神經(jīng)分布區(qū)域感覺障礙，手指水腫，皮膚緊張、發(fā)亮及魚際收縮等癥狀。有些女性患者可出現(xiàn)多毛，腋下及頸部可出現(xiàn)黑棘皮癥。

(2)骨關節(jié)系統(tǒng)：成年患者，因骨骺生長板已經(jīng)閉合，骨骼生長的位置及方向與兒童不一樣，主要表現(xiàn)為皮質(zhì)骨增厚。骨骼過度增生是肢端肥大癥的主要特征：患者顱骨增大，表面高低不平，額骨增生肥厚，額竇增大，眉弓突出，顴骨外突，枕骨結節(jié)明顯，下頜也增大，向前下方突出。手指、腳趾末端呈蕈狀改變，后者在X線片上具有特征性。椎體增寬、增厚，頸、腰椎間盤也增厚，胸椎間盤前端變薄，造成患者駝背樣體型，椎間韌帶常肥大、松弛，增大的椎間盤可壓迫神經(jīng)致腰背痛。隨著肢端肥大癥病情的加重，骨骼異常增生會不斷加重，軟骨和骨贅樣增生，導致骨關節(jié)病和骨關節(jié)炎。關節(jié)病變是肢端肥大癥突出表現(xiàn)之一，大多數(shù)肢端肥大癥患者的關節(jié)病變屬退行性病變，其形成的機制可能是過量的生長激素不僅使循環(huán)中IGF-I水平增加，而且使關節(jié)局部IGF-I產(chǎn)生增多，使關節(jié)軟骨細胞增生活躍，合成和分泌功能旺盛，最終導致基質(zhì)合成過多，于是關節(jié)面變厚，關節(jié)腔變寬，最終關節(jié)變形。生長激素同時刺激關節(jié)周圍的組織增生，導致關節(jié)韌帶增厚松弛，滑膜肥大，使關節(jié)軟骨磨損加重，久之關節(jié)表面可出現(xiàn)裂隙，在此基礎上可形成新生纖維軟骨。后者可出現(xiàn)骨化，從而導致骨贅形成，嚴重病例裂隙可深至軟骨下骨，不斷增寬，以致在關節(jié)軟骨表面產(chǎn)生潰瘍，病程久者關節(jié)軟骨增厚，關節(jié)腔可較正常增大2～3倍。膝關節(jié)最易受累，其次為髖關節(jié)、肩關節(jié)。骨關節(jié)的變形有時甚至需要手術或關節(jié)置換。肋骨的改變可造成胸廓運動受限，易誘發(fā)肺部疾患。

(3)心血管系統(tǒng)：血管疾病是肢端肥大癥致死的主要原因之一。在肢端肥大癥患者，心臟明顯肥大，在比例上可超過其他內(nèi)臟增大的程度。長期的肢端肥大癥可導致心肌肥厚和心臟擴大，80%的患者可有左室肌的肥厚，心肌肥厚與生長激素或IGF-Ⅰ濃度并沒有很好的相關性，同時伴有心臟功能下降，舒張期功能下降較收縮期功能下降更多見。右室功能改變也有報道。心肌的增生是可逆的，當生長激素水平得到控制而下降時，心肌肥厚也可逐漸消退。其中一部分左室肥大的患者中，并無高血壓，冠狀動脈造影也未顯示有冠心病，這些患者經(jīng)治療使生長激素下降后，左室病變可迅速改善;另一些患者在生長激素降至正常后左室病變?nèi)詿o明顯好轉(zhuǎn)，提示這些患者左室病變可能繼發(fā)于高血壓、冠心病。肢端肥大癥患者心電圖常示電軸左偏，束支傳導阻滯，心律失常。病理研究發(fā)現(xiàn)，心肌間質(zhì)的纖維化與淋巴單核細胞浸潤也很常見，因此，有研究者提出可能存在一種由生長激素直接作用于心臟引起的病變，稱為“肢端肥大癥性心肌病”。這些改變在生長激素水平下降后至少可以得到部分恢復。

肢端肥大癥患者的血壓也可有輕度的上升，這可能因為生長激素具有抗利鈉作用，并可激活腎素血管緊張素系統(tǒng)，導致了循環(huán)總容量的增加。據(jù)Nabarro 1987年統(tǒng)計，高血壓的發(fā)病率在肢端肥大癥患者中占30%～40%。

(4)呼吸系統(tǒng)：呼吸系統(tǒng)疾病也是導致肢端肥大癥患者死亡的重要原因之一。死于呼吸系統(tǒng)疾病者可比常人高2～3倍，大約與上呼吸道結構改變導致功能異常有關，如黏膜增厚增粗，口咽部及聲帶間孔狹窄，氣道不暢以致容易引起上呼吸道阻塞。另外，與脊柱的后側突以及腰肋部的關節(jié)病變有一定的關系。肢端肥大癥患者支氣管黏膜增生增厚，肺泡增大，氣道變狹，肺彈性下降，肺活量降低，進一步造成肺的順應性下降，肋骨變長變粗，胸部前傾使胸廓活動受限，肺靜脈壓增高，肺功能不全，也可能是一個重要因素。舌體增大和咽喉部淋巴組織增生，使得上呼吸道氣流不暢，特別容易造成夜間的缺氧。另外，過量生長激素和IGF-Ⅰ對骨骼系統(tǒng)的影響，?？砂l(fā)生骨關節(jié)病變，肋骨受累可能導致胸廓運動受限，呼吸功能減退，容易誘發(fā)并加重呼吸系統(tǒng)疾病。

(5)對能量代謝的影響：生長激素對能量代謝影響廣泛，既影響生長，又能影響糖、蛋白質(zhì)、脂肪的代謝。就蛋白質(zhì)而言主要是促進其合成，對脂肪主要是促進外周脂肪分解，并動員至肝臟進行氧化，以致體脂減少，血脂成份改變，HDL減少，LDL和膽固醇增加，這些都促使動脈粥樣硬化的形成。脂肪酸被動員至肝臟，經(jīng)過降解，最后形成酮體。在大量生長激素的作用下，由于肝臟產(chǎn)生的酮體超過了外周組織利用酮體的能力，因而總的來說，機體有酮體積聚的趨勢。但在胰島素存在的情況下，酮體積聚現(xiàn)象不會出現(xiàn)。生長激素對糖代謝影響的早期，有類胰島素樣作用發(fā)生，使血糖下降，而在生長激素長期作用下，可誘發(fā)不同程度的胰島素抵抗，周圍組織對糖的利用減少，最終發(fā)生糖耐量降低，甚至發(fā)生糖尿病，這就是肢端肥大癥患者容易發(fā)生糖耐量減退的原因。在肢端肥大癥患者血糖尚處于正常糖耐量階段時，胰島素依賴組織的胰島素受體親和力發(fā)生代償性增高，故此時對胰島素的抵抗相對較輕;但在發(fā)生糖尿病之后，依賴胰島素的外周組織細胞表面的胰島素受體數(shù)量減少，而且還會進一步出現(xiàn)受體和受體后的缺陷，同時生長激素還誘致糖原異生和糖原分解增加，這些都是導致糖尿病產(chǎn)生的重要原因。一般說來，生長激素瘤并發(fā)的糖尿病的病情大多不十分嚴重，糖尿病慢性并發(fā)癥一般也較少見。

另外，在生長激素的作用下，機體對鈉、鉀、鈣、磷、硫等重要元素的攝取增強，生長激素的潴磷是直接通過增加腎小管對磷的重吸收達到的，而不是通過甲狀旁腺激素的作用。鉀與磷在組織中的分布相似，間質(zhì)組織中鉀或磷與氮的比例高于肌肉組織，鉀的潴留表示新的組織的生長。生長激素也使氯和鈉潴留，這樣也相應的使水分得到了潴留，從而使組織外液容量增加，這為高血壓的形成提供了條件。

(6)胃腸道系統(tǒng)：肢端肥大癥可使得內(nèi)臟普遍性肥大，機制不明。肢端肥大癥患者胃腸道息肉和癌癥發(fā)生率增加，可能與生長激素及IGF-Ⅰ使細胞增殖有關，有人報道用結腸鏡觀察到能證實的腺瘤性息肉在本病患者可達30%，也有報道認為肢端肥大癥患者結腸癌或息肉癌變的危險性可比一般人群增加4～5倍，包括結腸、胃、食道和黑素瘤(Melanoma)在內(nèi)的惡性腫瘤的發(fā)生率可達10%左右。對有皮贅的患者要高度警惕結腸息肉產(chǎn)生的可能，有多個皮贅的患者更應被重視。因此，年齡超過50歲的男性患者，如病程在10年以上，同時有多個皮贅者，更要警惕結腸息肉或腺癌發(fā)生的可能。體外實驗發(fā)現(xiàn)，生長激素可刺激c-myc原癌基因的表達和腫瘤的生長，IGF-Ⅰ可刺激細胞的增殖，有人報道人體的某些腫瘤存在IGF-Ⅰ的受體，并且能夠表達IGF-Ⅰ。另外，生長激素還能促進入體細胞的有絲分裂，都可能與肢端肥大癥患者發(fā)生腫瘤的危險性增加有關。在對肢端肥大癥患者采用奧曲肽治療期間，有研究者觀察到膽石癥、胃炎發(fā)病率上升，另外，對維生素B12吸收不良的患者也有增加。但Anderson等在1992年進一步研究后發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治療的肢端肥大癥患者的胃炎發(fā)病率似乎并不增加。Catnach等在1993年報道，肢端肥大癥患者膽囊排空功能減退，但膽石癥的發(fā)病率則與一般人群無多大差別。

(7)泌尿生殖系統(tǒng)：生長激素分泌過量，可引起腎臟肥大，腎小球和腎小管的體積均增大，隨后是腎臟高濾過，并伴有腎小球入球血管的舒張。隨著生長激素刺激腎小管對磷酸重吸收的增加，約半數(shù)患者可能會有輕度高磷酸鹽血癥出現(xiàn)。生長激素可刺激1a-羥化酶的活性，使血1，25-二羥維生素D3水平升高，腸道鈣吸收增加，但患者一般無高鈣血癥，其原因是泌尿系統(tǒng)對鈣的排出增加，尿排鈣增多，以致容易發(fā)生尿路結石。女性性腺功能減退者容易導致骨質(zhì)疏松。尿白蛋白的排泄率可有輕度的上升，但很少有患者發(fā)生持續(xù)性的微量蛋白尿。生長激素過量分泌得到糾正后，高濾過和白蛋白排泄率增高的表現(xiàn)可得到恢復。男女兩性的外生殖器官都增大，男性睪酮分泌增加，以致在疾病早期性欲可增強，隨著病程的延長，性欲逐漸減退，生精減少，生殖能力下降;女性性欲也減退，月經(jīng)紊亂，閉經(jīng)，不孕，溢乳。男女兩性性功能減退發(fā)生率分別為46%和70%?？傊?，肢端肥大癥患者性功能減退的原因一方面可能與部分患者伴有高催乳素血癥有關，另一方面也可能是由于垂體腫瘤壓迫了正常腺垂體的促性腺激素分泌細胞。

(8)皮膚：肢端肥大癥患者軟組織增殖肥大，透明質(zhì)酸使組織內(nèi)的水分增加，導致皮膚增厚粗糙。由于在皮膚毛囊、汗腺等組織中均存在生長激素受體，肢端肥大癥患者可有毛囊增多、毛發(fā)變粗，出汗增加。皮膚油膩，痤瘡，并可經(jīng)常發(fā)生小的纖維瘤，面部和顱骨上出現(xiàn)皺紋。有研究者認為，1個肢端肥大癥患者如果有多個皮膚贅生物出現(xiàn)，則提示結腸息肉和結腸癌的危險性也會相應增加。Kolawale等報道了肢端肥大癥患者的頭皮松垂(Cutis verticis gyrata，CVG)在CT中的表現(xiàn)及發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)在其研究的17例被調(diào)查患者中，CVG共出現(xiàn)5例，這些患者的頭皮明顯增厚、卷曲，呈腦回樣或齒輪樣改變，CVG與患者的年齡、性別、病程、激素水平均無關。Kolawale建議在CT檢查中若發(fā)現(xiàn)CVG表現(xiàn)，應考慮有垂體生長激素腺瘤的可能。

(9)外周神經(jīng)和神經(jīng)肌肉組織：在生長激素缺乏的患者，如果給予外源性生物合成的生長激素替代治療的話，其肌肉組織和肌力均可增加。但生長激素水平過高，并不能使正常的肌力進一步增加，反而表現(xiàn)出明顯的肌無力和感覺異常。其原因可能是肢端肥大癥造成的肌病所引起，或是外周神經(jīng)功能紊亂所致。肌電圖和肌肉活檢都能說明有肌病和肌萎縮的存在，但肌酸激酶濃度可正常。生長激素分泌過量可引起神經(jīng)組織內(nèi)部或外部的變厚，并導致神經(jīng)節(jié)的損傷，包括脫髓鞘或肥大，影響了雪旺氏細胞系統(tǒng)的功能，最終導致肌肉萎縮或其他外周神經(jīng)病變等后遺癥。另外，約30%的患者由于生長激素分泌過量還可能使軟組織腫脹，壓迫正中神經(jīng)，引起腕管綜合征。

(10)中樞神經(jīng)系統(tǒng)：肢端肥大癥對大腦的影響目前所知不多，有證據(jù)表明，在正常個體，生長激素與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能存在一定的內(nèi)在關系。夜間的生長激素分泌與睡眠開始及慢波睡眠(Slow-wave sleep，SWS)有聯(lián)系。另外，生長激素釋放激素也可能會誘發(fā)慢波睡眠。然而，在肢端肥大癥患者，其病因究竟是下丘腦生長激素釋放激素水平升高并進一步導致生長激素過量分泌，還是垂體分泌生長激素水平上升，同時反饋性地使生長激素釋放激素水平下降，目前還不清楚。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，肢端肥大癥患者白天睡眠增加，快動眼相睡眠(Rapid-eye-movement sleep，REM)和慢波睡眠時間縮短。這些表現(xiàn)與睡眠時呼吸暫停的發(fā)生無關，而且在患者得到良好治療時癥狀可以消失，提示這些改變很可能來源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變化。

還有些研究提示，在肢端肥大癥患者，其大腦與垂體之間的聯(lián)系發(fā)生混亂，這些研究成果包括生長激素對TRH,LHRH葡萄糖、甘丙肽(Galanin)等刺激表現(xiàn)出反常反應，這些異常反應的確切機制尚未被闡明，可能是由于下丘腦功能紊亂后影響到垂體，使垂體分泌生長激素異常所致。但也可能是腺瘤細胞上存在特殊的受體。

肢端肥大癥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的另一個重要的影響是引起精神行為和情緒的改變，表現(xiàn)為憂郁、淡漠、主動性降低等，但幾乎所有情緒紊亂癥狀的出現(xiàn)，均晚于軀體形態(tài)改變和由患病引起的社會心理的異常。在動物實驗(包括人類之外的靈長類動物)中發(fā)現(xiàn)，邊緣系統(tǒng)是生長激素調(diào)節(jié)系統(tǒng)中1個重要因素，對邊緣系統(tǒng)不同部位作電刺激可以改變生長激素的分泌，而且，在邊緣系統(tǒng)的各個部分均存在生長激素受體。但是，邊緣系統(tǒng)和肢端肥大癥發(fā)病的關系如何，還有待于進一步研究。

(11)內(nèi)分泌器官：幾乎所有的內(nèi)分泌器官在生長激素分泌過量時，都會受到影響。通常表現(xiàn)為內(nèi)分泌腺體增大，只有少數(shù)患者表現(xiàn)出激素分泌增加和功能亢進表現(xiàn)，如游離甲狀腺素升高，吸碘增高，但單純性甲狀腺腫比較常見，而這些患者的TSH水平或甲狀腺功能通常都正常，甲狀腺增大或有腺瘤形成可能是由肢端肥大癥患者IGF-Ⅰ水平升高所致。肢端肥大癥患者的基礎代謝率可有輕度的上升，這可能與生長激素的直接作用有關。甲狀旁腺也常常是增大的，但PTH水平一般在正常范圍內(nèi)。胰腺的胰島也可增大，患者可出現(xiàn)高胰島素血癥，但這一般不是β細胞增生的結果，而是外周組織胰島素抵抗的一種代償性反應。大的垂體腫瘤可使腺垂體功能受到損害，導致外周靶器官繼發(fā)性的功能不足。另外，患者還可出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，性欲減退和陽痿。肢端肥大癥患者腎上腺皮質(zhì)常有增大，而髓質(zhì)一般正常，增大的皮質(zhì)內(nèi)有時可含有腺瘤，但出現(xiàn)典型皮質(zhì)醇增多者則罕見。繼發(fā)性甲狀腺功能減退則更罕見?；颊哌€可有溢乳癥狀，其原因可能是伴隨出現(xiàn)的催乳素分泌過多和(或)高濃度生長激素的生乳作用。

(12)免疫系統(tǒng)：越來越多的證據(jù)表明，生長激素和IGF-Ⅰ是神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)軸中的1個成員。生長激素可作用于淋巴細胞刺激其增殖和產(chǎn)生一系列特殊的功能。其中部分功能就是由局部產(chǎn)生IGF-Ⅰ來介導的。而淋巴細胞也具有合成和分泌生長激素的功能，后者可能起了旁分泌的作用。生長激素和IGF-Ⅰ均可以刺激原紅細胞增殖和紅細胞生成。相反，免疫系統(tǒng)也可以作用于大腦和(或)腺垂體，影響生長激素的分泌。因此，生長激素和IGF-Ⅰ可能分別通過全身性、內(nèi)分泌性或局部的、旁分泌方式來對免疫系統(tǒng)進行調(diào)節(jié)。對生長激素缺乏的動物和人的研究均支持這些發(fā)現(xiàn)。但在肢端肥大癥患者，這種神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)的聯(lián)系的生理意義及其發(fā)生紊亂的可能機制尚未被闡明。

(13)占位表現(xiàn)：肢端肥大癥起病比較隱蔽，病程長，確診時垂體生長激素腺瘤的體積一般較大，有些患者除肢端肥大癥的典型表現(xiàn)外，如腫瘤壓迫正常垂體組織就可能出現(xiàn)其他腺垂體功能減退的癥狀。特別是性腺最易受累。在青少年患者，可有青春期不發(fā)育，成人患者女性可有閉經(jīng)，男性可出現(xiàn)陽痿、性功能減退等癥狀，甲狀腺和腎上腺皮質(zhì)功能減退較少見。在腫瘤早期頭痛癥狀可較早出現(xiàn)。頭痛為常見癥狀之一，但其嚴重程度并不一定與腫瘤的大小成比例，如鞍內(nèi)腫瘤向上生長時，由于鞍膈的膨隆，可引起頭痛，腫瘤侵犯至鞍旁甚至鞍外時，腦膜和血管膜受壓時也可出現(xiàn)頭痛。以后隨著腫瘤體積的進一步增大，如向前上方發(fā)展時，壓迫到視交叉，患者可表現(xiàn)為視力減退甚至失明、視野缺損，較多見的是顳側偏盲，可累及單側或雙側。如腫瘤向鞍旁發(fā)展，可產(chǎn)生海綿竇綜合征。如腫瘤影響到海綿竇外側則可使第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ對腦神經(jīng)受損，臨床上可有復視、斜視、瞼下垂等癥狀，少數(shù)患者腫瘤向下生長，可出現(xiàn)腦脊液鼻漏，甚至發(fā)生腦膜炎。腫瘤向上壓迫下丘腦時可出現(xiàn)一系列下丘腦癥群，如肥胖、嗜睡、厭食或貪食，以及原因不明的低熱等。也可有性早熟、智力減退、尿崩癥等。

2.巨人癥 青春期開始前發(fā)病的垂體生長激素腺瘤患者，由于此時長骨骨骺尚未閉合，在生長激素過度分泌的作用下，骨骺生長板閉合延遲，身高迅速增長，使患者變得高大魁梧，肌肉發(fā)達，臂力過人，導致巨人癥。因此，在兒童，如果生長速度突然加快，性器官發(fā)育提前，性欲強于正常人，而又無法用青春期開始來解釋的，應該懷疑到本病。這些患兒在得到確診前常可發(fā)現(xiàn)其身高顯著超過同齡的其他兒童。軀干和內(nèi)臟生長過速是巨人癥的主要特征。曾有1例巨人癥的報道，1個7歲男孩的身高已達到168 cm，一般巨人癥患者最終身高可達到2～2.5 m。部分患者身體各部分生長可保持正常比例，但大多數(shù)患者由于生長主要從長骨骨骺開始，所以肢體特別長，下半身較上半身為長。巨人癥到晚期常常伴有繼發(fā)性的性腺功能減退，其原因可能是巨大的垂體瘤壓迫垂體促性腺細胞而造成的促性腺激素分泌不足。因此，這些青少年患者可在正常的青春期年齡之后，仍繼續(xù)長高直到30歲左右，手指細長，類似無睪丸者。如果不盡早摘除其生長激素腺瘤，將逐步在巨人癥基礎上進一步出現(xiàn)肢端肥大癥的臨床表現(xiàn)。在少數(shù)患者，可能出現(xiàn)性早熟和體重增加。

1.臨床特征

(1)特殊面容和體態(tài)：如眶上嵴、顴骨及下頜骨增大突出，牙縫增寬，咬合錯位。胸骨突出，胸腔前后徑增大，骨盆增寬，四肢長骨變粗，手腳掌骨變寬、厚大。皮膚變厚變粗，額部皺褶變深，眼瞼肥厚，鼻大而寬厚，唇厚舌肥，聲音低沉等。

(2)內(nèi)分泌代謝紊亂：女性月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)，男性乳房發(fā)育、溢乳、性功能減退?？砂橛刑悄虿』蛱悄土慨惓！Ｉ贁?shù)患者可合并甲狀腺功能亢進和l型糖尿病。

(3)臟器肥大：常伴有高血壓、心臟肥大、左心室功能不全、冠狀動脈硬化等，晚期可出現(xiàn)心力衰竭。

(4)腫瘤壓迫癥狀。

2.檢查

(1)GH測定：正常人一般低于5ng/ml，若大于5ng/ml，葡萄糖抑制試驗中最低值大于5ng/ml有診斷價值，但僅測1次血GH值不能診斷或排除本病，應連續(xù)測定(GH譜)或結合抑制和興奮測驗，才能準確判斷GH的分泌功能狀態(tài)。

(2)TRH興奮試驗：可見GH明顯升高;峰值與基礎值之差大于1Oμg/ml。

(3)類胰島素樣生長因子-l測定：明顯高于正常。

(4)腺垂體及靶腺其他激素測定：早期促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促甲狀腺激素(TSH)、PRL基本正?；蛏撸雅荽碳に?FSH)、黃體生成素(LH)降低。

(5)鈣、磷代謝：血鈣大多正常，血磷往往增高，并可作為本病活動的一個指標。

(6)糖尿病的有關檢查。

(7)頭顱CT或磁共振檢查：可發(fā)現(xiàn)腫瘤。X線檢查常可有骨板增厚、骨質(zhì)增生等表現(xiàn)。

巨人癥與肢端肥大癥應該做哪些檢查？

1.實驗室基本檢查

(1) 血清GH：人GH呈脈沖式分泌，具晝夜節(jié)律分泌特征，但受運動、應激及代謝變化的影響。人的GH分泌每天有5～10個分泌峰，峰值最高可達40μg/L，峰間谷值多小于0.2μg/L。正常人在運動、應激狀態(tài)時，或GH分泌高峰時取血，其血GH值偏高(女性明顯)。肢端肥大癥患者的GH分泌喪失晝夜節(jié)律性，但仍保持著間斷的脈沖式分泌，其血濃度的個體差異較大，但垂體GH瘤大多呈GH自主性分泌。患者分泌GH脈沖頻率增加，且血GH基礎值與空腹結果均增高(輕癥及老年患者取血為分泌峰的谷值時，增高可不明顯)，有報道年齡每增加10歲，其血GH值下降7μg/L，而且不同的放射免疫法檢測的GH值相差較大。故僅1次血GH測定不能作為診斷的依據(jù)。

應用放射免疫法測得的血清GH最低值僅1.5～2.0μg/L，其靈敏度雖可達0.5μg/L，但仍有50%～80%的正常人的基礎值低于此值。最新的免疫熒光或免疫發(fā)光測定的靈敏度達0.005～0.01μg/L，可準確地測得正常人的血GH基礎水平。放射免疫分析技術是檢測GH的免疫反應性水平，而不是生物活性。GH要發(fā)揮其生物效應必須與其特異性受體結合。用免疫放射受體法測得的結果能更好地反映GH的生物作用。

血清中的GH組分很不均一，含有20kD、22kD GH聚合體等多種形式，鋇定血GH譜是確診GH過度分泌的較佳方法，因可了解血GH增高的組分及其比例。GH在血中的半衰期為20～25min，故測定血GH譜時，每5～20 min取血1次，連續(xù)測1夜或24h。肢端肥大癥患者血GH基礎值比正常人升高數(shù)倍至數(shù)十倍，多在1μg/L以上，GH脈沖分泌峰頻率增多2～3倍。另一方面，GH譜還可能與分泌進入血液的GH濃度有關。Ng等的資料提示，口服葡萄糖后的血清中以20kD GH為主，而行TRH/GnRH刺激后，血中以22kD GH占優(yōu)勢。

GH水平測定還有助于判斷治療效果和預后。病情長期處于活動狀態(tài)，腫瘤分泌大量GH者的死亡率高，生活質(zhì)量差。

(2) 尿GH：為近年發(fā)展的一種新的測定方法，尿GH的測定能反映一段時間內(nèi)的GH分泌量，而且與血IGF-Ⅰ呈正相關。肢體肥大癥患者24h或12h尿GH排泌量常較正常人高50～100倍。

(3)血IGF-Ⅰ：

①一般認為，血清IGF-Ⅰ水平是反映慢性GH過度分泌的最優(yōu)指標，這是由于：

A.肢端肥大的臨床表現(xiàn)主要是由于IGF-Ⅰ的作用增強所致。

B.絕大部分活動性肢端肥大癥患者的IGF-Ⅰ濃度增高。一些資料顯示，血清IGF-Ⅰ持續(xù)升高或既往有過腫瘤的病人特別易于伴發(fā)結腸、直腸、甲狀腺、胃等部位的腫瘤，男性較女性具有更大危險性。

C.患者血清IGF-Ⅰ濃度與病情活動性及測定前24h血GH值相關，故能反映測定前24h分泌的GH的生物作用。

D.血IGF-Ⅰ與IGF-Ⅰ結合蛋白結合，半衰期長，其血濃度在24h變化很小，且不受取血時間、進餐與否、睪酮和地塞米松等的影響。

E.病情較輕者，即使血GH稍增高，但血IGF-Ⅰ水平多明顯升高。

F.偶爾，肢端肥大性巨人癥患者可表現(xiàn)為血GH正常，GH對低血糖癥的反應遲鈍、GH缺乏脈沖性分泌特點，而血IGF-Ⅰ和PRL升高顯著，可能與組織對GH特別敏感有關，故確診必須依賴于IGF-Ⅰ測定。

②解釋血IGF-Ⅰ結果時須注意以下幾點：

A.血GH與IGF-Ⅰ水平呈對數(shù)性而非直線關系。當血GH水平高于20μg/L時，血IGF-Ⅰ水平即達高峰平臺水平，即此GH水平是刺激肝臟合成IGF-Ⅰ的最高有效水平。這可解釋為什么不同GH水平的患者的病情活動性可以相似。

B.各實驗室必須有自己的不同性別和年齡的正常值，青春期兒童的血IGF-Ⅰ水平較高，而老年人輕度肢端肥大癥患者的血IGF-Ⅰ水平可在正常值范圍內(nèi)。

C.糖尿病患者病情控制不良時刺激肝臟產(chǎn)生IGF-Ⅰ，導致血IGF-Ⅰ水平升高。

D.血IGF-Ⅰ水平受營養(yǎng)狀態(tài)影響，伴營養(yǎng)不良、饑餓及肝病時可使血IGF-Ⅰ水平下降。

E.妊娠婦女，尤其是妊娠最后3個月的血IGF-Ⅰ水平升高，達正常人的2～3倍，這是由于胎盤能分泌胎盤GH，也是婦女在妊娠時有肢端肥大癥面容、皮膚變粗、手腳增大、出汗增多等的原因之一。除去其他影響因素，一般成年人IGF-Ⅰ濃度超過333μg/L時可確診肢端肥大癥。若患者臨床上有肢端肥大，但血IGF-Ⅰ水平正常，應懷疑有IGF-Ⅰ結合蛋白缺乏、GH分泌瘤栓塞、病情處于非活動期或為類肢端肥大癥。由于血IGF-Ⅰ濃度在24h變化很小，故為一種檢測肢端肥大癥病情活動與否以及治療是否有效的實用指標。但IGF-Ⅰ測定的影響因素較多，取血后應及時分離，儲存及運輸時標本處理應恰當，測定前應去除IGF-Ⅰ結合蛋白，否則易出現(xiàn)假陽性或假陰性結果。

(4)血IGF結合蛋白-3(IGFBP-3)：IGF-Ⅰ是表達GH的促生長作用的介質(zhì)。IGFBP-3的分子量為150kd的三元復合物，檢測時不需提純，僅需10μl血清。由于IGFBP-3是由GH通過IGF-Ⅰ誘導產(chǎn)生的，因此IGFBP-3的濃度有助于肢端肥大癥和巨人癥的生化評估。有研究表明，在肢端肥大癥活動期，IGFBP-3升高。在判斷疾病是否處于活動期以及手術療效方面，血IGFBP-3比IGF-Ⅰ更有價值。近來用特定的放射免疫法測定IGFBP-3水平，進一步證實它為肢端肥大癥病情變化的標志物，而且作葡萄糖抑制試驗時，有的患者雖血清GH及IGF-Ⅰ水平被抑制，其IGFBP-3水平仍較正常人高。IGFIBP-3濃度隨年齡增大而下降。大多數(shù)正常成人的血IGFBP-3濃度為2～4mg/L，而病情活動的本病患者常超過10mg/L。

(5)血生長激素結合蛋白(GHBP)：在多數(shù)情況下，患者血中過量的GH主要是分子量為22kd的GH單體。隨著其濃度的升高，出現(xiàn)GH受體下調(diào)。編碼GH受體的細胞外序列與GHBP相同。用FPLC凝膠色譜法區(qū)別結合GH與游離GH，發(fā)現(xiàn)患者的GHBP水平明顯下降，經(jīng)奧曲肽(octreotide)治療或手術切除垂體腺瘤后，其GHBP水平又恢復正常。持續(xù)低血GHBP水平提示肢端肥大癥處于活動期。

除以GHBP形式存在的GH受體部分釋放外，患者血中還存在GH受體抗體。用色譜法分離和Nb2，法在肢端肥大癥患者血清中發(fā)現(xiàn)IgGs，且其血中的GH和IGF-Ⅰ水平也升高。GH受體抗體在肢端肥大癥發(fā)生中的作用有待進一步明確。

(6)尿 IGF-Ⅰ：腎排泄，患者尿中IGF-Ⅰ濃度升高，但檢測尿IGF-Ⅰ并不比血IGF-Ⅰ測定更有價值。

2.動態(tài)試驗

(1)口服葡萄糖抑制試驗：臨床確診肢端肥大癥和巨人癥最常用的試驗，亦為目前判斷各種藥物、手術及放射治療療效的金標準?；颊呖诜?5g葡萄糖，分別于口服葡萄糖前30min，服葡萄糖后30、60、90和120min采血測GH濃度。正常人于服糖120min后，GH降至2μg/L或更低，男性(<0.05μg/L)比女性(<0.5μg/L)降低顯著。多數(shù)肢端肥大癥患者GH水平不降低，呈矛盾性升高，GH水平對葡萄糖無反應或部分被抑制。應用此實驗的困難是血GH水平在1～3μg/L的活動性肢端肥大癥患者，不能用降至2μg/L以下作為診斷標準。近來用免疫發(fā)光技術測得口服葡萄糖后正常年輕女性和男性的血GH水平分別抑制到0.2及0.1μg/L以下。但尚需在各種人群尤其是在血GH較低的肢端肥大癥患者中取得更多的資料來驗證其應用價值。

(2)GHRH興奮試驗：GHRH促進GH的合成和釋放，而SS抑制GH的分泌。靜脈注射GHRH 100μg，分別于注射前15min和注射后0、15、30、45、60、75、90、105及120min測血GH濃度。一般將GH水平高于其基礎值2倍作為陽性依據(jù)。實際上，大多數(shù)垂體性肢端肥大癥患者對GHRH興奮反應與正常人相似。但有研究發(fā)現(xiàn)，GHRH興奮無反應與疾病的活動有關，大多數(shù)異源GHRH過度分泌的患者對小劑量GHRH無反應，僅個別垂體性肢端肥大癥患者對下丘腦激素無反應。這些患者的靶腺可能存在活化性Gsα突變。GHRH興奮試驗結合巖下竇采血測定可用于確診隱匿型GH瘤。

生長激素釋放肽(GHRPs)引起由GHRH誘發(fā)的GH釋放，此外，另一種不同于GHRH受體的受體被克隆并在垂體和下丘腦內(nèi)表達，其化學結構為異三聚體的GTP結合蛋白偶聯(lián)受體，可介導幾種合成肽類(包括GHRP)物質(zhì)的GH分泌效應，這些發(fā)現(xiàn)預示內(nèi)源性選擇性配體參與了GH的調(diào)節(jié)。在肢端肥大癥患者，GHRP刺激GH分泌，其方式不同于TRH和GHRH誘導的GH分泌方式。但是，靜脈注射100μg GHRP-6后，GH分泌的反應性和平均高峰時間與TRH興奮試驗結果相似。

(3)TRH興奮試驗：正常人對靜脈注射TRH 200～500μg無GH分泌反應，但肢端肥大癥患者多有反應。垂體GH瘤對TRH刺激有GH分泌反應的機制可能為：

①垂體GH瘤細胞不成熟，其GHRH受體缺乏特異性。

②垂體瘤細胞識別TRH不受下丘腦的抑制性控制。靜脈注射TRH 200～500μg，分別于注射前15min，注射后0、15、30、45、60、75、90、105及120min檢測血GH水平(以TSH或泌乳素作為內(nèi)對照)，GH濃度至少上升50%或者GH濃度高峰值達到5μg/L為陽性反應。據(jù)報道，至少有75%的未經(jīng)治療的肢端肥大癥患者呈陽性反應。肢端肥大癥患者的GH分泌能被TRH興奮，表明有殘留腫瘤組織，故可用來預測手術后復發(fā)的可能性。但TRH在一些非肢端肥大癥病人中可刺激GH分泌，如未控制的糖尿病、饑餓、肝腎功能衰竭、抑郁癥、精神病及一些健康年輕婦女。因此，本試驗對輕型肢端肥大癥的診斷價值有限。且TRH興奮試驗有時發(fā)生嚴重的副作用，偶可誘發(fā)垂體GH瘤出血，亦不能鑒別GH瘤和異源性GHRH瘤。在有些罕見的疑難晚期病例，可行此試驗協(xié)助診斷。

(4)促性腺激素釋放激素(GnRH)興奮試驗：有些肢端肥大癥患者出現(xiàn)GnRH誘導的GH濃度升高。靜脈注射100μg GnRH分別在注射前15min，注射后0、15、30、60、75、90、105及120min測血GH濃度。部分肢端肥大癥患者在注射后15min或30min出現(xiàn)CH分泌反應。

(5)多巴胺抑制試驗：常情況下，多巴胺(通過下丘腦)間接促進GH分泌，GH瘤患者在應用多巴胺后，GH分泌受抑制，大概是多巴胺直接作用于瘤細胞，抑制GH分泌所致。靜脈注射用量為每分鐘5μg/kg，于注射后0、15、30、60、90、120min采血測GH，GH瘤患者的平均抑制率可達70%。

(6)精氨酸抑制試驗：氨酸可能通過抑制生長抑素(SS)使GH分泌增加，但肢端肥大癥活動期可表現(xiàn)為抑制反應。試驗前1天晚餐后禁食，次日早晨在空腹休息時靜脈滴注L-精氨酸0.5g/kg(溶于250ml生理鹽水中)持續(xù)滴注30min，于滴注0、30、60、90及120min采血測GH。

(7)左旋多巴(L-dopa)試驗：原理同多巴胺試驗，試驗前1天晚餐后禁食，次晨上午口服左旋多巴(L-dopa)500mg，于0、30、60、90及120min采血測GH，L-dopa抑制功能比多巴胺弱，但如出現(xiàn)抑制作用，常提示為肢端肥大癥。

肢端肥大癥患者，垂體腫瘤分泌生長激素雖為自主性，但并不絕對。一般說來，在成年人白天的生長激素水平的正常值范圍相對較大，除非患者的血清生長激素水平明顯高于正常值的上限，否則對診斷幫助不大，而IGF-Ⅰ水平則比較穩(wěn)定，因此，可以通過測定血清IGF-Ⅰ濃度而迅速得到結論，在正常個體，如果其肝腎功能正常，那么其循環(huán)的IGF-Ⅰ水平即能反映生長激素對組織的作用，同時它與24h生長激素水平的平均值也具有相關性，測定IGF-Ⅰ濃度還可以鑒別活動的、未經(jīng)治療的肢端肥大癥和正常個體，血清IGF-Ⅰ水平還與疾病的嚴重程度具有相關性。IGF-Ⅰ具有較長的半衰期，因此，可以避免血象測定生長激素那樣需重復取樣。從理論上說，如果血清IGF-Ⅰ濃度升高，即可以診斷肢端肥大癥。測IGF結合蛋白(Insulin-like growth factor binding protein，IGFBP)1或3一般對臨床診斷意義不大。

肢端肥大癥活動期，血鈣可比正常高出0.125～0.25mmol/L，但如果升高非常顯著，要考慮MEN-1可能，同時測定血PTH清有助于診斷。肢端肥大癥患者的尿鈣排泄增多，有研究表明，這是由于腸道吸收鈣增多及血鈣升高之故。血磷升高也是病情活動的重要指標之一，但必須排除腎功能不全后才有意義。如果患者同時伴有甲狀旁腺功能亢進，則血磷可能升高，正?；蛳陆怠；顒悠诨颊哐鍓A性磷酸酶升高，常伴糖耐量減退或糖尿病。發(fā)現(xiàn)低血糖時，應高度懷疑為MEN-l，除內(nèi)分泌功能檢查與影像學檢查外。還可用分子生物學方法明確診斷。血PRL升高提示腫瘤分泌PRL或壓迫了垂體柄。多次檢測發(fā)現(xiàn)血GHRH水平升高，應考慮垂體外腫瘤異位分泌可能。此外，血FT4、睪酮測定有助于緩解腫瘤壓迫垂體的程度。

1.顱骨X線照片 多數(shù)肢端肥大癥患者蝶鞍顯著擴大(正常成人蝶鞍長約7～16mm，平均7mm;深7～14mm，平均9.5mm)，鞍底呈雙重輪廓，腫瘤巨大時可破壞鞍背和鞍底。

2.蝶鞍區(qū)CT及MRI 這是目前診斷垂體腫瘤的兩種最佳方法，但是MRI在垂體瘤診斷上具有以下優(yōu)越性：①MRI能顯示垂體瘤的周圍關系，如視交叉受壓、移位和海綿竇受壓情況;②組織分辨率高，能顯示腫瘤內(nèi)出血，壞死和囊性變;③在顯示微腺瘤方面較CT更敏感。

3.胸部和腹部CT 主要用于診斷或排除垂體外腫瘤。

4.其他影像學檢查 必要時可用111In或123I標記的奧曲肽掃描，或正電子斷層掃描(PET)等協(xié)助診斷和觀察療效。

巨人癥與肢端肥大癥容易與哪些疾病混淆？

典型的巨人癥與肢端肥大癥表現(xiàn)特殊，不難診斷，但一些早期或不典型病例須與下述一些疾病相鑒別。

1.腦性巨人癥 GH瘤所致巨人癥要與腦性巨人癥鑒別，后者較少見，出生后到4歲以前生長迅速，有早熟現(xiàn)象，常有腦積水，智力發(fā)育差。X線蝶鞍正常，血GH正常。

2.Marfan綜合征 本病可與巨人癥混淆，它是先天性中胚層發(fā)育不良性疾病，30%有遺傳性。表現(xiàn)生長迅速，身高比正常人要高出許多，而軀體和手指、足趾細長，呈蜘蛛樣，并常伴一些其他表現(xiàn)，如頭部呈長形，有扁平足，皮脂缺乏，肌肉萎縮，半數(shù)以上有晶體脫位、視網(wǎng)膜剝離和先天性心臟病(主要是室間隔缺損和動脈導管未閉)。無GH升高和內(nèi)分泌代謝的異常。

3.無睪巨人癥 因性腺萎縮，性功能低下，致骨骺閉合晚，骨齡延遲，身材較高大、細長，類似巨人癥，但X線蝶鞍不大，骨骼結構較巨人癥和肢端肥大癥小，指間距超過身長，GH水平正常，無內(nèi)分泌改變。

4.皮膚骨膜增厚癥 多為青年男性，外形類似肢端肥大癥，手足增大，皮膚增厚，但無頭顱增大，也無蝶鞍增大和壓迫癥狀，無內(nèi)分泌和生化代謝紊亂，血GH正常。

巨人癥與肢端肥大癥可以并發(fā)哪些疾??？

1.部分患者可因軟組織增生，壓迫正中神經(jīng)，導致腕管綜合征，表現(xiàn)為正中神經(jīng)在腕管內(nèi)受壓時，出現(xiàn)正中神經(jīng)分布區(qū)域感覺障礙，手指水腫，皮膚緊張、發(fā)亮及魚際收縮等癥狀。

2.肢端肥大癥患者常常伴發(fā)骨質(zhì)疏松，進一步加重骨骼的病變。在過量生長激素和IGF-Ⅰ的作用下，雖然腸道對鈣的吸收增加，但尿中鈣的丟失也增加，使得患者仍處于負鈣平衡。成骨細胞和破骨細胞活性均增加，骨轉(zhuǎn)換水平增高。反映骨膠原轉(zhuǎn)換的血清膠原交聯(lián)物和反應成骨細胞活性的血清骨鈣素水平均上升，腰椎小梁骨密度下降。血清甲狀旁腺激素、維生素D和血鈣濃度一般仍處于正常水平，但也有維生素D濃度升高的報道。

3.患者也易發(fā)生冠心病，原因不明，可能與胰島素抵抗，血脂異常，以及生長激素和IGF-Ⅰ刺激動脈平滑肌細胞增殖有關。因此，肢端肥大癥患者隨著年齡的增長，其發(fā)生心功能衰竭的危險性也逐漸增加。

由于生長激素對血糖、血脂的特殊作用，故肢端肥大癥患者往往過早出現(xiàn)動脈粥樣硬化，病程較長者可出現(xiàn)心律不齊，甚至可能發(fā)生心肌梗死或心力衰竭等嚴重心血管并發(fā)癥。

4.睡眠中呼吸暫停，是肢端肥大癥患者的一個常見癥狀，據(jù)報道約20%可為中樞性原因引起，也可能與肥大的舌體脫垂突入氣道、咽喉部軟組織增生使咽喉部狹窄有關。睡眠時呼吸暫?？杉又匾归g的缺氧，日久也可導致心肌缺氧，甚至可發(fā)生嚴重的心律不齊。

5.文獻報道，約40%的肢端肥大癥患者可發(fā)生糖耐量減退，部分患者可以發(fā)生糖尿病。切除腫瘤后糖尿病可較快地得到控制，糖耐量異常的狀況可以減輕或得到糾正。肢端肥大癥病情嚴重、年齡較大、病程較長的患者較易出現(xiàn)糖尿病。

6.肢端肥大癥患者中有相當一部分同時伴有高催乳素血癥，其原因可能是垂體腫瘤細胞同時分泌生長激素和催乳素，也可能是因生長激素腺瘤體積較大，壓迫到垂體柄，影響了下丘腦對垂體分泌催乳素的正常調(diào)控，造成催乳素高分泌?？傊朔蚀蟀Y患者性功能減退的原因一方面可能與部分患者伴有高催乳素血癥有關，另一方面也可能是由于垂體腫瘤壓迫了正常腺垂體的促性腺激素分泌細胞。

7.肌無力和神經(jīng)病變導致的腳部疾患也是巨人癥患者最常見的并發(fā)癥。

巨人癥與肢端肥大癥應該如何預防？

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巨人癥與肢端肥大癥治療前的注意事項

(一)治療

巨人癥和肢端肥大癥的治療方法有3種：藥物、手術和放療。治療目的是使GH濃度盡快恢復正常，縮小或穩(wěn)定GH瘤體積，維持下丘腦、垂體的功能正常。

1.手術切除 盡管上述3種方法各有優(yōu)缺點，有時須聯(lián)合應用，但目前手術切除垂體GH瘤仍是其首選方法，手術治療迅速，效果明顯，較徹底，有可能痊愈。當然實際治療效果與患者體內(nèi)內(nèi)分泌代謝紊亂、腫瘤大小、部位、侵襲程度、術者的技術、術后的治療恢復都有密切的關系。目前多用經(jīng)蝶顯微外科的方法切除垂體腫瘤。

術前準備也是至關重要的，否則易導致術中和術后并發(fā)癥，而影響其療效。術前準備應注意幾點：

(1)術前患者有臨床糖尿病者，應給予積極治療，一般應給予胰島素，并注意監(jiān)測血糖。發(fā)生垂體卒中者，可導致垂體功能低下，引發(fā)Hosussaiy綜合征，胰島素用量須減少，甚至停用，否則可發(fā)生嚴重的頑固性低血糖，應使術前空腹血糖控制在<7.22mmol/L，24h尿糖微量或至少<5g/d。

(2)應常規(guī)檢查甲狀腺功能，如有甲亢者，應給予抗甲狀腺藥物治療，使T3、T4基本恢復正常再行手術，避免甲亢危象的發(fā)生。

(3)應常規(guī)檢查腺垂體功能，特別是注意有無垂體-腎上腺軸功能不足，如有不足，應及時給予補充潑尼松(強的松)。甲狀腺功能減退者應補充左甲狀腺素鈉。

(4)注意有無尿崩癥和其他電解質(zhì)紊亂。

術中和術后處理：為增強應激的耐受力、避免垂體危象的發(fā)生和減少術后腦水腫，常規(guī)術前1～5天給予潑尼松(強的松)5mg或地塞米松0.75mg，每天3次口服，術前1天，給予氫化可的松100mg或地塞米松5mg靜滴，術中給予氫化可的松100～300mg或地塞米松5～10mg靜滴;術后氫化可的松100～200mg或地塞米松5～10mg靜滴，1次/d，1～3天，然后根據(jù)術后情況2～3天逐漸遞減，5～7天后可改為口服潑尼松(強的松)5mg，2～3次/d，1周后減量為1～2次/d，再維持2～4周，是否需較長期維持，應根據(jù)垂體和靶腺的臨床情況做決定。術后應注意尿崩癥和糖尿病情況，二者均可為暫時或永久性，應根據(jù)情況做相應處理。術后應定期復查垂體和各靶腺功能，如有垂體功能減退，應及時給予治療。GH瘤手術死亡率較低，小于1%，過去常由于術前準備或術中和術后腎上腺皮質(zhì)激素治療不恰當，導致腺垂體功能減退危象及糖尿病繼發(fā)感染、酮癥酸中毒而死亡，目前死于這種情況很少，可能發(fā)生在巨大GH瘤或惡性GH瘤，廣泛侵犯腦組織的患者。術后可能的并發(fā)癥是腦膜炎、鼻竇炎、腦脊液漏、尿崩癥、腺垂體功能減退、腦神經(jīng)麻痹等。

2.放射治療 主要用于GH瘤不能或不愿手術者，或作為手術后的一種補充治療。垂體GH瘤向鞍上擴展者一般不用此療法。國內(nèi)常用放療方法有：深部X線及60Co放射治療。近年已逐步開始了高壓放射治療和α粒子、質(zhì)子束、快中子的回旋加速器的放射治療，對其周圍腦組織的損傷較前明顯減少，其有效率也大大提高，有效率為60%～80%，50%患者在5年后GH<5μg/L，70%患者10年后<5μg/L。放射治療的缺點是：起效較慢，腺垂體機能減退是其主要并發(fā)癥，常發(fā)生在治療后的5～10年。

3.藥物治療 主要用于術前或術后及放療的補充治療及不能或不愿手術或放療者。缺點是對于較大的GH瘤和非常高的GH水平患者難以達到理想的目標，可使GH水平降低，但不能明顯縮小腫瘤，停藥后易復發(fā)，而且價格較貴。目前常用藥物有

(1)溴隱亭：長效多巴胺增效劑，化學名為2-溴-α-麥角隱停，在肢端肥大癥患者可抑制GH分泌。劑量：開始每天5.0～7.5mg，逐漸增量至每天20～30mg，分2～4次口服，能使50%病人血GH下降到10μg/L以下，不良反應有頭痛、惡心、頭暈、乏力、低血壓等，一般不用停藥，減量后可好轉(zhuǎn)，從小量開始逐漸增量可避免。

(2)奧曲肽：商品名是善得定(octreotide)，為人工合成的8肽生長抑素類似物，可抑制GH釋放達8h，同時也有抑制IGF-Ⅰ、胰升糖素、胰島素和TSH等作用。治療后2/3肢端肥大癥患者的血GH降到正常，20%～50%的腫瘤部分減退，該藥抑制GH分泌作用大于抑制胰島素分泌作用40～50倍，但仍須注意少數(shù)患者糖耐量減低和糖尿病的變化。劑量50～250μg、皮下注射每6～8小時1次，療程6個月。副作用：長期應用可有惡心、嘔吐、厭食、腹痛、膽石癥和暫時性的脂肪瀉，堅持治療，副作用可消失。國內(nèi)用此藥較少，其療效和不良反應有待于進一步觀察。

(二)預后

一般肢端肥大癥和巨人癥手術徹底切除腫瘤，預后是好的，GH水平恢復至正常范圍的病人，腫瘤復發(fā)率較少，約為5%，腫瘤切除不完全，又未經(jīng)放療者，則復發(fā)率增高，可達50%。