多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是惡性漿細(xì)胞病中最常見的一種類型，又稱骨髓瘤、漿細(xì)胞骨髓瘤或Kahler病。直到1889年經(jīng)Kahler詳細(xì)報(bào)告病例后，多發(fā)性骨髓瘤才普遍為人們所了解和承認(rèn)。多發(fā)性骨髓瘤的特征是單克隆漿細(xì)胞惡性增殖并分泌大量單克隆免疫球蛋白。發(fā)病率估計(jì)為2~3/10萬，男女比例為1.6:1，大多患者年齡>40歲，黑人患者是白人的2倍。

多發(fā)性骨髓瘤是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

MM的病因迄今尚未完全明確。臨床觀察、流行病學(xué)調(diào)查和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，電離輻射、慢性抗原刺激、遺傳因素、病毒感染、基因突變可能與MM的發(fā)病有關(guān)。MM在遭受原子彈爆炸影響的人群和在職業(yè)性接受或治療性接受放射線人群的發(fā)病率顯著高于正常，而且接受射線劑量愈高，發(fā)病率也愈高，提示電離輻射可誘發(fā)本病，其潛伏期較長，有時(shí)長達(dá)15年以上。據(jù)報(bào)告化學(xué)物質(zhì)如石棉、砷、殺蟲劑、石油化學(xué)產(chǎn)品、塑料及橡膠類的長期接觸可能誘發(fā)本病，但此類報(bào)告大都比較零散，尚缺乏足夠令人信服的證據(jù)。臨床觀察到患有慢性骨髓炎、膽囊炎、膿皮病等慢性炎癥的患者較易發(fā)生MM。動(dòng)物試驗(yàn)(向小鼠腹腔注射礦物油或包埋塑料)證明慢性炎癥刺激可誘發(fā)腹腔漿細(xì)胞瘤。MM在某些種族(如黑色人種)的發(fā)病率高于其他種族，居住在同一地區(qū)的不同種族的發(fā)病率也有不同，以及某些家族的發(fā)病率顯著高于正常人群，這些均提示MM的發(fā)病可能與遺傳因素有關(guān)。病毒與MM發(fā)病有關(guān)已在多種動(dòng)物試驗(yàn)中得到證實(shí)，早先有報(bào)告EB病毒與人多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病有關(guān)，近年來又報(bào)道Human Herpes Virus-8(HHV-8)與MM發(fā)病有關(guān)。但是究竟是偶合抑或是病毒確與MM發(fā)病有關(guān)，尚待進(jìn)一步研究澄清。MM可能有多種染色體畸變及癌基因激活，但未發(fā)現(xiàn)特異的標(biāo)志性的染色體異常。染色體畸變是否是MM發(fā)病的始動(dòng)因素，尚待研究證實(shí)。惡性腫瘤是多因素、多基因、多步驟改變導(dǎo)致的疾病，MM也不例外。

在骨髓瘤患者培養(yǎng)的樹突狀細(xì)胞中,發(fā)現(xiàn)了與卡波西肉瘤相關(guān)的皰疹病毒,這提示兩者存在一定的聯(lián)系.該病毒編碼的白介素-6(IL-6)的同系物.人類IL-6可促進(jìn)骨髓瘤生長,同時(shí)刺激骨的重吸收.此種特殊的細(xì)胞來源尚不明了.通過免疫球蛋白的基因序列和細(xì)胞表面標(biāo)志分析提示為后生發(fā)中心細(xì)胞惡性變而來.對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行結(jié)合電離輻射有時(shí)能提高漿細(xì)胞瘤的發(fā)病率 小鼠生活于無菌環(huán)境中 漿細(xì)胞瘤的自然發(fā)生率減少 在純種小鼠 腹腔最后內(nèi)注射礦物油或種植固體塑料導(dǎo)致肉芽腫樣炎性反應(yīng)后 多數(shù)動(dòng)物發(fā)生能產(chǎn)生單克隆免疫球蛋白的腹腔內(nèi)漿細(xì)胞瘤;但同樣方法在非純系小鼠則很難引起漿細(xì)胞瘤的發(fā)生 因此 遺傳因素 電離輻射 慢性抗原刺激等 均可能與本病的發(fā)生有關(guān)

(二)發(fā)病機(jī)制

關(guān)于骨髓瘤細(xì)胞的起源，最初依據(jù)細(xì)胞形態(tài)及分泌免疫球蛋白的特點(diǎn)，認(rèn)為源于漿細(xì)胞的惡變。爾后的免疫學(xué)和分子生物學(xué)研究提示骨髓瘤細(xì)胞起始于早期前B細(xì)胞(pre-B cell)惡變，其根據(jù)是MM患者除有單克隆惡變漿細(xì)胞外，尚有單克隆淋巴細(xì)胞，該淋巴細(xì)胞表面的免疫球蛋白及免疫球蛋白基因重排與瘤細(xì)胞相同，早期前B細(xì)胞胞質(zhì)IgM可與抗M蛋白抗體發(fā)生特異結(jié)合反應(yīng)。但是，近年來的研究又發(fā)現(xiàn)骨髓瘤細(xì)胞不僅具有漿細(xì)胞和B細(xì)胞特征，而且還表達(dá)髓系細(xì)胞、紅系細(xì)胞、巨核細(xì)胞及T細(xì)胞表面抗原。還有研究提示T細(xì)胞和B細(xì)胞的共同前體細(xì)胞發(fā)生了與瘤細(xì)胞相同的免疫球蛋白基因重排，某些MM患者的T細(xì)胞亞群能和M蛋白發(fā)生特異交叉反應(yīng)?；谏鲜鲅芯堪l(fā)現(xiàn)，目前認(rèn)為MM瘤細(xì)胞雖然主要表達(dá)B細(xì)胞——漿細(xì)胞特點(diǎn)，但其起源卻是較前B細(xì)胞更早的造血前體細(xì)胞(hematopoiesis precursor cell)的惡變。

至于造血前體細(xì)胞發(fā)生惡變的機(jī)制，目前尚未完全闡明。有眾多證據(jù)表明MM的發(fā)生與癌基因有關(guān)。對誘導(dǎo)產(chǎn)生的小鼠漿細(xì)胞瘤的研究發(fā)現(xiàn)，90%鼠發(fā)生染色體易位，而斷裂點(diǎn)幾乎都出現(xiàn)在癌基因C-MYC區(qū)，形成重組C-MYC(rC-MYC)并得到表達(dá)，提示鼠漿細(xì)胞瘤與C-MYC有關(guān)。在MM患者中已發(fā)現(xiàn)有C-MYC基因重排、突變及mRNA水平升高。癌基因N-RAS或K-RAS突變見于27%(18%～47%)初診MM病例及46%(35%～71%)治療后MM病例。N-RAS突變可導(dǎo)致瘤細(xì)胞缺失IL-6條件下，被其他造血因子激活而增殖并減少凋亡。P21的高水平見于部分MM患者，P2l是癌基因H-RAS的產(chǎn)物，表明部分MM患者有癌基因H-RAS的高表達(dá)。在動(dòng)物試驗(yàn)中，將點(diǎn)突變激活的H-RAS基因植入經(jīng)EB病毒感染的人B細(xì)胞，結(jié)果導(dǎo)致B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性漿細(xì)胞，表現(xiàn)出能在半固體培養(yǎng)基上生長，以及使裸鼠生長腫瘤并分泌大量IgM等惡性漿細(xì)胞特征。對MM的染色體研究，雖未發(fā)現(xiàn)具有標(biāo)記性的染色體異常，但已肯定出現(xiàn)在MM的一些染色體異常并非是隨機(jī)性的，其中1，14號染色體重排最為常見。其次3，5，7，9，11號染色體的三體性和8，13號染色體的單體性，以及6號染色體長臂缺失。也較多見于MM。已有研究證明6號染色體長臂缺失與破骨細(xì)胞激活因子(osteoclast activating factor OAF)及腫瘤壞死因子(TNF)生成增多有關(guān)，7號染色體異常與多藥耐藥基因(MDR1)表達(dá)有關(guān)，8號染色體異常與C-MYC癌基因激活有關(guān)。因此，目前一般認(rèn)為，放射線、化學(xué)物質(zhì)、病毒感染等因素可能引起基因突變或染色體易位，激活癌基因，如點(diǎn)突變激活H-RAS和基因重排，激活C-MYC，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。關(guān)于染色體異常與癌基因的激活，以及癌基因激活與MM發(fā)病之間關(guān)系的研究目前正在深入研究之中。

淋巴因子細(xì)胞因子、生長因子、白細(xì)胞介素、集落刺激因子與骨髓瘤的關(guān)系在近年來受到重視。B細(xì)胞的增生、分化、成熟至漿細(xì)胞的過程與多種淋巴因子有關(guān)：白細(xì)胞介素-1(IL-1)可激活I(lǐng)L-2基因表達(dá);IL-2和IL-3促使早期B細(xì)胞增生、分化;IL-4可以激活休止期B細(xì)胞，促進(jìn)B細(xì)胞增生;IL-5促使B細(xì)胞進(jìn)一步增生、分化;IL-6刺激B細(xì)胞增生并最終分化為產(chǎn)生免疫球蛋白的漿細(xì)胞;IL-10可促進(jìn)B細(xì)胞向漿細(xì)胞分化并直接刺激骨髓瘤細(xì)胞增生，但I(xiàn)L-10水平在MM中很低而在漿細(xì)胞白血病中顯著升高，故推測IL-10與MM的晚期病變有關(guān)。其中IL-6受到特別注意，因?yàn)闊o論在體內(nèi)還是在體外，IL-6均可促使?jié){細(xì)胞和骨髓瘤細(xì)胞增生，而處于進(jìn)展期的多發(fā)性骨髓瘤患者體內(nèi)，尤其是骨髓中IL-6水平顯著高于正常。有實(shí)驗(yàn)證明IL-6可促進(jìn)BCL-XL表達(dá)，抑制瘤細(xì)胞凋亡。但是對于IL-6是來自正常組織的旁分泌還是骨髓瘤細(xì)胞的自分泌，尚存在著不同意見。有些研究者根據(jù)人骨髓瘤細(xì)胞株RPMI 8226和U266不分泌IL-6這一現(xiàn)象，提出升高的IL-6可能來自骨髓中單核細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的旁分泌，而非瘤細(xì)胞的自分泌。然而多數(shù)研究者認(rèn)為，盡管單核細(xì)胞、骨髓間質(zhì)細(xì)胞、T細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球細(xì)胞、角化細(xì)胞均可分泌IL-6，但骨髓瘤細(xì)胞(包括不同株的RPMI 8226和U266)也可自行分泌IL-6。C反應(yīng)蛋白(CRP)的水平受IL-6的調(diào)節(jié)，當(dāng)IL-6水平升高時(shí)，CRP水平也隨之升高，故CRP水平可間接反映IL-6水平。MM患者的CRP水平常升高。根據(jù)多種淋巴因子，尤其是IL-6，是B細(xì)胞——漿細(xì)胞的生長因子和分化因子，進(jìn)展性多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓中IL-6水平異常升高，因而推測IL-6等淋巴因子分泌的調(diào)節(jié)異?？赡芘cMM的發(fā)病有關(guān)?；诖它c(diǎn)，有人試用IL-6抗體治療MM，療效尚待評估。

溶骨性病變是MM的重要特征之一。目前認(rèn)為，溶骨性病變主要并非由瘤細(xì)胞直接侵蝕骨質(zhì)引起。而是由瘤細(xì)胞分泌一些因子激活破骨細(xì)胞所致，這些因子包括IL-1、淋巴細(xì)胞毒素、腫瘤壞死因子(TNF)以及破骨細(xì)胞激活因子(OAF)，OAF的活性需經(jīng)IL-1、淋巴細(xì)胞毒素、TNF介導(dǎo)。這些因子能夠激活破骨細(xì)胞，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)破壞。另有研究指出，6號染色體長臂缺失可促使TNF、OAF增多，加重溶骨性病變。干擾素γ和腎上腺皮質(zhì)激素則可抑制這些因子的產(chǎn)生。

MM的多種多樣的臨床表現(xiàn)是由于惡變克隆漿細(xì)胞無節(jié)制地增生、浸潤及其分泌的大量單克隆免疫球蛋白所引起：瘤細(xì)胞在原發(fā)部位骨髓的過度增生，導(dǎo)致骨髓造血功能抑制;瘤細(xì)胞廣泛浸潤可累及淋巴結(jié)、脾臟、肝臟、呼吸道及其他部位，引起受累組織器官的功能障礙：瘤細(xì)胞分泌的一些因子引起溶骨性病變及相關(guān)的癥狀;瘤細(xì)胞分泌的大量單克隆免疫球蛋白出現(xiàn)于血中引起血液黏度增高及凝血因子功能障礙，而過量輕鏈自腎臟排泄引起腎臟損害，輕鏈沉積于組織器官造成淀粉樣變性損害，而同時(shí)正常多克隆漿細(xì)胞增生和多克隆免疫球蛋白合成受到抑制，使機(jī)體免疫力減低，易招致繼發(fā)感染。

MM最常見侵犯骨骼，病變骨的骨小梁破壞，骨髓腔內(nèi)為灰白色瘤組織所充塞。骨皮質(zhì)變薄或被腐蝕破壞，骨質(zhì)變得軟而脆，可用刀切開。瘤組織切面呈灰白色膠樣，若有出血?jiǎng)t呈暗紅色。瘤組織可穿透骨皮質(zhì)，浸潤骨膜及周圍組織。在顯微鏡下瘤細(xì)胞呈彌漫分布、間質(zhì)量少，由纖細(xì)的纖維組織及薄壁血管組成。小部分腫瘤可有豐富的網(wǎng)狀纖維。瘤細(xì)胞是不同分化程度的漿細(xì)胞，分化好者酷似正常成熟漿細(xì)胞，分化差者類似組織細(xì)胞，胞體較大，外形不規(guī)則，胞質(zhì)藍(lán)染，核旁空暈不明顯，核大且染色質(zhì)細(xì)致，含1或2個(gè)核仁?？梢婋p核或多核瘤細(xì)胞。也有瘤細(xì)胞呈灶性分布者。骨髓外浸潤多見于肝、脾、淋巴結(jié)及其他網(wǎng)狀內(nèi)皮組織，也見于腎、肺、心、甲狀腺、睪丸、卵巢、消化道、子宮、腎上腺及皮下組織。部分病例(8%～15%)的瘤組織及臟器有淀粉樣物質(zhì)沉著，即免疫球蛋白輕鏈沉著，用剛果紅染色，在普通光學(xué)顯微鏡下和旋光顯微鏡下分別呈示特殊綠色和二色性。用免疫熒光法可鑒定其為輕鏈。在此種淀粉樣物質(zhì)沉著周圍有異物巨細(xì)胞反應(yīng)。常見受累器官為舌、肌肉、消化道、腎、心肌、血管、關(guān)節(jié)囊及皮膚。

多發(fā)性骨髓瘤有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

臨床表現(xiàn)

起病緩慢，部分患者可長期無癥狀，但血清蛋白電泳發(fā)現(xiàn)有單克隆經(jīng)過免疫球蛋白(IG)峰，或尿中輕鏈陽性，稱之為“骨髓瘤前期”，此期可長達(dá)3～5年.主要臨床表現(xiàn)分為以下兩類：

骨髓瘤細(xì)胞對各組織浸潤 ①對骨骼的浸潤。最常侵犯的骨骼是顱骨、肋骨、胸骨、脊椎和四肢長骨的近側(cè)端。由于瘤細(xì)胞在骨髓腔內(nèi)無限增殖，導(dǎo)致彌漫性骨質(zhì)疏松或限性骨質(zhì)破壞。骨痛是最常見的早期癥狀，以腰部最為多見，其次為胸骨、肋骨與四肢骨。初起時(shí)疼痛可為間發(fā)性或游走性，后漸加重而呈持續(xù)性。局部有壓痛、隆起或波動(dòng)感;可伴發(fā)病理性骨折，經(jīng)常不在負(fù)重部位，常有幾處骨折同時(shí)發(fā)生。 X射線檢查可問題發(fā)現(xiàn)典型的多發(fā)性溶骨性病變、彌漫性骨質(zhì)疏松、病理性骨折等，有助診斷。②對骨髓的浸潤。瘤細(xì)胞在骨髓內(nèi)大量增殖，引起骨髓象的明顯改變、增生減低、活躍或明顯活躍。特點(diǎn)是骨髓瘤細(xì)胞占10～90%，細(xì)胞體積大小不等，直徑15～30μm，卵圓形或圓形，胞漿豐富，呈深藍(lán)或亮藍(lán)色，可有空泡，核旁透明區(qū)不明顯。核圓形或橢圓形，偏于細(xì)胞一側(cè)，染色質(zhì)呈粗網(wǎng)狀，含1～2個(gè)核仁，大而明顯。有時(shí)一細(xì)胞內(nèi)可見2～3個(gè)細(xì)胞核.成熟紅細(xì)胞常呈錢串狀排列。在周圍血象中，表現(xiàn)為進(jìn)行性正常細(xì)胞、正常色素型貧血。在涂片中，紅細(xì)胞呈錢串狀。白細(xì)胞與血小板計(jì)數(shù)可正?；蚱停砥诒憩F(xiàn)為全血細(xì)胞減少。③對其他器官的浸潤。由于脊椎的骨折或骨髓瘤本身對脊神經(jīng)根的壓迫或?qū)δX和脊髓的浸潤、可引起神經(jīng)痛，感覺異常，甚至癱瘓。由于瘤細(xì)胞在全身的浸潤，使肝、脾、淋巴結(jié)腫大，以肝大為多見。亦可侵及其他臟器，引起相應(yīng)的臨床小組表現(xiàn)。因骨破壞和骨質(zhì)吸收，大量鈣入血，加之M蛋白與鈣結(jié)合使結(jié)合鈣增加，可致高鈣血癥和尿鈣增多。

與M蛋白有關(guān)的臨床表現(xiàn) 有以下各種表現(xiàn)：①尿蛋白，約40～70%骨髓瘤患者，尿中出現(xiàn)Ig的輕鏈，稱之為本斯·瓊斯氏蛋白，系由于瘤細(xì)胞合成的Ig分子中輕鏈多于重鏈，輕鏈分子小，可自腎小球?yàn)V過而出現(xiàn)在尿中，輕鏈量少時(shí)不易檢出，以濃縮尿作電泳則陽性率高。②血沉增速，第 小時(shí)增快至100mm以上。③出血傾向，血小板減少以及M蛋白引起的血流滯緩、血管壁損害、血小板與凝血因子功能的障礙，患者常有出血傾向，表治療現(xiàn)為粘膜滲血、皮膚紫癜，晚期可有內(nèi)臟或顱內(nèi)出血，造成嚴(yán)重后果。④腎功能衰竭，由于輕鏈在腎小管的沉積，高鈣血癥與高尿酸血癥使腎小管重吸收的功能遭受損害，瘤細(xì)胞對腎的浸潤等原因，國內(nèi)慢性腎功能不全是本病顯著的特征之一成為。病程晚期，尿毒癥可成為多種致死的原因。⑤易受感染，正常Ig含量的減低常導(dǎo)致等獎(jiǎng)免疫功能障礙?；颊叱Ｓ蟹磸?fù)感染，以肺部和尿路感染較為多見。⑥高粘滯度綜合征，大量單克隆Ig提高血液粘滯度，使血流遲緩，引起微循環(huán)障礙，視網(wǎng)膜、腦、腎等器官尤易受到損傷，引起頭暈、視力障礙、手足麻木等癥狀，嚴(yán)重影響大腦功能時(shí)可導(dǎo)致昏迷。本綜合征多見于 IgM型骨髓瘤和巨球蛋白血癥。⑦雷諾氏現(xiàn)象，部分患者的單克隆Ig是冷沉淀球蛋白，遇冷時(shí)球蛋白凝集沉淀，引起微循環(huán)障礙，出現(xiàn)手足紫紺、冰冷、麻木或疼痛等現(xiàn)象，遇熱后癥狀緩解。⑧淀粉樣變性，少數(shù)患者伴發(fā)淀粉樣變性，淀粉樣物質(zhì)廣泛沉積于組織、器官和腫瘤中，引起周圍神經(jīng)、腎、心、肝、脾的病變 導(dǎo)致肝、脾腫大，關(guān)節(jié)疼痛，神經(jīng)功能異常等臨床表現(xiàn)。

1.骨痛 骨痛是本病的主要癥狀之一。疼痛程度輕重不一，早期常是輕度的、暫時(shí)的，隨著病程進(jìn)展可以變?yōu)槌掷m(xù)而嚴(yán)重。疼痛劇烈或突然加劇，常提示發(fā)生了病理性骨折。據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院125例MM首發(fā)癥狀分析，80例(64.0%)以骨痛為主訴，骨痛部位以腰骶部最常見(28.0%)，其次為胸肋骨(27.0%)，四肢長骨較少(9.0%)，少數(shù)患者有肩關(guān)節(jié)或四肢關(guān)節(jié)痛。絕大多數(shù)(90%～93%)患者在全病程中都會(huì)有不同程度的骨痛癥狀，但確有少數(shù)患者始終無骨痛。

除骨痛、病理骨折外，還可出現(xiàn)骨骼腫物，瘤細(xì)胞自骨髓向外浸潤，侵及骨皮質(zhì)、骨膜及鄰近組織，形成腫塊。在多發(fā)性骨髓瘤，這種骨骼腫塊常為多發(fā)性，常見部位是胸肋骨、鎖骨、頭顱骨、鼻骨、下頜骨及其他部位。與孤立性漿細(xì)胞瘤不同的是，其病變不僅是多發(fā)的，而且骨髓早已受侵犯，并有大量單克隆免疫球蛋白的分泌。

2.貧血及出血傾向 貧血是本病另一常見臨床表現(xiàn)。據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院125例分析，絕大多數(shù)(90%)患者都在病程中出現(xiàn)程度不一的貧血，其中部分(10.4%)患者是以貧血癥狀為主訴而就診。貧血程度不一，一般病程早期較輕、晚期較重，血紅蛋白可降到<50g/L。造成貧血的主要原因是骨髓中瘤細(xì)胞惡性增生、浸潤，排擠了造血組織，影響了造血功能。此外，腎功不全、反復(fù)感染、營養(yǎng)不良等因素也會(huì)造成或加重貧血。

出血傾向在本病也不少見。北京協(xié)和醫(yī)院125例中8例是以出血為首發(fā)癥狀而就醫(yī)，而在病程中出現(xiàn)出血傾向者可達(dá)10%～25%。出血程度一般不嚴(yán)重，多表現(xiàn)為黏膜滲血和皮膚紫癜，常見部位為鼻腔、牙齦、皮膚，晚期可能發(fā)生內(nèi)臟出血及顱內(nèi)出血。導(dǎo)致出血的原因是血小板減少和凝血障礙。血小板減少是因骨髓造血功能受抑，凝血障礙則因大量單克隆免疫球蛋白覆蓋于血小板表面及凝血因子(纖維蛋白原，凝血酶原，因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ等)表面，影響其功能，造成凝血障礙。免疫球蛋白異常增多使血液黏度增加，血流緩慢不暢，損害毛細(xì)血管，也可造成或加重出血。

3.反復(fù)感染 本病患者易發(fā)生感染，尤以肺炎球菌性肺炎多見，其次是泌尿系感染和敗血癥。病毒感染中以帶狀皰疹、周身性水痘為多見。北京協(xié)和醫(yī)院125例中以發(fā)熱、感染為主訴而就醫(yī)者18例(占14.4%)，其中多數(shù)系肺部感染。部分患者因反復(fù)發(fā)生肺炎住院，進(jìn)一步檢查方確診為MM并發(fā)肺炎。對晚期MM患者而言，感染是重要致死原因之一。本病易感染的原因是正常多克隆B細(xì)胞——漿細(xì)胞的增生、分化、成熟受到抑制，正常多克隆免疫球蛋白生成減少，而異常單克隆免疫球蛋白缺乏免疫活性，致使機(jī)體免疫力減低，致病菌乘虛而入。此外，T細(xì)胞和B細(xì)胞數(shù)量及功能異常，以及化療藥物和腎上腺皮質(zhì)激素的應(yīng)用，也增加了發(fā)生感染的機(jī)會(huì)。

4.腎臟損害 腎臟病變是本病比較常見而又具特征性的臨床表現(xiàn)。由于異常單克隆免疫球蛋白過量生成和重鏈與輕鏈的合成失去平衡，過多的輕鏈生成，相對分子質(zhì)量僅有23000的輕鏈可自腎小球?yàn)V過，被腎小管重吸收，過多的輕鏈重吸收造成腎小管損害。此外，高鈣血癥、高尿酸血癥、高黏滯綜合征、淀粉樣變性及腫瘤細(xì)胞浸潤，均可造成腎臟損害?；颊呖捎械鞍啄?、本-周(Bence- Jones)蛋白尿、鏡下血尿，易被誤診為“腎炎”。最終發(fā)展為腎功能不全。腎功能衰竭是MM的致死原因之一。在大多數(shù)情況下，腎功能衰竭是慢性、漸進(jìn)性的，但少數(shù)情況下可發(fā)生急性腎功能衰竭，主要誘因是高鈣血癥和脫水，若處理及時(shí)得當(dāng)，這種急性腎功能衰竭還可逆轉(zhuǎn)。

5.高鈣血癥 血鈣升高是由于骨質(zhì)破壞使血鈣逸向血中、腎小管對鈣外分泌減少及單克隆免疫球蛋白與鈣結(jié)合的結(jié)果。高鈣血癥的發(fā)生率報(bào)告不一，歐美國家MM患者在診斷時(shí)高鈣血癥的發(fā)生率為10%～30%，當(dāng)病情進(jìn)展時(shí)可達(dá)30%～60%。我國MM患者高鈣血癥的發(fā)生率約為16%，低于西方國家。高鈣血癥可引起頭痛、嘔吐、多尿、便秘，重者可致心律失常、昏迷甚至死亡。鈣沉積在腎臟造成腎臟損害，重者可引起急性腎功能衰竭，威脅生命，故需緊急處理。

6.高黏滯綜合征 血中單克隆免疫球蛋白異常增多，一則包裹紅細(xì)胞，減低紅細(xì)胞表面負(fù)電荷之間的排斥力而導(dǎo)致紅細(xì)胞發(fā)生聚集，二則使血液黏度尤其血清黏度增加，血流不暢，造成微循環(huán)障礙，引起一系列臨床表現(xiàn)稱為高黏滯綜合征。常見癥狀有頭暈、頭痛、眼花、視力障礙、肢體麻木、腎功能不全，嚴(yán)重影響腦血流循環(huán)時(shí)可導(dǎo)致意識障礙、癲癇樣發(fā)作，甚至昏迷。眼底檢查可見視網(wǎng)膜靜脈擴(kuò)張呈結(jié)袋狀擴(kuò)張似“香腸”，伴有滲血、出血。因免疫球蛋白包裹血小板及凝血因子表面，影響其功能，加之血流滯緩損傷毛細(xì)血管壁，故常有出血傾向，尤以黏膜滲血(鼻腔、口腔、胃腸道黏膜)多見。在老年患者，血液黏度增加、貧血、血容量擴(kuò)增可導(dǎo)致充血性心力衰竭發(fā)生。雷諾現(xiàn)象也可發(fā)生。

高黏滯綜合征的發(fā)生既與血中免疫球蛋白濃度有關(guān)，也與免疫球蛋白類型有關(guān)。當(dāng)血液黏度(血漿或血清黏度)超過正常3倍以上、血中單克隆免疫球蛋白濃度超過30g/L時(shí)，易發(fā)生高黏滯綜合征。在各種免疫球蛋白類型中，IgM相對分子質(zhì)量大、形狀不對稱，并有聚集傾向，故最易引起高黏滯綜合征。其次，IgA和IgG3易形成多聚體，故也較易引起高黏滯綜合征。

7.高尿酸血癥 血尿酸升高>327μmol/L者在MM常見。北京協(xié)和醫(yī)院MM 91例中，61例(67%)有高尿酸血癥。血尿酸升高是由于瘤細(xì)胞分解產(chǎn)生尿酸增多和腎臟排泄尿酸減少的結(jié)果。血尿酸升高雖然很少引起明顯臨床癥狀，但可造成腎臟損害，應(yīng)予預(yù)防和處理。

8.神經(jīng)系統(tǒng)損害 瘤細(xì)胞浸潤、瘤塊壓迫、高鈣血癥、高黏滯綜合征、淀粉樣變性以及病理性骨折造成的機(jī)械性壓迫，均可成為引起神經(jīng)系統(tǒng)病變和癥狀的原因。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀多種多樣，既可表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病和神經(jīng)根綜合征，也可表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。胸椎、腰椎的壓縮性病理性骨折可造成截癱。北京協(xié)和醫(yī)院125例中12例有神經(jīng)系統(tǒng)病變，周圍神經(jīng)病變3例、神經(jīng)根損害3例、顱內(nèi)損害2例、脊髓受壓而致截癱4例。

9.淀粉樣變性 免疫球蛋白的輕鏈與多糖的復(fù)合物沉淀于組織器官中即是本病的淀粉樣變性。受累的組織器官常較廣泛，舌、腮腺、皮膚、心肌、胃腸道、周圍神經(jīng)、肝、脾、腎、腎上腺、肺等均可被累及，可引起舌肥大、腮腺腫大、皮膚腫塊或苔蘚病、心肌肥厚、心臟擴(kuò)大、腹瀉或便秘、外周神經(jīng)病、肝脾腫大、腎功能不全，等等。淀粉樣變性的診斷依賴組織活檢病理學(xué)檢查，包括形態(tài)學(xué)、剛果紅染色及免疫熒光檢查。歐美國家報(bào)告淀粉樣變性在MM的發(fā)生率為10%～15%，而我國的發(fā)生率為1.6%～5.6%。由淀粉樣變性損害正中神經(jīng)引起的“腕管綜合征”(carpal tunnel syndrome)在西方國家多見，而國內(nèi)尚未見有報(bào)告。

10.肝脾腫大及其他 瘤細(xì)胞浸潤、淀粉樣變性導(dǎo)致肝脾腫大。肝大見于半數(shù)以上患者，脾大見于約20%患者，一般為肝、脾輕度腫大。淋巴結(jié)一般不腫大。少數(shù)患者可有關(guān)節(jié)疼痛，甚至出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹、類風(fēng)濕樣結(jié)節(jié)，系骨關(guān)節(jié)發(fā)生淀粉樣變性的表現(xiàn)。皮膚損害如瘙癢、紅斑、壞疽樣膿皮病、多毛僅見于少數(shù)患者。個(gè)別患者有黃瘤病，據(jù)認(rèn)為是單克隆免疫球蛋白與脂蛋白結(jié)合的結(jié)果。

診斷

診斷本病的主要依據(jù)有：血清蛋白電泳出現(xiàn)M蛋白峰;骨骼X射線檢查示多處溶骨性改變;骨髓涂片中找到大量骨髓瘤細(xì)胞。若三項(xiàng)中有兩項(xiàng)陽性，結(jié)合臨床表現(xiàn)，即可作出一項(xiàng)診斷。

多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn)多種多樣，且多變異型，易與其他疾病混淆，誤診及漏診發(fā)生率較高。因此，制定多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)有重要的臨床意義。多發(fā)性骨髓瘤的診斷，需依據(jù)對患者的臨床癥狀、體征及有關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查(重點(diǎn)是骨髓象、M成分和骨質(zhì)病變檢查)的結(jié)果綜合分析。當(dāng)多發(fā)性骨髓瘤的診斷確定之后，為了制定正確的治療策略，還需進(jìn)一步明確多發(fā)性骨髓瘤的分型和臨床分期，并評估其預(yù)后因素。

世界衛(wèi)生組織(WHO)于2001年組織有關(guān)專家在審閱、參考已有的各家多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)之后，制定了多發(fā)性骨髓瘤(MM)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.WHO診斷MM的標(biāo)準(zhǔn)

(1)診斷MM要求具有至少1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)和1項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)，或者具有至少3項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)而且其中必須包括①項(xiàng)和②項(xiàng)。病人應(yīng)有與診斷標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的疾病進(jìn)展性癥狀。

(2)主要標(biāo)準(zhǔn)：

①骨髓中漿細(xì)胞增多(>30%)。

②組織活檢證實(shí)有漿細(xì)胞瘤。

③M成分：血清IgG>3.5g/dl或IgA>2.0g/d1,尿本-周蛋白>1g/24h。

(3)次要標(biāo)準(zhǔn)：

①骨髓中漿細(xì)胞增多(10%～30%)。

②M成分存在但水平低于上述水平。

③有溶骨性病變。

④正常免疫球蛋白減少50%以上：IgG<600mg/dl，IgA<100mg/dl，IgM<50mg/dl。

2.我國國內(nèi)MM的診斷標(biāo)準(zhǔn) 我國的血液學(xué)家根據(jù)國內(nèi)臨床研究結(jié)果并參照國外診斷標(biāo)準(zhǔn)而制定。

(1)骨髓中漿細(xì)胞>15%并有異常漿細(xì)胞(骨髓瘤細(xì)胞)或組織活檢證實(shí)為漿細(xì)胞瘤。

(2)血清中出現(xiàn)大量單克隆免疫球蛋白(M成分)：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgD>2.0g/L,IgE>2.0g/L，IgM>15g/L，或尿中單克隆免疫球蛋白輕鏈(本-周蛋白)>10g/24h。少數(shù)病例可出現(xiàn)雙克隆或三克隆性免疫球蛋白。

(3)無其他原因的溶骨性病變或廣泛性骨質(zhì)疏松。

符合上述3項(xiàng)或符合(1) (2)或(1) (3)項(xiàng)，即可診斷為MM。但是診斷IgM型MM時(shí)，除符合(1)項(xiàng)和(2)項(xiàng)外，尚需具備典型的MM臨床表現(xiàn)和多部位溶骨性病變。只具有(1)項(xiàng)和(3)項(xiàng)者屬不分泌型MM，需進(jìn)一步鑒別屬不合成型抑或合成而不分泌型。對僅有(1)和(2)項(xiàng)者(尤其骨髓中無原漿、幼漿細(xì)胞者)，須除外反應(yīng)性漿細(xì)胞增多和意義未明單克隆免疫球蛋白血癥(MGUS)。

綜觀國內(nèi)、國外制定的MM診斷標(biāo)準(zhǔn)，可以歸納為3個(gè)方面：①骨髓中漿細(xì)胞異常增生，必須強(qiáng)調(diào)不僅是漿細(xì)胞數(shù)量增多，而且必須有骨髓瘤細(xì)胞(原漿、幼漿細(xì)胞)出現(xiàn)。因?yàn)榉磻?yīng)性漿細(xì)胞增多癥骨髓中漿細(xì)胞可能>10%而達(dá)到20%～30%,但不會(huì)出現(xiàn)骨髓瘤細(xì)胞。②血和尿中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白或其輕鏈且水平較高。③骨質(zhì)改變，即彌漫性骨質(zhì)疏松和多發(fā)性溶骨性病變。符合上述3方面的病變或符合第①+②項(xiàng)或第①+③項(xiàng)病變均可診斷為MM。

3.分型 應(yīng)用血清蛋白電泳、免疫電泳、輕鏈定量方法，可確定骨髓瘤細(xì)胞是否分泌單克隆免疫球蛋白以及所分泌的單克隆免疫球蛋白的類型。根據(jù)骨髓瘤細(xì)胞是否分泌和分泌的單克隆免疫球蛋白類型的不同，可將多發(fā)性骨髓瘤分為下述8個(gè)類型：

(1)IgG型：其單克隆免疫球蛋白的重鏈?zhǔn)铅面?，輕鏈?zhǔn)铅舒溁颚随?。IgG型是最常見的MM亞型，約占MM的50%左右。此型具有MM的典型臨床表現(xiàn)。此外，正常免疫球蛋白減少在此型尤為顯著，繼發(fā)感染更為常見。

(2)IgA型：其單克隆免疫球蛋白的重鏈?zhǔn)铅伶湥p鏈?zhǔn)铅舒溁颚随?。IgA型約占MM的15%～20%。除具有MM的一般表現(xiàn)外，尚有骨髓瘤細(xì)胞呈火焰狀、IgA易聚集成多聚體而引起高黏滯血癥、易有高鈣血癥和高膽固醇血癥等特點(diǎn)。在血清蛋白電泳上，單克隆IgA所形成的M成分常處于α2區(qū)而非γ區(qū)。

(3)輕鏈型：其單克隆免疫球蛋白是單克隆κ鏈或單克隆λ鏈，而重鏈缺如。此型約占MM的15%～20%。由于輕鏈的分子量僅23000，遠(yuǎn)小于血清白蛋白(分子量69000)，故在血清蛋白電泳上不出現(xiàn)M成分，必須應(yīng)用免疫電泳和輕鏈定量測定，方可發(fā)現(xiàn)患者血和尿中存在大量單克隆輕鏈(尿本-周蛋白陽性)。此型瘤細(xì)胞常分化較差，增殖迅速，骨骼破壞多見，腎功能損害較重。

(4)IgD型：其單克隆免疫球蛋白的重鏈?zhǔn)铅逆?，輕鏈?zhǔn)铅舒溁颚随湣鈭?bào)告此型僅占MM的1%～2%。但國內(nèi)報(bào)告此型約占MM的8%～10%，并不少見。此型除具有MM的一般表現(xiàn)外。尚具有發(fā)病年齡相對較年輕、髓外浸潤、骨質(zhì)硬化病變相對多見等特點(diǎn)。

(5)IgM型：其單克隆免疫球蛋白的重鏈?zhǔn)铅替?，輕鏈?zhǔn)铅舒溁颚随?。此型少見，僅占MM的1%左右。除具有MM的一般臨床表現(xiàn)外，因其分子量較大(分子量950000)且易形成五聚體而使血液黏滯性增高，故易發(fā)生高黏滯綜合征是其特點(diǎn)。

(6)IgE型：其單克隆免疫球蛋白的重鏈?zhǔn)铅逆?，輕鏈?zhǔn)铅舒溁颚随?。此型罕見，至今國際上僅有數(shù)例報(bào)告，國內(nèi)尚未見有報(bào)告。據(jù)國外報(bào)告，此型患者血清中單克隆IgE可高達(dá)45～60g/L，輕鏈多為λ鏈，溶骨性病變少見，但外周血中漿細(xì)胞增多，可呈現(xiàn)漿細(xì)胞白血病的征象。

(7)雙克隆或多克隆型：此型少見，僅占MM的1%以下。雙克隆常為單克隆IgM聯(lián)合單克隆IgG，或單克隆IgM聯(lián)合單克隆IgA，雙克隆免疫球蛋白的輕鏈多屬于同一類型(κ或λ鏈)，偶為兩種輕鏈即κ鏈和λ鏈。雙克隆輕鏈型MM(即單克隆κ鏈聯(lián)合單克隆λ鏈)雖有病例報(bào)告，但屬罕見。多克隆(三克隆或四克隆)型MM罕見。雙克隆免疫球蛋白既可來自單一克隆漿(瘤)細(xì)胞的分泌，也可來自兩個(gè)克隆漿(瘤)細(xì)胞的分泌。

(8)不分泌型：此型約占MM的1%?；颊哂泄撬柚袧{(瘤)細(xì)胞增生顯著、骨痛、骨質(zhì)破壞、貧血、正常免疫球蛋白減少、易發(fā)生感染等MM的典型臨床表現(xiàn)。但血清中無M成分，尿中無單克隆輕鏈(尿本-周蛋白陰性)，此型骨髓瘤可用免疫熒光法進(jìn)一步分為不合成型和不分泌型，前者的瘤細(xì)胞不合成免疫球蛋白，后者的瘤細(xì)胞雖有單克隆免疫球蛋白合成，但卻不能分泌出來。

因?yàn)镸M的分型既和MM的臨床診斷有關(guān)，也和MM的治療及預(yù)后有關(guān)，故當(dāng)確定MM診斷后，也應(yīng)明確其分型。

4.臨床分期 臨床分期反映病程的早晚，而MM病程的早晚主要取決于患者體內(nèi)骨髓瘤細(xì)胞的總數(shù)量(瘤負(fù)荷)。當(dāng)瘤細(xì)胞數(shù)量有限時(shí)不引起臨床癥狀，患者可無察覺，稱臨床前期。此期一般為1～2年，少數(shù)病例的臨床前期可長達(dá)4～5年或更長時(shí)間。當(dāng)瘤細(xì)胞總數(shù)量≥1×1011時(shí)，開始出現(xiàn)臨床癥狀。隨著瘤細(xì)胞數(shù)量增加，病情逐漸加重。當(dāng)瘤細(xì)胞數(shù)量增至相當(dāng)大時(shí)將導(dǎo)致死亡。

瘤細(xì)胞數(shù)量的測定既可用直接測定法，也可用間接推算法。直接測定法是先用放射免疫法測出體內(nèi)單克隆免疫球蛋白的合成率和分解率,再用組織培養(yǎng)法測出單個(gè)瘤細(xì)胞的免疫球蛋白合成率，即可推算出患者體內(nèi)的瘤細(xì)胞總數(shù)。此法雖直接、準(zhǔn)確，但很難應(yīng)用于臨床實(shí)踐。間接推算法是根據(jù)患者體內(nèi)瘤細(xì)胞總數(shù)量與血清單克隆免疫球蛋白的水平、尿中單克隆輕鏈水平、血紅蛋白水平、骨質(zhì)破壞程度、血鈣水平密切相關(guān)，測定上述有關(guān)指標(biāo)，即可間接推算出瘤細(xì)胞總數(shù)，判斷患者病期的早晚。此法簡單、易行，故廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐。Durie和Salmon。根據(jù)間接推算法原則。于1975年提出了多發(fā)性骨髓瘤的臨床分期標(biāo)準(zhǔn)。

臨床實(shí)踐證實(shí)，Durie和Salmon的分期標(biāo)準(zhǔn)有肯定的應(yīng)用價(jià)值。據(jù)國外多中心對135名MM患者的研究結(jié)果，按Durie和Salmon分期標(biāo)準(zhǔn)劃分的Ⅰ期患者中位生存期為48個(gè)月，Ⅱ期為32個(gè)月，Ⅲ期為20個(gè)月。表明臨床分期與預(yù)后有關(guān)。

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，血清β2-微球蛋白水平與瘤細(xì)胞量及預(yù)后有關(guān)。β2-微球蛋白是Ⅰ類(ClassⅠ)主要組織相容性抗原(MHC)輕鏈的組成部分，骨髓瘤細(xì)胞也分泌β2-微球蛋白，因此，β2-微球蛋白水平與骨髓瘤細(xì)胞總量有關(guān)。由于β2-微球蛋白分子量(12000)小，主要由腎臟排出和重吸收，故依據(jù)β2-微球蛋白水平判斷體內(nèi)腫瘤量時(shí)，應(yīng)排除腎功能不全等因素。此外，近年來研究還發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞的有無和破壞程度與體內(nèi)腫瘤量無顯著相關(guān)性，故Alexanian和Dimopoulos于1995年提出了新的多發(fā)性骨髓瘤腫瘤量分級標(biāo)準(zhǔn)。

此外，Bataille等根據(jù)β2-微球蛋白水平與體內(nèi)腫瘤細(xì)胞量的關(guān)系密切，提出了以β2-微球蛋白和血清白蛋白水平作為腫瘤量分級的更為簡便的分期標(biāo)準(zhǔn)。

在上述分期標(biāo)準(zhǔn)中，Durie和Salmon分期標(biāo)準(zhǔn)在臨床實(shí)踐中應(yīng)用最早、最廣，而且行之有效，故目前國內(nèi)多采用Durie和Salmon分期標(biāo)準(zhǔn)，但應(yīng)同時(shí)參考β2-微球蛋白水平作為分期標(biāo)準(zhǔn)。

5.診斷評析

(1)MM是原發(fā)于骨髓的惡性腫瘤，因此在骨髓中發(fā)現(xiàn)骨髓瘤細(xì)胞是診斷MM的基本必備條件。骨髓瘤細(xì)胞是惡變的漿細(xì)胞，在形態(tài)上不同于正常成熟的漿細(xì)胞，而與原始或幼稚漿細(xì)胞相似。骨髓中正常成熟漿細(xì)胞增多見于多種疾病，但出現(xiàn)骨髓瘤細(xì)胞則僅見于MM。因此，不能僅僅依據(jù)骨髓中漿細(xì)胞增多作為診斷MM的依據(jù)，而必須找到骨髓瘤細(xì)胞方可作為診斷依據(jù)。

(2)單克隆免疫球蛋白或單克隆免疫球蛋白輕鏈的出現(xiàn)是MM的特點(diǎn)之一，但并非MM所特有，因?yàn)槠渌膊∫部砂橛袉慰寺∶庖咔虻鞍谆騿慰寺∶庖咔虻鞍纵p鏈。此外，MM的不分泌型在血清中不出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白或其輕鏈。因此，單克隆免疫球蛋白或其輕鏈的出現(xiàn)是MM的重要特點(diǎn)和診斷依據(jù)，但不能僅僅依據(jù)此項(xiàng)確診或排除MM。

關(guān)于單克隆免疫球蛋白或單克隆免疫球蛋白輕鏈的檢測，僅僅依賴血清蛋白電泳是不夠的。因?yàn)檩p鏈分子量遠(yuǎn)小于白蛋白，在血清蛋白電泳上泳動(dòng)速度快于白蛋白而逸出電泳膠外故不會(huì)出現(xiàn)“M”帶。IgD和IgE在血清中含量極少，即使血清中存在有增多的單克隆IgD或IgE，也難于在電泳膠上形成明顯的“M”帶。但若作血清免疫電泳以及血和尿輕鏈定量，就可檢測出血清中含量較少的單克隆IgD或IgE并可確定有無單克隆輕鏈的存在。此外，血清蛋白電泳不能鑒別單克隆免疫球蛋白的類型，而免疫電泳可以明確單克隆免疫球蛋白和其輕鏈的類型。因此，要確定有無單克隆免疫球蛋白或其輕鏈的存在，并明確其類型，必須同時(shí)進(jìn)行血清蛋白電泳、免疫電泳、血和尿免疫球蛋白輕鏈定量3項(xiàng)檢查。應(yīng)該指出，既往檢測尿中輕鏈的加熱法(尿本-周蛋白測定)因特異性和敏感性較差，已被尿輕鏈定量法取代。

(3)廣泛性骨質(zhì)疏松和(或)溶骨性病變是MM的另一重要特征，其中以顱骨穿孔樣溶骨病變和胸腰椎壓縮性骨折最具代表性。但骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)破壞也可見于其他疾病，而且MM患者并非都具有上述典型骨質(zhì)改變。因此，不能僅僅根據(jù)有無廣泛性骨質(zhì)疏松和(或)溶骨性病變肯定或排除MM的診斷，而需結(jié)合有無其他2項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)作出判斷。

多發(fā)性骨髓瘤應(yīng)該做哪些檢查？

實(shí)驗(yàn)室檢查對MM的診斷、分型、臨床分期及預(yù)后判斷都有重要意義。

1.外周血 貧血見于絕大多數(shù)患者，隨病情進(jìn)展而加重。一般屬正細(xì)胞正色素性貧血，但可有大細(xì)胞性貧血伴骨髓幼紅細(xì)胞巨幼樣變，也可因有失血而表現(xiàn)小細(xì)胞低色素性貧血。紅細(xì)胞常呈緡錢狀排列，血沉也明顯加快，常達(dá)80～100mm/h以上，此因異常球蛋白包裹紅細(xì)胞表面使紅細(xì)胞表面負(fù)電荷之間排斥力下降而相互聚集的結(jié)果。紅細(xì)胞聚集現(xiàn)象可能給紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血型檢查造成困難。

白細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；驕p少。白細(xì)胞減少與骨髓造血功能受損及白細(xì)胞凝集素的存在有關(guān)。白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)常顯示淋巴細(xì)胞相對增多至40%～55%。外周血涂片偶可見到個(gè)別瘤細(xì)胞，若出現(xiàn)大量瘤細(xì)胞，應(yīng)考慮為漿細(xì)胞白血病。

血小板計(jì)數(shù)正常或減少。血小板減少的原因是骨髓造血功能受抑和血小板凝集素存在的緣故。當(dāng)血小板表面被異常球蛋白覆蓋時(shí)，功能受到影響，可成為出血的原因之一。

2.骨髓象 骨髓瘤細(xì)胞的出現(xiàn)是MM的主要特征。瘤細(xì)胞數(shù)量多少不等，一般都占有核細(xì)胞5%以上，多者可達(dá)80%～95%以上。骨髓一般呈增生性骨髓象，各系統(tǒng)比例與瘤細(xì)胞數(shù)量有關(guān)，當(dāng)瘤細(xì)胞所占比例較小時(shí)，粒細(xì)胞和紅細(xì)胞系比例可大致正常，巨核細(xì)胞數(shù)也可在正常范圍;當(dāng)瘤細(xì)胞數(shù)量較多，所占比例較大時(shí)，粒細(xì)胞系、紅細(xì)胞系及巨核細(xì)胞均可明顯減少。值得提出的是，在部分患者，特別在病程早期，骨髓瘤細(xì)胞可呈灶性分布，單個(gè)部位骨髓穿刺不一定檢出骨髓瘤細(xì)胞，此時(shí)應(yīng)作多部位骨髓穿刺或骨髓活檢，方可發(fā)現(xiàn)瘤細(xì)胞。瘤細(xì)胞易位于涂片尾部，應(yīng)注意檢查涂片尾部。

骨髓瘤細(xì)胞形態(tài)呈多樣性。分化良好者與正常成熟漿細(xì)胞形態(tài)相似，分化不良者呈典型骨髓瘤細(xì)胞形態(tài)，而多數(shù)瘤細(xì)胞形態(tài)似幼漿細(xì)胞或漿母細(xì)胞形態(tài)。同一患者的骨髓中可出現(xiàn)形態(tài)不一的骨髓瘤細(xì)胞。典型骨髓瘤細(xì)胞較成熟漿細(xì)胞大，直徑為30～50μm細(xì)胞外形不規(guī)則，可有偽足，胞質(zhì)藍(lán)染，核旁空暈消失或不明顯，胞質(zhì)中可見泡壁含核糖核酸、泡內(nèi)含中性核蛋白的空泡，也可見到含本-周蛋白的類棒狀小體，以及外層含免疫球蛋白，而內(nèi)含糖蛋白的拉塞爾小體(Ruseu小體)，核較大，核染色質(zhì)細(xì)致，有一或兩個(gè)核仁。少數(shù)瘤細(xì)胞具有雙核或多核，但核分裂并不常見。IgA型骨髓瘤細(xì)胞胞質(zhì)經(jīng)瑞特染色可呈火焰狀，此因嗜堿性糖蛋白被嗜酸性糖蛋白取代的緣故。據(jù)觀察，瘤細(xì)胞形態(tài)近似成熟漿細(xì)胞者病程進(jìn)展較慢，瘤細(xì)胞形態(tài)呈分化不良者病程進(jìn)展較快。

在透射電子顯微鏡下，瘤細(xì)胞的顯著特征是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的增多和擴(kuò)大，高爾基(Golgi)體極為發(fā)達(dá)。擴(kuò)大的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)含無定形物、橢圓形小體，這些物質(zhì)與血清中M蛋白有關(guān)。發(fā)達(dá)的高爾基體內(nèi)含致密小體和空泡。線粒體也增多、增大，嵴豐富。?？梢姷桨|(zhì)內(nèi)有空泡、拉塞爾小體、結(jié)晶體、包涵體。胞核大而圓，常偏于一側(cè)，核染色質(zhì)較粗，核仁大而多形化，有時(shí)可見核內(nèi)包涵體。胞核與胞質(zhì)發(fā)育成熟程度不成比例是瘤細(xì)胞在透射電子顯微鏡下的重要特征。

應(yīng)用抗免疫球蛋白的重鏈抗體和抗免疫球蛋白輕鏈抗體，進(jìn)行免疫熒光法檢查，可發(fā)現(xiàn)骨髓瘤細(xì)胞呈陽性，但僅含有一種重鏈和一種輕鏈，與其血清中M蛋白(M protein)的重鏈、輕鏈類型一致。

3.血清異常單克隆免疫球蛋白 異常單克隆免疫球蛋白增多引起的高球蛋白血癥是本病的重要特征之一。血清清蛋白減少或正常，A/G比例常倒置。異常單克隆免疫球蛋白大量增多的同時(shí)，正常免疫球蛋白常明顯減少。檢測血清異常單克隆免疫球蛋白的方法有下述幾種：

(1)血清蛋白醋酸纖維薄膜電泳：異常增多的單克隆免疫球蛋白表現(xiàn)為一濃集的窄帶，經(jīng)密度掃描儀繪出的圖像表現(xiàn)為一窄底高峰，其峰高度至少較峰底寬度大2倍以上，即M成分(或稱M蛋白)。這是由于單克隆免疫球蛋白的相對分子質(zhì)量大小、氨基酸組成、所帶電荷完全相同，因而在電場的泳動(dòng)速度完全相同的緣故。M成分可出現(xiàn)在γ區(qū)(IgG，IgM)、β或α2區(qū)(IgA)，這取決于單克隆免疫球蛋白的類型。當(dāng)M成分顯著增多時(shí)，其他免疫球蛋白及血清清蛋白常明顯減少。

(2)免疫電泳：單克隆免疫球蛋白在免疫電泳上表現(xiàn)為異常沉淀弧，在出現(xiàn)一種異常重鏈沉淀弧和一種異常輕鏈沉淀弧的同時(shí)，另一種輕鏈和其他類型重鏈常明顯減少。根據(jù)免疫電泳結(jié)果可以確定單克隆免疫球蛋白類型，從而對多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)行分型，即IgG型、IgA型、IgM型、IgD型、IgE型、輕鏈型、雙克隆或多克隆型、不分泌型。

(3)聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)：近年來采用PCR技術(shù)檢測免疫球蛋白重鏈基因重排作為單克隆B細(xì)胞——漿細(xì)胞惡性增生的標(biāo)記，用于本病的診斷及與良性反應(yīng)性免疫球蛋白增多的鑒別診斷。用上述方法檢出單克隆免疫球蛋白后，尚需進(jìn)行定量，目前多采用速率散射比濁法(rate nephelometry)確定免疫球蛋白濃度。

4.尿液 常規(guī)檢查常發(fā)現(xiàn)有蛋白尿、鏡下血尿，但管型少見，有時(shí)可見到漿(瘤)細(xì)胞。具有診斷意義的是尿中出現(xiàn)本周蛋白，又稱凝溶蛋白，該蛋白在酸化的尿液中加熱至50～60℃時(shí)發(fā)生凝固，但進(jìn)一步加熱則又溶解。本-周蛋白就是自腎臟排出的免疫球蛋白輕鏈。在多發(fā)性骨髓瘤，瘤細(xì)胞不僅合成和分泌大量單克隆免疫球蛋白，而且重鏈與輕鏈的合成比例失調(diào)，往往有過多輕鏈生成，故血中輕鏈濃度明顯升高。輕鏈的相對分子質(zhì)量僅23000，可通過腎小球基底膜而排出，故出現(xiàn)本-周蛋白尿。由于單克隆漿(瘤)細(xì)胞儀能合成一種輕鏈(κ或λ鏈)，故本-周蛋白僅為一種輕鏈。應(yīng)用免疫電泳可確定本-周蛋白為何種輕鏈。近年來采用速率散射比濁法定量測定尿中輕鏈含量，顯著提高了尿液輕鏈檢測的敏感度和精確度。既往用酸加熱法檢測本-周蛋白的陽性率為30%～60%，且有假陽性。而采用尿液輕鏈定量法的陽性率幾近100%，且不出現(xiàn)假陽性。正常人尿中有κ和λ兩種輕鏈，含量均低。尿中出現(xiàn)大量單一輕鏈，而另一種輕鏈含量減低甚至檢測不出，是MM的特征之一。

5.腎功能 腎功能常受損，尤多見于病程中期、晚期。血肌酐、尿素氮、內(nèi)生肌酐清除率測定、酚紅排泄試驗(yàn)、放射性核素腎圖等檢查可確定腎功能是否受損及受損程度。晚期可發(fā)生尿毒癥，成為死因之一。當(dāng)患者有大量本-周蛋白尿時(shí)，應(yīng)避免進(jìn)行靜脈腎盂造影，因造影劑可能與本-周蛋白發(fā)生反應(yīng)而導(dǎo)致急性腎功能衰竭。

6.血液生化異常 血鈣常升高，國外報(bào)告高鈣血癥在MM的發(fā)生率為30%～60%，國內(nèi)報(bào)告發(fā)生率為15%～20%。血磷一般正常，腎功能不全時(shí)磷排出減少可引起血磷升高。膽固醇可正常、升高或降低，高膽固醇血癥多見于IgA型骨髓瘤，低膽固醇血癥多見于IgG型骨髓瘤。堿性磷酸酶可正常、降低或升高，既往曾認(rèn)為本病有骨質(zhì)破壞而無成骨過程，故堿性磷酸酶不升高，并以此作為本病與甲狀旁腺功能亢進(jìn)、骨轉(zhuǎn)移癌的鑒別點(diǎn)之一，但近年來國內(nèi)外均有研究證明并非所有MM患者均無成骨活動(dòng)，部分患者的堿性磷酸酶水平可高于正常，故不可憑借堿性磷酸酶水平升高排除本病。高尿酸血癥在本病常見，可并發(fā)泌尿道結(jié)石。

1.X射線及其他影像學(xué)檢查 X射線檢查在本病診斷上具有重要意義。本病的X射線表現(xiàn)有下述4種：①彌漫性骨質(zhì)疏松：瘤細(xì)胞浸潤及瘤細(xì)胞分泌激活破骨細(xì)胞的因子(IL-1、淋巴細(xì)胞毒素、TNF、OAF)引起普遍性骨質(zhì)疏松。脊椎骨、肋骨、盆骨、顱骨常表現(xiàn)明顯，也可見于四肢長骨。②溶骨性病變：骨質(zhì)疏松病變的進(jìn)一步發(fā)展即造成溶骨性病變。多發(fā)性圓形或卵圓形、邊緣清晰銳利似穿鑿樣溶骨性病變是本病的典型X射線征象，常見于顱骨、盆骨、肋骨、脊椎骨，偶見于四肢骨骼。③病理性骨折：骨折在骨質(zhì)破壞的基礎(chǔ)上發(fā)生，最常見于下胸椎和上腰椎，多表現(xiàn)為壓縮性骨折。其次見于肋骨、鎖骨、盆骨，偶見于四肢骨骼。④骨質(zhì)硬化：此種病變少見，一般表現(xiàn)為局限性骨質(zhì)硬化，出現(xiàn)在溶骨性病變周圍。彌漫性骨質(zhì)硬化罕見。IgD型骨髓瘤較易并發(fā)骨質(zhì)硬化。γ-骨顯像是近年來用于檢查骨質(zhì)異常的手段之一。在本病，溶骨性病變表現(xiàn)為病變部位有放射線濃集。此法可一次顯示周身骨骼，且較X射線敏感。X射線僅在骨骼脫鈣達(dá)30%以上時(shí)才能顯示出病變，而γ-骨顯像在病變早期即可出現(xiàn)放射線濃集征象。但值得指出的是，γ-骨顯像雖然敏感性較高，但特異性卻不高，任何原因引起的骨質(zhì)代謝增高均可導(dǎo)致放射線濃集征象，故應(yīng)注意鑒別。CT和磁共振成像(MRI)也用于本病的診斷性檢查，特別當(dāng)骨髓瘤侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)或脊椎骨壓縮性骨折損傷脊髓、神經(jīng)根時(shí)，CT及(或)MRI檢查可為診斷提供重要信息。

2.B超 腎功能損害，泌尿結(jié)石、心肌肥厚者可提示。

3.放射性核素 腎圖檢查可確定腎功能損害程度。

多發(fā)性骨髓瘤容易與哪些疾病混淆？

多發(fā)性骨髓瘤是較易發(fā)生誤診的內(nèi)科疾患之一。在臨床上常被誤診為“骨質(zhì)疏松”、“骨轉(zhuǎn)移癌”、“腰椎結(jié)核”、“腎病”、“復(fù)發(fā)性肺炎”、“泌尿系感染”等病。在診斷時(shí)又需與反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥、意義未明單克隆免疫球蛋白血癥、原發(fā)性巨球蛋白血癥、原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性、伴發(fā)于非漿細(xì)胞病的單克隆免疫球蛋白增多、骨轉(zhuǎn)移癌、原發(fā)于骨的腫瘤、原發(fā)性腎病、甲狀旁腺功能亢進(jìn)等病鑒別。國內(nèi)曾有報(bào)道2547例MM的臨床誤診率高達(dá)69%，可見MM的鑒別診斷是臨床醫(yī)師應(yīng)該注意的重要問題。

1.反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥 因此，多種病原體(病毒、結(jié)核菌等)、抗原(藥物、腫瘤等)、機(jī)體免疫功能紊亂(舍格倫綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等)均可引起反應(yīng)性漿細(xì)胞增多和免疫球蛋白水平增高，需與多發(fā)性骨髓瘤鑒別。鑒別要點(diǎn)如下：

(1)骨髓瘤中漿細(xì)胞增多有限：一般≥3%但<10%且均為正常成熟漿細(xì)胞，而MM骨髓漿細(xì)胞常>15%且有幼稚漿細(xì)胞(骨髓瘤細(xì)胞)出現(xiàn)。

(2)反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥：所分泌的免疫球蛋白屬正常多克隆性且水平升高有限(如IgG<30g/L)，而MM分泌的免疫球蛋白是單克隆性(即M成分)且水平升高顯著(如IgG>30g/L)。

(3)反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥本身不引起臨床癥狀：其臨床表現(xiàn)取決于原發(fā)病，故無貧血、骨痛、骨質(zhì)破壞、低白蛋白血癥、正常免疫球蛋白減少、高鈣血癥、高黏滯綜合征等MM的相關(guān)臨床表現(xiàn)。

(4)反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥有其原發(fā)性疾病的臨床表現(xiàn)。

2.意義未明單克隆免疫球蛋白血癥MGUS MGUS和MM同為老年性疾患，且都有單克隆免疫球蛋白增多，兩者有相似之處，易于混淆。但是，MGUS不需治療，僅需隨診觀察，而MM為惡性腫瘤，應(yīng)接受治療，且預(yù)后不良，故需注意兩者的鑒別(表4)。

應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)，在符合MGUS診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者中，有相當(dāng)部分患者最終會(huì)發(fā)展為MM或其他惡性漿細(xì)胞病或B淋巴細(xì)胞惡性疾病。Kyle等報(bào)告，1960～1999年在Mayo臨床醫(yī)學(xué)中心診斷MGUS 1384例，長期隨診10年后12%、隨診20年后20%、隨診30年后25%的MGUS將發(fā)展為MM或其他漿細(xì)胞疾病(巨球蛋白血癥、系統(tǒng)性淀粉樣變性)或B淋巴細(xì)胞惡性增殖性疾病(慢性淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤)，即MGUS以每年1%的速度轉(zhuǎn)化為惡性疾病，其中主要是轉(zhuǎn)化為MM。Cesana等報(bào)告1104例MGUS，隨診中位時(shí)間65個(gè)月(12～239個(gè)月)，64例(5.8%)發(fā)展為MM，1例發(fā)展為髓外漿細(xì)胞瘤，12例發(fā)展為Waldenstr?m巨球蛋白血癥，6例發(fā)展為非霍奇金淋巴瘤，1例發(fā)展為慢性淋巴細(xì)胞白血病。Gregerson等報(bào)告丹麥的North Jutland在1978～1993年共診斷MGSU 1324例。其中97例(9.3%)最終發(fā)展為MM或其他惡性漿細(xì)胞病。

MGUS轉(zhuǎn)化為MM或其他惡性漿細(xì)胞病的機(jī)制尚未闡明。Rasillo和Konigsherg等的研究提示，染色體13q-與MGUS轉(zhuǎn)化為MM有關(guān)，但Fouseca等的研究結(jié)果卻未發(fā)現(xiàn)13q-與MGUS轉(zhuǎn)化為MM有相關(guān)性。Loveras等認(rèn)為染色體18單體(monosoml18)可能與MGUS轉(zhuǎn)化為MM有關(guān)，但尚未得到他人的研究證實(shí)。Ablaski等的研究表明，MGUS向MM轉(zhuǎn)化與HHV-8(human herpes virus-8)也無關(guān)系。

由于MGUS向MM轉(zhuǎn)化的機(jī)制未明，也沒有明確MGUS的預(yù)后因素，因此強(qiáng)調(diào)對MGUS患者的長期隨診，定期檢查有關(guān)指標(biāo)。若患者的PCLI有所增長，M蛋白呈上升趨勢，骨髓中出現(xiàn)有核仁的漿細(xì)胞，或患者出現(xiàn)MM相關(guān)癥狀(貧血、骨痛等)，則應(yīng)警惕MGUS在向MM轉(zhuǎn)化。

3.腎病 腎臟損害是MM的重要臨床表現(xiàn)之一。MM患者常有蛋白尿、鏡下血尿、低蛋白血癥、水腫以及腎功能不全、貧血等表現(xiàn)，易與“慢性腎小球腎炎”、“腎病綜合征”混淆，而被誤診。

鑒別腎臟疾病(腎炎、腎病等)與MM并不困難，關(guān)鍵在于臨床醫(yī)師能否想到MM的可能性。如果臨床醫(yī)師想到MM是引起腎臟損害的疾病之一并保持警惕，尤其遇到老年患者有腎臟損害的同時(shí)還有骨骼疼痛或與腎功能不全并不平行的貧血(腎性貧血與腎功能不全程度平行)時(shí)，進(jìn)行有關(guān)MM檢查如骨髓穿刺和(或)骨髓活檢、蛋白電泳和(或)免疫電泳、骨X線檢查等，即可發(fā)現(xiàn)有無骨髓瘤細(xì)胞、M成分、溶骨性損害，而確定或排除MM。一般而言，當(dāng)出現(xiàn)腎臟損害時(shí)，MM已不處于疾病早期，進(jìn)行上述檢查當(dāng)可明確診斷而避免誤診。

4.原發(fā)性巨球蛋白血癥 此病的特點(diǎn)是血清中出現(xiàn)大量單克隆免疫球蛋白IgM，骨髓中有淋巴漿細(xì)胞樣細(xì)胞(lymphoplasmacytoid cell)增生、浸潤。與MM相似，均多發(fā)于老年人，血清中又都可有大量單克隆IgM，因此需與IgM型MM鑒別。對于是否存在IgM型MM，既往曾有爭論。目前認(rèn)為的確存在IgM型MM，其與原發(fā)性巨球蛋白血癥的鑒別要點(diǎn)如下：

(1)原發(fā)性巨球蛋白血癥骨髓中是淋巴細(xì)胞樣漿細(xì)胞增生：該細(xì)胞形態(tài)類似淋巴細(xì)胞多于類似漿細(xì)胞，僅在少數(shù)情況下類似漿細(xì)胞多于類似淋巴細(xì)胞，但仍不同于幼稚漿細(xì)胞(骨髓瘤細(xì)胞)。MM骨髓中是漿細(xì)胞增生，且可見到骨髓瘤細(xì)胞(原始漿細(xì)胞、幼稚漿細(xì)胞、異型漿細(xì)胞)。

(2)多發(fā)性溶骨性病變常見于MM：原發(fā)性巨球蛋白血癥一般無溶骨性病變。

(3)高鈣血癥、腎功能不全多見于MM而少見于原發(fā)性巨球蛋白血癥。

5.原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性 原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性與MM同屬惡性漿細(xì)胞病范疇，MM可以伴發(fā)系統(tǒng)性淀粉樣變性，兩者在臨床表現(xiàn)上也有相似之處，但治療及預(yù)后卻有不同之處，故應(yīng)鑒別。

但是，原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性患者骨髓中無骨髓瘤細(xì)胞浸潤，骨骼無溶骨性病變。無高鈣血癥、高黏滯綜合征，是與輕鏈型MM的不同之處，進(jìn)行骨髓穿刺、骨骼X線檢查、有關(guān)血液生化檢查即可鑒別。應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)，MM常并發(fā)系統(tǒng)性淀粉樣變性。當(dāng)確診為MM后，其系統(tǒng)性淀粉樣變性是繼發(fā)性，而非原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性。

6.重鏈病 臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查所見均依重鏈類型不同而不同。重鏈病和MM的鑒別主要依賴免疫電泳發(fā)現(xiàn)血中僅有單克隆免疫球蛋白重鏈存在，而無單克隆免疫球蛋白輕鏈存在。血和尿中免疫球蛋白輕鏈定量測定可幫助鑒別重鏈病和MM，前者血和尿中無而后者血和尿中有單克隆免疫球蛋白輕鏈存在。

7.伴發(fā)于非漿細(xì)胞病的單克隆免疫球蛋白增多 單克隆免疫球蛋白增多雖然是惡性漿細(xì)胞病的重要特征，但也可見于非漿細(xì)胞疾病。如：慢性感染(結(jié)核病、骨髓炎、巨細(xì)胞病毒感染、丙型肝炎、艾滋病)。自身免疫性疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、舍格倫綜合征(干燥綜合征)、多發(fā)性肌炎、硬皮病、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎、天皰瘡)，惡性血液病(急性淋巴細(xì)胞白血病、骨髓增生異常綜合征、骨髓增殖性疾患)，非惡性血液病(血管性血友病、純紅細(xì)胞再生障礙性貧血)，非血液系統(tǒng)惡性腫瘤(膽管癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮癌、黑色素瘤、Kaposi肉瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、血管肉瘤)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病(周圍神經(jīng)病、POEMS綜合征、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病)，皮膚病(盤狀狼瘡、苔蘚黏液性水腫、壞疽性膿皮病、彌散型盤狀黃瘤病、周期性系統(tǒng)性毛細(xì)血管滲漏綜合征)，器官移植(腎移植、肝移植)以及其他疾病(膽道疾病、急性卟啉病、戈謝病、結(jié)節(jié)病、Paget骨炎等)。

鑒別要點(diǎn)如下：

(1)伴發(fā)于非漿細(xì)胞病的單克隆免疫球蛋白增高水平有限：通常IgG<35g/L、IgA>20g/L、IgM<10g/L，而MM的單克隆免疫球蛋白水平通常高于上述水平，且呈持續(xù)增高趨勢。

(2)伴發(fā)于非漿漿細(xì)胞病的單克隆免疫球蛋白增多本身不引起任何臨床癥狀：其臨床表現(xiàn)完全取決于原發(fā)病。而MM則有由于單克隆免疫球蛋白增多引起的相關(guān)癥狀：高黏滯綜合征、腎臟損害、出血傾向等，骨痛、骨折、貧血、高鈣血癥、高尿酸血癥、繼發(fā)感染等。

(3)骨髓穿刺發(fā)現(xiàn)骨髓瘤細(xì)胞，X線檢查發(fā)現(xiàn)溶骨性病變，可資鑒別。

8.腰痛性疾病 多發(fā)性骨髓瘤常被誤診為“腰肌勞損”、“椎間盤突出”、“腰椎結(jié)核”、“骨質(zhì)疏松”等疾病。因?yàn)檠词嵌喟l(fā)性骨髓瘤的主要癥狀之一，常是患者求醫(yī)的主訴之一,可能選擇普通外科、骨科就診。若臨診醫(yī)生對多發(fā)性骨髓瘤無警惕性或認(rèn)知不足，特別是腰椎X線檢查未顯示有腰椎壓縮性骨折病變時(shí)，容易發(fā)生漏診或誤診。應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)，當(dāng)老年患者以腰痛為主訴就診時(shí)，尤其腰痛呈持續(xù)性和活動(dòng)后加重、局部有壓痛、伴有貧血或血沉顯著增快時(shí)，盡管X線檢查未見溶骨性病變或壓縮性骨折，也應(yīng)進(jìn)行有關(guān)檢查(骨髓穿刺、蛋白電泳、免疫電泳等)，排除或肯定多發(fā)性骨髓瘤的診斷。

9.骨轉(zhuǎn)移癌 肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等惡性腫瘤易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，引起骨痛、溶骨性病變、貧血等臨床表現(xiàn)，與多發(fā)性骨髓瘤有相似之處，需予以鑒別。

(1)多發(fā)性骨髓瘤血中有顯著增多的單克隆免疫球蛋白(M成分)，而骨轉(zhuǎn)移癌一般血中無M成分。即使骨轉(zhuǎn)移癌偶伴發(fā)單克隆免疫球蛋白增多，其增高水平也有限。

(2)骨髓穿刺或活檢可見成堆轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞：該細(xì)胞形態(tài)及分布與骨髓瘤細(xì)胞顯著不同。免疫表型檢查可幫助鑒別，骨髓瘤細(xì)胞、漿細(xì)胞CD38、CDl38、CD56陽性，而轉(zhuǎn)移癌(多為腺癌類腫瘤，如上述)為AE1/AE3陽性。

(3)骨轉(zhuǎn)移癌患者有其原發(fā)腫瘤的臨床表現(xiàn)，不同于多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn)。

10.其他需與MM鑒別的疾病與其他侵犯骨骼疾病的鑒別 甲狀旁腺功能亢進(jìn)有高鈣血癥、骨關(guān)節(jié)疼痛、骨質(zhì)疏松、病理性骨折等與MM相似的臨床表現(xiàn)。鑒別要點(diǎn)：①甲狀旁腺功能亢進(jìn)的骨質(zhì)改變特點(diǎn)是廣泛脫鈣、纖維囊性骨炎和骨囊腫形成，與MM的穿鑿樣溶骨性病變不同;②甲狀旁腺功能亢進(jìn)的血和尿中無單克隆免疫球蛋白或其輕鏈，骨髓中無骨髓瘤細(xì)胞。

多發(fā)性骨髓瘤可以并發(fā)哪些疾??？

1.骨折 病理性骨折,常見于顱骨、盆骨、肋骨、脊柱骨骨折等。

2.高鈣血癥 骨髓瘤合并高鈣血癥在歐美患者中的發(fā)生率可達(dá)30%～60%，臨床可表現(xiàn)為食欲不振、惡心、嘔吐、煩渴性多尿、昏迷。

3.腎臟損害 是MM常見和重要的并發(fā)癥，也是患者死亡的主要原因之一。急、慢性腎功能衰竭是多發(fā)性骨髓瘤的重要并發(fā)癥之一，也是診斷上的重要線索，它可發(fā)生在多發(fā)性骨髓瘤的任何階段。

4.高黏滯綜合征 在MM患者中發(fā)生率為10%，常表現(xiàn)視力下降、意識障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、心衰等。

5.血液系統(tǒng)并發(fā)癥 貧血、出血、血栓。

6.感染 在病程中可反復(fù)出現(xiàn)感染、發(fā)熱。如皮膚感染、肺部感染等。

7.淀粉樣變性 引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，包括舌肥大、腮腺腫大、心肌肥厚、心臟擴(kuò)大、腹瀉、外周神經(jīng)病、肝脾腫大等。

8.神經(jīng)系統(tǒng)損害 MM合并神經(jīng)系統(tǒng)損害的發(fā)病率28.6%～40%，包括脊髓壓迫、神經(jīng)根脊髓壓迫等。

多發(fā)性骨髓瘤應(yīng)該如何預(yù)防？

家庭護(hù)理

1.休息 一般病人可適當(dāng)活動(dòng)，過度限制身體能促進(jìn)病人繼發(fā)感染和骨質(zhì)疏松，但絕不可劇烈活動(dòng)，應(yīng)避免負(fù)載過重，防止跌、碰傷，視具體情況使用腰圍、夾板，但要防止由此引起血液循環(huán)不良。如病人因久病消耗，機(jī)體免疫功能降低，易發(fā)生合并癥時(shí)，應(yīng)臥床休息，減少活動(dòng)。有骨質(zhì)破壞時(shí)，應(yīng)絕對臥床休息，以防止引起病理性骨折。

2.為防止病理性骨折 應(yīng)給病人睡硬板床，忌用彈性床。保持病人有舒適的臥位，避免受傷，特別是墜床受傷。

3.飲食護(hù)理 給予高熱量、高蛋白、富含維生素、易消化的飲食。腎功能不全的患者，應(yīng)給予低鈉、低蛋白或麥淀粉飲食，以減輕腎臟負(fù)擔(dān)。如有高尿酸血癥及高鈣血癥時(shí)，應(yīng)鼓勵(lì)病人多飲水，每日尿量保持在2000ml以上，以預(yù)防或減輕高鈣血癥和高尿酸血癥。

4.對肢體活動(dòng) 不便的老年臥床病人，應(yīng)定時(shí)協(xié)助翻身，動(dòng)作要輕柔，以免造成骨折。受壓處皮膚應(yīng)給予溫?zé)崦戆茨蚶懑?，保持床鋪干燥平整，防止褥瘡發(fā)生。

5.口腔護(hù)理 腎功能損害的病人，因代謝物積累過多，部分廢物進(jìn)呼吸道排出而產(chǎn)生口臭，影響病人食欲，應(yīng)做好口腔護(hù)理，并給予0.05%洗必泰液和4%碳酸氫鈉液交替漱口，預(yù)防細(xì)菌和真菌感染。

6.疼痛護(hù)理 隨著病情進(jìn)展，骨痛癥狀難以緩解，骨痛程度輕重不一，主要發(fā)生于富含紅骨髓的骨骼，如肋骨、胸骨等。神經(jīng)根可因受壓而出現(xiàn)神經(jīng)痛。要關(guān)心體貼病人，盡量減輕病人痛苦。尤其對病人因身體活動(dòng)時(shí)引起的疼痛，應(yīng)密切觀察，細(xì)心護(hù)理。按醫(yī)囑給予適量的鎮(zhèn)靜止痛藥，必要時(shí)可給予杜冷丁、嗎啡等鎮(zhèn)痛藥。也可進(jìn)行局部放射治療，以減輕癥狀。神經(jīng)性疼痛的病人可給予相應(yīng)的局部封閉或理療。

7.貧血護(hù)理 觀察貧血的癥狀和判斷貧血程度，給予相應(yīng)的護(hù)理。

8.預(yù)防感染 本病以呼吸道感染和肺炎為多見，其次是泌尿道感染，故應(yīng)保持病室清潔空氣，溫濕度適宜，避免受涼和防止交叉感染，協(xié)助病人經(jīng)常更換體位，及時(shí)排痰;鼓勵(lì)水化利尿。

9.化療護(hù)理 化療期間病人應(yīng)多飲水，每日入液量不少于3000ml，并堿化尿液，準(zhǔn)確記錄液量，維持水電解質(zhì)平衡。

10.心理護(hù)理 疏導(dǎo)病人說出自已的憂慮，加倍地給予關(guān)愛和照顧，盡力緩和病人的精神壓力，幫助病人正視現(xiàn)實(shí)，擺脫恐懼，情緒平穩(wěn)。

多發(fā)性骨髓瘤治療前的注意事項(xiàng)

化療注意事項(xiàng)

(1) 開始治療前診斷必須明確，白血病、多發(fā)性骨髓瘤與惡性組織細(xì)胞瘤必須得到血液學(xué)和骨髓細(xì)胞學(xué)診斷。惡性淋巴瘤與其它各種實(shí)體瘤必須得到局部組織的病理診斷，化療藥物一般不用于診斷性治療，更不能作為安慰劑使用，以免給病人造成不必要的損失。

(2) 患者一般情況較好，血象及肝、腎功能正常，才能耐受化療。凡有下列情況之一者，應(yīng)慎重考慮藥物的種類與劑量：[1] 年老體弱;[2] 以往經(jīng)過多種化療或與放療同時(shí)進(jìn)行;[3] 肝、腎功能異常;[4] 明顯貧血;[5] 白細(xì)胞或血小板低于正常值;[6]營養(yǎng)不良、血漿蛋白明顯減少;[7] 腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移;[8] 腎上腺皮質(zhì)功能不全;[9] 有發(fā)熱、感染或其它并發(fā)癥;[10] 心肌病變等;[11] 慢性肺功能不全。

化療失敗的原因

1.病人方面

骨髓與其它重要器官(肝、腎、心、肺等)的功能不全，患者的一般情況太差，不能耐受化療。

2.腫瘤方面

原發(fā)或繼發(fā)性抗藥;增殖比率較低處于靜止期細(xì)胞多;腫瘤的負(fù)荷過大，瘤細(xì)胞在1011 以上。

3.藥物方面

選擇性不強(qiáng)，對腫瘤和正常組織細(xì)胞的損傷差別不大;對GO期細(xì)胞無效或效力太差;不能作用于“避難所”內(nèi)的瘤細(xì)胞如不能通過血腦屏障而進(jìn)入顱內(nèi);最有效的使用方法尚未找到。