低促性腺激素性性腺功能減退(HH)包括一大組疾病，先天性GnRH神經(jīng)元缺陷、垂體促性腺激素缺乏或分子結(jié)構(gòu)異常、慢性全身性疾病、精神應(yīng)激、嚴(yán)重體重丟失或長(zhǎng)期劇烈運(yùn)動(dòng)都可引起促性腺激素缺乏。此外，促性腺激素缺乏也是一些先天性綜合征(如Prader-Willi綜合征，Laurence-Moon-Biedl綜合征等)的一個(gè)組成成分。促性腺激素缺乏的程度也具有不均一性，一個(gè)極端是完全無(wú)青春期性成熟，另一個(gè)極端是青春期延遲，中間是不同程度的過(guò)度類型。

特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

IHH的遺傳特性在家系分析資料中不是單一類型，至少有3種不同的遺傳方式。

一些家系分析的結(jié)果發(fā)現(xiàn)一個(gè)嗅覺(jué)缺失的父親生育了嗅覺(jué)缺失和(或)性腺功能減退的兒子，而所生的女兒性腺發(fā)育和嗅覺(jué)正常。更為有趣的例子是父親是卡爾曼綜合征患者，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期人絨毛膜促性腺激素治療后，結(jié)婚并生育了患卡爾曼綜合征的兒子。這些家系例證與常染色體顯性遺傳一致。另一些家系則是祖代和父代家庭成員沒(méi)有發(fā)現(xiàn)異常，第3代的兒女中男性和女性都有嗅覺(jué)缺失和性腺功能減退患者，這種遺傳方式顯然符合常染色體隱性遺傳。此外，還有一些家系父親正常，母親是攜帶者，生育的子女中，只有男性出現(xiàn)性腺功能減退和(或)嗅覺(jué)缺失。而女兒結(jié)婚后，生育的女性子代表現(xiàn)正常，而男性子代是卡爾曼綜合征患者，屬于X-連鎖遺傳。這種遺傳的不均一性不僅表現(xiàn)在遺傳方式上，即使是同一遺傳方式也存在表達(dá)的不均一性，即同一家系發(fā)病的成員中，可有單純性腺功能減退而無(wú)嗅覺(jué)缺失，或只有嗅覺(jué)缺失而無(wú)性腺功能減退;嗅覺(jué)缺失的程度也存在差異，一些受累家庭成員的嗅覺(jué)缺失是不完全的，只有嗅覺(jué)減退。一個(gè)更為突出的例證是一對(duì)20歲同卵孿生兄弟，其中一個(gè)是典型的卡爾曼綜合征患者，而另1個(gè)只有嗅覺(jué)缺失，生殖器官發(fā)育正常，血漿促性腺激素和睪酮水平正常。

(二)發(fā)病機(jī)制

X-連鎖遺傳型卡爾曼綜合征的分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)已經(jīng)確定，X染色體短臂的末端部分是假常染色體區(qū)，這個(gè)區(qū)段的DNA序列與Y染色體的假常染色體區(qū)同源。當(dāng)減數(shù)分裂時(shí)，X和Y染色體的這個(gè)區(qū)段會(huì)發(fā)生DNA配對(duì)和交換。假常染色體區(qū)的基因在男女兩性都是雙倍劑量，因而能避免X染色體的失活。這個(gè)區(qū)段含有PHOX/SHOX(矮身材)基因、MI C2(一種細(xì)胞表面抗原)基因、點(diǎn)狀軟骨發(fā)育不全基因、智能減退基因、STS(類固醇硫酸酯酶)基因和KAL1(卡爾曼綜合征)基因等。用基因圖技術(shù)可以確定KAL1基因位于Xp22.3區(qū)，靠近STS基因。在X-連鎖型卡爾曼綜合征患者中，已發(fā)現(xiàn)KAL1基因存在大的或小的缺失，點(diǎn)突變和各種無(wú)義突變，導(dǎo)致構(gòu)架改變和過(guò)早出現(xiàn)終止密碼子。少數(shù)患者在密碼區(qū)未發(fā)現(xiàn)有突變，變異的部位可能是在啟動(dòng)子區(qū)。鄰近基因的連帶缺失可引起卡爾曼綜合征、X-連鎖的魚鱗癬(STS基因缺失)、智能減退和(或)點(diǎn)狀軟骨發(fā)育不全。KAL1基因的不同突變方式轉(zhuǎn)錄出不同的基因產(chǎn)物，后者與臨床表現(xiàn)的不均一性有關(guān)?，F(xiàn)在已可應(yīng)用Southern印跡技術(shù)分析胎兒的DNA在產(chǎn)前診斷X-連鎖型卡爾曼綜合征。KAL1基因長(zhǎng)約1.5Mb，編碼1個(gè)680氨基酸的糖蛋白，在功能上這個(gè)蛋白具有細(xì)胞外神經(jīng)黏附分子的特性，可能是GnRH神經(jīng)元從胎兒時(shí)期的嗅板遷徙到下丘腦內(nèi)側(cè)底部的引路蛋白。關(guān)于基因治療目前尚無(wú)可行的方案，但是KAL1基因及其編碼蛋白的結(jié)構(gòu)已經(jīng)闡明，有朝一日通過(guò)基因治療補(bǔ)充正常結(jié)構(gòu)蛋白以預(yù)防卡爾曼綜合征不是完全不可能的事情。至于常染色體顯性遺傳和隱性遺傳2種類型的致病基因現(xiàn)在仍所知甚少，是否在某條常染色體中存在著和KAL1相似的基因，還是KAL1基因亦與常染色體遺傳類型有關(guān)?此外，單純表達(dá)低促性腺激素性性腺功能減退而無(wú)嗅覺(jué)減退的患者是否亦是KAL1基因起著關(guān)鍵的作用?這些問(wèn)題還有待于進(jìn)一步的研究結(jié)果來(lái)回答。

GnRH受體(GnRH-R)基因已經(jīng)克隆出來(lái)，定位于第4號(hào)染色體長(zhǎng)臂，是一種G蛋白耦聯(lián)膜受體，有7個(gè)穿膜區(qū)，N-端在細(xì)胞外，但是沒(méi)有細(xì)胞內(nèi)C-端。受體的激活使磷酸酯酶活性增高和促進(jìn)G蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣動(dòng)員。最近已有一個(gè)家系因GnRH-R突變引起IHH的病例報(bào)道，患者男性，22歲，嗅覺(jué)正常，未發(fā)現(xiàn)存在其他畸形。無(wú)胡須，陰毛Tanner Ⅲ期，陰莖長(zhǎng)6cm，睪丸容積8ml。精液分析精子密度3.91×106/ml，43%形態(tài)正常，5%活動(dòng)，果糖和枸櫞酸鹽濃度顯著低于正常。血清睪酮水平2.8nmol/L，LH4.OU/L，F(xiàn)SH5.9U/L。LH和FSH對(duì)GnRH(100μg)興奮試驗(yàn)的反應(yīng)正常。LH8h脈沖分析(每10min采血1次)提示脈沖頻率正常，脈沖幅度減低(只相當(dāng)于正常脈沖幅度的1/5)?；颊叩拇蠼?4歲時(shí)青春期啟動(dòng)，原發(fā)閉經(jīng)和不育，B超發(fā)現(xiàn)雙側(cè)卵巢小，未見(jiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡。患者的父母和二姐性發(fā)育正常。GnRH-R基因3個(gè)外顯子DNA的擴(kuò)增產(chǎn)物測(cè)序顯示患者和他的大姐有兩處復(fù)合雜合子突變，一處是受體細(xì)胞外第1環(huán)存在Gln106Arg突變，形成核苷酸317的腺嘌呤被鳥嘌呤取代;第二處是細(xì)胞內(nèi)第3環(huán)的Arg262Gln突變，使785位核苷酸的鳥嘌呤被腺嘌呤替代。其母親只攜帶Gln106Arg突變，父親和患者的二姐只攜帶Arg262Gln突變。GnRH-R的細(xì)胞外第1環(huán)與受體的結(jié)合能力有關(guān)，實(shí)驗(yàn)性Asn102Ala突變使GnRH-R完全失去了與GnRH結(jié)合的能力，Gln106Arg突變?nèi)员４媪艘徊糠稚飳W(xué)反應(yīng)，可能是受體激素復(fù)合物相對(duì)不穩(wěn)定所致。GnRH-R細(xì)胞內(nèi)第3環(huán)是受體信號(hào)傳遞的關(guān)鍵區(qū)域，Arg262G1n突變不影響受體與激素的結(jié)合，而影響G蛋白的耦聯(lián)和受體內(nèi)在化等受體后反應(yīng)。

GnRH基因缺失在小鼠的實(shí)驗(yàn)研究中已成功地證明會(huì)發(fā)生低促性腺激素性性腺功能減退，提示GnRH基因突變是IHH的致病原因之一。但是對(duì)少數(shù)IHH患者的GnRH基因測(cè)序尚未發(fā)現(xiàn)存在缺失或點(diǎn)突變等異常。

為了研究和了解下丘腦GnRH的分泌方式和特性，一般是采取下列2種方法：一是對(duì)正常人頻繁采集外周血測(cè)定LH和(或)FSH，分析其脈沖頻率和幅度。根據(jù)前述每個(gè)GnRH脈沖能誘發(fā)出1個(gè)LH(和FSH)分泌脈沖的原則，LH的脈沖頻率必然是GnRH脈沖頻率的反映。LH脈沖幅度的高低則是每個(gè)GnRH脈沖的釋放量和性激素反饋調(diào)節(jié)共同作用的結(jié)果。二是研究IHH患者或動(dòng)物模型的GnRH分泌方式，這對(duì)了解GnRH脈沖分泌的機(jī)制和制定外源性GnRH替代治療方案是非常重要的。在進(jìn)行脈沖分析時(shí)，應(yīng)該認(rèn)識(shí)到：①雖然每個(gè)LH和FSH脈沖都是GnRH脈沖的反映，但是，不是每一個(gè)GnRH脈沖都會(huì)被垂體轉(zhuǎn)錄為可識(shí)別的LH和FSH脈沖，即LH和FSH脈沖數(shù)目不一定與GnRH的脈沖數(shù)目完全相等;②所有的LH和FSH脈沖應(yīng)該是可以觀察到的，如果遺失一部分資料，對(duì)脈沖頻率和幅度的分析結(jié)論可能不準(zhǔn)確;③影響脈沖分析的因素有激素測(cè)定方法的靈敏度、確定脈沖的方法和采血密度等，其中影響最大的是采血密度，采血密度與脈沖間期的長(zhǎng)短密切相關(guān)，最適的采血密度是5～10min 1次。

以目前常用的放免測(cè)定方法，LH的脈沖頻率與GnRH脈沖的一致率比FSH脈沖高，這是因?yàn)镕SH的半衰期較長(zhǎng)，LH和FSH固有的分泌方式不同以及性激素、抑制素、激動(dòng)素和卵泡抑制蛋白對(duì)2種促性腺激素的調(diào)節(jié)作用不同所致。例如成年男子的睪酮水平或女子卵泡中期的E2水平對(duì)FSH的抑制作用大于LH，以及GnRH脈沖頻率的改變可以改變LH/FSH釋放的比例等。正常成年男子的LH脈沖間期約為90～120min，即24h出現(xiàn)12～16個(gè)脈沖。正常成年男子的LH脈沖頻率有相當(dāng)?shù)淖儺悾?4h只有7個(gè)脈沖仍有正常的性發(fā)育和生育能力的例子已有報(bào)道。正常成年女子的LH脈沖間期有明顯的月經(jīng)周期影響，卵泡早期(月經(jīng)第2～6天)約為100min，脈沖幅度中等，睡眠時(shí)脈沖釋放幾乎完全停止。卵泡中期(月經(jīng)第7～10天)約為60min，脈沖幅度降低，睡眠時(shí)有脈沖出現(xiàn)。卵泡晚期(月經(jīng)第11～14天)約為70min，脈沖幅度增加，晝夜脈沖無(wú)差別。黃體早期(排卵第1～4天)約為100min，大脈沖(幅度>15U/L)和小脈沖(<5U/L)并存。黃體中期(排卵第5～9d)約為200min，小脈沖占50%。黃體后期(排卵第10～14天)約為300min，大脈沖減少到1～2個(gè)/24h，幾乎全部為小脈沖。

男性IHH患者的LH脈沖分泌異常(至少每10分鐘采血1次)有下列幾種方式：①無(wú)脈沖分泌，和青春期前兒童的情況一樣。這種分泌方式在IHH男性患者中最多見(jiàn)，約占全部病例的75%。②夜間出現(xiàn)脈沖分泌，和青春期啟動(dòng)早期兒童的情況相似。這些患者往往有青春期啟動(dòng)史，睪丸相對(duì)較大，但是以后出現(xiàn)停滯，未能完成青春期發(fā)育過(guò)程，因而又稱為青春期停滯型。③脈沖幅度低，這種小脈沖不足以興奮睪丸的賴迪細(xì)胞合成和分泌睪酮。④脈沖頻率不足，24h不足7個(gè)脈沖，在脈沖出現(xiàn)時(shí)睪酮的分泌可達(dá)21.0mmol/L，但是隨著LH脈沖的消失，血清睪酮水平逐漸降低，不能維持在正常范圍，不能維持生殖器官和第二性征的發(fā)育。見(jiàn)圖1。女性IHH或下丘腦閉經(jīng)患者的LH脈沖分泌異常和在男性IHH患者所見(jiàn)到的相同，亦可分為無(wú)脈沖型、青春期停滯型、脈沖幅度減低型和脈沖頻率減慢型4種分泌方式異常。

特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

IHH患者在青春期前如無(wú)小陰莖、隱睪或其他器官或軀體異常，一般不易發(fā)現(xiàn)。大多數(shù)患者是因?yàn)榈搅饲啻浩谀挲g無(wú)性發(fā)育而求醫(yī)，少數(shù)患者有過(guò)青春期啟動(dòng)，但是中途發(fā)生停滯，性成熟過(guò)程未能如期完成，這些患者的睪丸容積較大，可達(dá)到青春期Ⅱ期或Ⅲ期的水平。約90%的患者的喉結(jié)小，陰毛和腋毛缺如，少數(shù)患者可有少量陰毛生長(zhǎng)(Tanner陰毛Ⅱ期)。80%的患者骨齡落后于實(shí)際年齡。40%有嗅覺(jué)缺失或嗅覺(jué)減退。20%有男子乳腺增生?？捎行￡幥o、隱睪和輸精管缺如。還可伴發(fā)其他軀體或器官異常，如面顱中線畸形：兔唇、腭裂、腭弓高尖和舌系帶短。神經(jīng)系統(tǒng)異常：神經(jīng)性耳聾、眼球運(yùn)動(dòng)或視力異常、紅綠色盲、小腦共濟(jì)失調(diào)、手足連帶運(yùn)動(dòng)和癲癇。肌肉骨骼系統(tǒng)異常：骨質(zhì)疏松、肋骨融合、第4掌骨短、指骨過(guò)長(zhǎng)和弓形足。其他系統(tǒng)異常：皮膚牛奶咖啡斑。腎發(fā)育不全或畸形、先天性心血管病(主動(dòng)脈弓右位、鎖骨下動(dòng)脈狹窄、房室傳導(dǎo)阻滯和右心肥大等)。身高一般正常，少數(shù)患者身材矮。肥胖，智力一般正常。

IHH的臨床表現(xiàn)與下丘腦GnRH脈沖分泌異常的類型有關(guān)，將男性IHH患者的臨床表現(xiàn)和LH脈沖分析的結(jié)果對(duì)比觀察可以發(fā)現(xiàn)，無(wú)脈沖分泌型患者可分為兩部分：第一部分患者例數(shù)最多，病情較重，從未有過(guò)自發(fā)的青春期發(fā)育，睪丸小，平均容積約為3ml，睪丸活檢組織學(xué)所見(jiàn)與青春期前兒童毫無(wú)二致，常常伴有嗅覺(jué)缺失或嗅覺(jué)減退。平均血清LH水平為1.7±0.3 U/L，F(xiàn)SH 2.1±0.2 U/L。少數(shù)患者的LH和FSH減低到可檢出范圍以下。可有隱睪和陰莖小。第二部分患者例數(shù)較少，約占本類型患者的23%。病情較輕，有過(guò)不完全的自發(fā)性青春期發(fā)育，中間發(fā)生了停滯。睪丸較大，容積可達(dá)3～8ml，睪丸活檢顯示無(wú)精子發(fā)生、成熟停滯或甚至正常的精子發(fā)生。嗅覺(jué)一般正常，無(wú)隱睪和小陰莖。但是，血清LH和FSH的平均水平與第一部分患者無(wú)明顯差別。青春期停滯型患者夜間有LH脈沖分泌，在14～15歲時(shí)有過(guò)青春期啟動(dòng)，有一定程度的性成熟表現(xiàn)，睪丸容積可達(dá)8～12ml，可有自發(fā)的陰莖勃起和性沖動(dòng)，但是性發(fā)育未能繼續(xù)進(jìn)行下去，停留在青春期早期階段。無(wú)嗅覺(jué)缺失或減退，血清LH和FSH水平平均可達(dá)正常值范圍低限。脈沖幅度減低型患者睪丸容積3～6ml，血清睪酮水平1.1～3.5nmol/L，LH和FSH水平低于正常。脈沖頻率減慢型患者由于在脈沖出現(xiàn)時(shí)有睪酮分泌，血清睪酮水平波動(dòng)在3.8～21.0mmol/L之間，有一定程度的性發(fā)育，睪丸容積可達(dá)10～15ml，無(wú)嗅覺(jué)缺失，可有男子乳腺增生，是IHH中病情最輕的一種類型。

IHH的診斷有相當(dāng)大的難度，對(duì)可疑的IHH患者要詳細(xì)采集病史，了解宮內(nèi)和幼年生長(zhǎng)發(fā)育的情況，是否存在生長(zhǎng)停滯。一般地說(shuō)，IHH的生長(zhǎng)停滯相對(duì)較輕，身高基本上在同齡兒童正常身高的范圍以內(nèi)，但是，由于性激素長(zhǎng)期處于低水平，過(guò)了青春期年齡的患者四肢生長(zhǎng)過(guò)度，形成類無(wú)睪體型(下部量>上部量，指距>身高)。有陽(yáng)性家族史的患者應(yīng)盡可能進(jìn)行家系分析，目前已證實(shí)的遺傳方式有3種：X-連鎖、常染色隱性和常染色體顯性，存在其他遺傳方式的可能性不能排除。體格檢查要特別檢查嗅覺(jué)，有嗅覺(jué)缺失或嗅覺(jué)減退者病情較嚴(yán)重。一部分患者可能有紅、綠色盲，腭裂和(或)兔唇等中線發(fā)育畸形，其他發(fā)育異?？梢?jiàn)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼和腎臟等，智力一般正常。兒童期陰莖小，睪丸可能下降不全。青春期年齡后沒(méi)有性發(fā)育的征象。骨齡落后于實(shí)際年齡。腎上腺皮質(zhì)功能初現(xiàn)在6～8歲時(shí)如期啟動(dòng)。血清促性腺激素和性激素仍處于青春期前的低水平，GH水平正常。當(dāng)根據(jù)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)檢查仍不足以確定診斷時(shí)，則需要長(zhǎng)期的追隨觀察，一般把18歲作為一個(gè)界限，超過(guò)18歲仍無(wú)青春期啟動(dòng)者可診斷為IHH。

特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥應(yīng)該做哪些檢查？

1.血清性激素水平低于正常，LH和FSH水平正常低限或低于正常。

2.GnRH興奮試驗(yàn)無(wú)論是男性或女性患者，LH的分泌反應(yīng)一般是減低的，少數(shù)患者完全無(wú)反應(yīng)或反應(yīng)正常。同一患者的LH反應(yīng)可以和FSH反應(yīng)不一致。

3.血清PRL基礎(chǔ)水平正常，PRL對(duì)促甲狀腺激素釋放激素(TRH)和氯丙嗪興奮試驗(yàn)的反應(yīng)一般正常，少數(shù)反應(yīng)減低，個(gè)別反應(yīng)過(guò)強(qiáng)。

4.患者的甲狀腺功能(臨床表現(xiàn)和TT4，TT3，F(xiàn)T4，F(xiàn)T3和TSH)正常，TRH興奮TSH試驗(yàn)一般反應(yīng)正常，ACTH和皮質(zhì)醇的晝夜節(jié)律正常，皮質(zhì)醇對(duì)ACTH興奮的反應(yīng)正常。

5.尿濃縮功能正常。

以上資料說(shuō)明除下丘腦-垂體-性腺軸系外，腺垂體的PRL，GH，ACTH和TSH功能正常，神經(jīng)垂體功能也正常。

1.有陽(yáng)性家族史的患者應(yīng)盡可能進(jìn)行常染色體檢查，做家系分析。

2.檢查嗅覺(jué)、紅、綠色盲等。

特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥容易與哪些疾病混淆？

主要是特發(fā)性青春期延遲。特發(fā)性青春期延遲患兒生長(zhǎng)遲緩，骨齡落后于實(shí)際年齡，性幼稚，血清促性腺激素和性激素水平低，以及促性腺激素對(duì)GnRH興奮無(wú)反應(yīng)或反應(yīng)減低等特點(diǎn)，與IHH非常相似，難以相互鑒別。多年來(lái)不少學(xué)者作了大量的研究，試圖尋找一種鑒別診斷試驗(yàn)有效地將這2種情況鑒別開(kāi)來(lái)，現(xiàn)將這些試驗(yàn)簡(jiǎn)要介紹如下。

1.氯丙嗪興奮PRL試驗(yàn) 這一試驗(yàn)的理論基礎(chǔ)是氯丙嗪具有拮抗下丘腦多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺的作用，因而解除了多巴胺對(duì)垂體泌乳素細(xì)胞的抑制，使PRL分泌增多。IHH患者往往不是單一的GnRH分泌缺陷，可能亦存在下丘腦其他方面(包括PRL分泌的調(diào)節(jié))的功能異常。此外，性激素可以改變垂體泌乳素細(xì)胞對(duì)多巴胺抑制作用的反應(yīng)性，促進(jìn)PRL的合成和釋放。試驗(yàn)宜在上午8～9時(shí)進(jìn)行，氯丙嗪劑量0.33mg/kg肌內(nèi)注射，于-15，0，15，30，45，60和90min分別在前臂靜脈采血測(cè)定PRL。結(jié)果血清PRL峰值在青春期早期和正常成年男子都>15μg/L，未經(jīng)治療的IHH患者<5μg/L。經(jīng)過(guò)HCG或睪酮治療6個(gè)月的IHH患者的PRL峰值達(dá)到了正常成年男子水平。

2.甲氧氯普胺興奮PRL試驗(yàn) 甲氧氯普胺的商品名為胃復(fù)安或滅吐靈，是一種多巴胺阻滯劑，有顯著的刺激PRL釋放作用。不良反應(yīng)比氯丙嗪輕。劑量為10mg/m2或2.5mg于上午8～9時(shí)靜脈推注，于-15，0，15，30，45，60和90min分別在前臂采血測(cè)定PRL。結(jié)果是血清PRL峰值在特發(fā)性青春期延遲和IHH之間有相當(dāng)?shù)闹丿B或無(wú)法區(qū)別。

3.促甲狀腺激素釋放激素(TRH)興奮PRL試驗(yàn) TRH是一種PRL釋放因子，垂體泌乳素細(xì)胞膜上有TRH受體，能與TRH結(jié)合，興奮PRL的分泌。試驗(yàn)方法為禁食過(guò)夜，次晨8時(shí)建立靜脈通道，單劑靜脈推注TRH5μg/kg，最大劑量不超過(guò)200μg，于-15，0，15，30，45，60和90min分別在前臂采血測(cè)定PRL，以PRL的反應(yīng)峰值進(jìn)行判斷，特發(fā)性青春期延遲和正常成年男子>22μg/L，IHH患者<22μg/L。

4.36h GnRH脈沖治療前后GnRH興奮試驗(yàn) GnRH 100μg單次靜脈推注，于-15，0，15，30，45，60和90min分別采血測(cè)定LH和(或)FSH，特發(fā)性青春期延遲的LH反應(yīng)峰高高于IHH，但是45%有重疊，F(xiàn)SH峰值兩組無(wú)差異。接著通過(guò)脈沖泵每90min皮下注射GnRH 5μg，連續(xù)36h。然后重復(fù)GnRH 100μg單劑興奮試驗(yàn)，結(jié)果第2次興奮試驗(yàn)LH峰值在特發(fā)性青春期延遲組比IHH組高5倍，峰高的絕對(duì)值在特發(fā)性青春期延遲組>3U/L，IHH組≤3U/L?！鱂SH/△LH比值特發(fā)性青春期延遲組<0.55，IHH>0.55。

5.GnRH激動(dòng)劑興奮試驗(yàn) 試驗(yàn)第1天晨8時(shí)前臂采血測(cè)定LH，F(xiàn)SH和睪酮，次日凌晨4時(shí)皮下注射曲普瑞林(tryptorelin)0.1μg/m2，4h后(第2天晨8時(shí))再次采血測(cè)定LH，F(xiàn)SH和睪酮，特發(fā)性青春期延遲組LH峰值升高20U/L，F(xiàn)SH升高10U/L，睪酮升高3倍;IHH組LH峰值升高3U/L，F(xiàn)SH升高2U/L，睪酮無(wú)變化。

6.去氫表雄酮(DHEA)及其硫酸鹽(DHEAS)測(cè)定 DHEA和DHEAS是腎上腺皮質(zhì)功能初現(xiàn)的標(biāo)記物，正常兒童在青春期啟動(dòng)前約2年(約在年齡6～8歲時(shí))血漿DHEA和DHEAS開(kāi)始升高，而其他腎上腺皮質(zhì)類固醇的水平無(wú)變化，稱為腎上腺皮質(zhì)功能初現(xiàn)。DHEA和DHEAS水平的升高在20～30歲達(dá)到高峰，此后逐漸下降。特發(fā)性青春期延遲患兒的腎上腺皮質(zhì)功能初現(xiàn)延遲發(fā)生，而IHH患者如期發(fā)生，如果患兒年齡超過(guò)6歲，通過(guò)測(cè)定血漿DHEA和DHEAS水平，有可能將這2種情況鑒別開(kāi)來(lái)，即IHH患者的DHEA和DHEAS水平顯著高于特發(fā)性青春期延遲。

7.睪酮測(cè)定 測(cè)定上午8時(shí)的血清睪酮值亦有助于特發(fā)性青春期延遲和IHH的鑒別，如果上午8時(shí)的睪酮水平>0.7nmol/L，提示睪丸在15個(gè)月內(nèi)開(kāi)始增大(>4ml)，預(yù)示著青春期啟動(dòng)將發(fā)生，患者很可能是特發(fā)性青春期延遲。

上述鑒別診斷試驗(yàn)中，除了甲氧氯普胺試驗(yàn)外，其他鑒別的方法都提示特發(fā)性青春期延遲和IHH患者之間是有區(qū)別的，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異顯著或十分顯著。但是，大多數(shù)試驗(yàn)的測(cè)定值在特發(fā)性青春期延遲組和IHH組非常接近，作為鑒別點(diǎn)的可靠性或特異性較差。此外，例數(shù)都較少，其可行性仍需大量病例的檢驗(yàn)。

特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥可以并發(fā)哪些疾??？

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特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥應(yīng)該如何預(yù)防？

1.在雌激素替代治療期間應(yīng)定期做乳腺，婦科，心血管系統(tǒng)等方面的檢查。

2.性激素替代治療劑量要從小量開(kāi)始，以避免骨骺過(guò)早閉合導(dǎo)致矮身材。

特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

1.性激素替代治療 性激素替代治療是IHH的基本治療措施。性激素替代治療的目的是促進(jìn)第二性征的發(fā)育和維持性功能。替代治療的原則是模擬正常的青春期過(guò)程，正常的青春期一般歷時(shí)4～5年。因此，替代治療的性激素劑量要從小量開(kāi)始，以避免骨骺過(guò)早閉合導(dǎo)致矮身材。約在1年后增量至成人常規(guī)劑量，持續(xù)3～4年。

(1)睪酮替代治療：男孩的睪酮替代治療一般在14歲開(kāi)始，可供選擇的睪酮制劑包括口服劑、肌內(nèi)注射劑和皮膚貼劑。

十一酸睪酮(TU)：化學(xué)結(jié)構(gòu)為3-氧雄烷-4烯-17β-+一酸，有較強(qiáng)的嗜脂性?？诜┰诳诜蠛椭疚⒘Ｒ黄鹪谛∧c經(jīng)淋巴系統(tǒng)吸收，然后進(jìn)入體循環(huán)，避免了其他口服睪酮制劑在肝臟被滅活(首過(guò)效應(yīng))和肝毒性的缺點(diǎn)?？诜笱獫{達(dá)峰時(shí)間有明顯的個(gè)體差異，平均約為4h，在體內(nèi)酯鍵被降解而釋放出睪酮。連續(xù)服用后，血漿睪酮水平逐漸升高，在2～3周后達(dá)到平高，并長(zhǎng)期保持穩(wěn)定。十一酸睪酮注射劑單劑肌內(nèi)注射后血漿睪酮達(dá)峰時(shí)間約在第7天，第21天后恢復(fù)到注射前水平。替代治療開(kāi)始劑量為口服劑40mg/d，肌注劑每4周50～100mg，9～12個(gè)月后逐漸增加劑量至120～160mg/d，分2次口服或200mg，每2～3周肌注1次。持續(xù)3～4年。此后可適當(dāng)減少劑量，以維持第二性征和性功能達(dá)到或接近正常為原則。

庚酸睪酮(testoserone enanthate)：化學(xué)結(jié)構(gòu)為3-氧雄烷-4烯-17β-庚酸，只有肌注劑，肌注后的吸收、分布和降解代謝和十一酸睪酮注射劑相似。替代治療劑量開(kāi)始每4周肌注50～100mg，9～12個(gè)月后增量到200mg，每2～3周肌注1次，連續(xù)3～4年。

睪酮皮膚貼劑：每貼每天釋出睪酮4～6mg，每天一貼，貼于陰囊或其他部位皮膚，可以獲得比肌注劑更符合正常生理的血漿睪酮濃度，但費(fèi)用較高。

睪酮長(zhǎng)期替代治療可以產(chǎn)生的不良反應(yīng)包括痤瘡或原有的痤瘡加重、膀胱刺激癥狀(尿頻)、男子乳腺增生、乳腺痛、性欲亢進(jìn)、痛性勃起(與劑量過(guò)大有關(guān))、非特異性附睪炎(陰囊或腹股溝部疼痛、寒戰(zhàn))、下肢水腫、體重增加、紅細(xì)胞增多(頭暈、腹痛、腹瀉、便秘)、過(guò)敏反應(yīng)(皮疹、哮喘、神經(jīng)血管性水腫)、注射局部反應(yīng)(瘙癢、發(fā)紅、疼痛)、肝功能異常、免疫力減退(繼發(fā)真菌感染或其他細(xì)菌感染)、脂質(zhì)代謝紊亂和精神障礙(欣快感、注意力不集中、煩躁、情緒不穩(wěn)定、失眠和暴力傾向)。

(2)雌激素替代治療：女孩的雌激素替代治療在13歲開(kāi)始，目的是獲得接近正常的第二性征發(fā)育和撤退出血。常用雌激素為炔雌醇(乙炔雌二醇)和結(jié)合雌激素，炔雌醇(乙炔雌二醇)的化學(xué)結(jié)構(gòu)為19去甲孕-1，3，5-三烯-20炔-3，17α-二醇，是一種強(qiáng)效的口服雌激素，其活性為雌二醇的8倍，己烯雌酚的20倍?？诜筮_(dá)峰時(shí)間約為2h，t1/2為6～14h，生物利用度50%。結(jié)合雌激素是從妊娠馬尿中提取出來(lái)的復(fù)合成分雌激素，主要成分是雌酮、馬烯雌酮和17α-二氫馬烯雌酮，其他含量較少的成分還有17α-雌二醇、馬萘雌酮和17α-二氫馬萘雌酮等。開(kāi)始劑量炔雌醇5μg/d或結(jié)合雌激素0.3mg/d，口服4～6個(gè)月或出現(xiàn)陰道出血后改為周期治療：炔雌醇或結(jié)合雌激素(劑量同前)每月連服20天，后10天同服甲羥孕酮10mg/d。雌激素的劑量可根據(jù)治療反應(yīng)適當(dāng)增加，炔雌醇可增量至10～20μg/d，結(jié)合雌激素可增量至0.625～1.25mg/d，持續(xù)2～3年。以后以最小有效劑量維持第二性征、撤退出血和預(yù)防骨質(zhì)疏松。雌激素的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、膽汁郁積性黃疸、膽石癥和胰腺炎)，泌尿生殖系統(tǒng)反應(yīng)(陰道不規(guī)則出血、子宮肌瘤增大和陰道分泌物增加)，乳腺增大、脹痛和觸痛，皮膚反應(yīng)(黃褐斑或黑斑病、多形性紅斑、結(jié)節(jié)紅斑、出血性皮疹、頭發(fā)脫落和多毛等)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)(頭痛、偏頭痛、頭暈、郁抑和舞蹈病)，誘發(fā)惡性腫瘤(已有報(bào)道長(zhǎng)期大劑量服用雌激素使乳腺癌的發(fā)病率增高，在雌激素替代治療期間應(yīng)定期檢查乳腺。此外，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率增加4倍，在停藥后10年內(nèi)仍有這種危險(xiǎn))，心血管系統(tǒng)反應(yīng)(心肌梗死、肺梗死和血栓性靜脈炎的發(fā)病率增加)和血壓增高、體重增加、水腫、高血鈣、糖耐量減低和加重卟啉病等。

2.誘導(dǎo)精子發(fā)生或排卵治療 對(duì)IHH患者的治療策略應(yīng)該是首先用性激素替代治療，當(dāng)他們有生育的要求時(shí)，再用促性腺激素，或GnRH脈沖泵治療。先前的性激素替代治療不會(huì)影響后來(lái)誘導(dǎo)精子發(fā)生或排卵治療的療效。

(1)促性腺激素治療：常用的促性腺激素是絨促性素(HCG)和尿促性素(HMG)(人絕經(jīng)后尿促性腺激素)聯(lián)合治療。由于尿促性素(HMG)較貴，一般是先注射絨促性素(HCG)。男性IHH患者的絨促性素(HCG)常用劑量為2000U，每周肌注3次，當(dāng)血清睪酮達(dá)到正常范圍時(shí)，加用尿促性素(HMG)，后者的商品名人尿促性激素pergonal，每瓶含F(xiàn)SH75U和LH75U，每次1瓶，每周注射3次。劑量應(yīng)個(gè)別化，有些患者可能需要較大劑量，而另一些患者，每次肌注常規(guī)量的1/3～1/2即能有效地促進(jìn)睪丸生長(zhǎng)和誘導(dǎo)精子發(fā)生。達(dá)到最佳精子發(fā)生的程度約需1年的治療，此時(shí)即有使妻子受孕的可能。如果精子密度較低，則需要借助輔助生殖技術(shù)幫助完成受精過(guò)程。

女性患者的常用方案為先注射尿促性素(HMG)1～2瓶，每天肌注1次，每月注射10～20天，待卵泡充分生長(zhǎng)發(fā)育后，在末次注射尿促性素(HMG)12～24h肌注單劑絨促性素(HCG) 0.5萬(wàn)～1萬(wàn)U促排卵。一般誘導(dǎo)排卵的成功率可達(dá)90%，借助輔助生育技術(shù)，受孕率50%～60%。多胎妊娠率約為20%。最重要的不良反應(yīng)是卵巢過(guò)度刺激綜合征，卵巢增大、水腫、腹水、低血壓和休克。

(2)GnRH脈沖治療：應(yīng)用便攜式蠕動(dòng)泵設(shè)定間歇時(shí)間、周期性皮下注射GnRH是治療IHH的一種重要而有效的方法。間隔時(shí)間一般設(shè)定為90～120min，每次皮下注射的劑量為GnRH(10肽)5～25μg或25ng/kg。男性患者連續(xù)應(yīng)用，一般3個(gè)月后會(huì)出現(xiàn)青春期的變化，血清LH、FSH和睪酮水平升高至正常成年男子范圍，精液中出現(xiàn)成熟的精子。連續(xù)治療約1年具有使妻子受孕的能力。少數(shù)患者可能是因?yàn)槠は挛詹涣?，治療反?yīng)差，需要較大劑量，文獻(xiàn)報(bào)道最大劑量為200ng/kg。女性患者的給藥方案有2種，一種是每隔90～120min皮下給藥1次，每次給藥劑量5～25/μg，每月給藥20天。第2種是模擬正常月經(jīng)周期的脈沖頻率，即每60min皮下給藥1次，共10天，每90min給藥次共7天和每360min給藥1次共5天。第2種給藥方案較為繁瑣，也沒(méi)有顯著提高療效，不被大多數(shù)臨床學(xué)家看好。GnRH脈沖治療女性患者的療效和促性腺激素治療相當(dāng)，排卵率約為90%，受孕率50%～60%。女性患者對(duì)GnRH亦存在個(gè)體反應(yīng)差異問(wèn)題，因而GnRH的劑量也需要根據(jù)治療反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整，文獻(xiàn)報(bào)道女性患者的最大劑量為100ng/kg。有些學(xué)者主張采用靜脈給藥途徑，即將蠕動(dòng)泵連接的注射針頭安放在一靜脈內(nèi)。靜脈給藥途徑有減少GnRH的劑量、可獲得更接近生理狀態(tài)的LH和FSH分泌以及較高的排卵率等優(yōu)點(diǎn)。

(二)預(yù)后

1.長(zhǎng)期靜脈給藥治療會(huì)給患者生活帶來(lái)不便，降低了患者對(duì)治療的順應(yīng)性。有發(fā)生靜脈炎的危險(xiǎn)。

2.雌激素替代治療已有報(bào)道，長(zhǎng)期大劑量服用雌激素使乳腺癌的發(fā)病率增高。子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率增加4倍，在停藥后10年內(nèi)仍有這種危險(xiǎn)。

3.心肌梗死、肺梗死和血栓性靜脈炎的發(fā)病率增加。此外可有血壓增高、體重增加、水腫、高血鈣、糖耐量減低和加重卟啉病等。