亞急性聯(lián)合變性(subacute combined degeneration)又名維生素B12神經(jīng)病，是由于維生素B12缺乏所致。多見于40歲以上的成人。男女皆可患病。主要在脊髓后索、側(cè)索及周圍神經(jīng)發(fā)生緩慢進(jìn)展的退行性變。臨床上呈現(xiàn)進(jìn)行性感覺性共濟(jì)失調(diào)、痙攣性癱瘓、深感覺障礙及周圍神經(jīng)損害的體征，并常伴以惡性貧血和無胃酸。

亞急性聯(lián)合變性是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

近年研究提示脊髓亞急性聯(lián)合變性有自身的免疫學(xué)發(fā)病基礎(chǔ)。自身遺傳素質(zhì)可能起重要的作用。自身免疫功能紊亂，可產(chǎn)生胃壁細(xì)胞抗體或內(nèi)因子抗體，胃黏膜淋巴細(xì)胞浸潤，影響胃的泌酸功能和內(nèi)因子的分泌。在自身免疫萎縮性胃炎患者中，抗IF免疫球蛋白可能與維生素B12的選擇性吸收障礙關(guān)系密切。消化道疾病、胃腸道切除術(shù)后均可直接影響維生素B12的吸收而導(dǎo)致維生素B12缺乏。有資料表明部分胃切除患者15%有顯著的血清維生素B12含量下降。先天性內(nèi)因子缺乏或轉(zhuǎn)運(yùn)鈷胺素代謝紊亂，均可影響維生素B12的代謝過程。亦有報(bào)道母乳喂養(yǎng)的嬰兒，由于母親攝入維生素B12過少而致嬰兒發(fā)病。

(二)發(fā)病機(jī)制

維生素B12因分子中含鈷，因而又稱鈷胺素。食物中的B12需結(jié)合在蛋白質(zhì)上，在胃中經(jīng)酸水解或在腸內(nèi)經(jīng)胰蛋白酶，使其與蛋白質(zhì)分開，然后和胃黏膜細(xì)胞分泌的一種特異糖蛋白所謂“內(nèi)因子”(intrinsic factor，IF)結(jié)合，在回腸遠(yuǎn)端吸收，通過回腸黏膜時(shí)，維生素B12與IF解離，同血漿中的轉(zhuǎn)鈷胺素Ⅱ結(jié)合，形成B12-T(Ⅱ)復(fù)合物。該復(fù)合物經(jīng)血液運(yùn)輸，可與細(xì)胞表面受體結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞轉(zhuǎn)化變?yōu)榱u鈷胺素、甲基鈷胺素或5’-脫氧腺苷鈷胺素，前者可以轉(zhuǎn)化為后二者，多儲(chǔ)存在肝中。甲基鈷胺素參與同型半胱氨酸的甲基化反應(yīng)，生成蛋氨酸和四氫葉酸。5’-脫氧腺苷鈷胺素催化甲基丙二酰CoA轉(zhuǎn)變?yōu)殓牾oA。維生素B12缺乏可導(dǎo)致甲基四氫葉酸、半胱氨酸和甲基丙二酸尿癥。脂肪酸的合成也受影響，支鏈脂肪酸合成增加，神經(jīng)髓鞘的正常合成轉(zhuǎn)化受到干擾，正常細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)可能被破壞，神經(jīng)髓鞘出現(xiàn)變性退化，此為神經(jīng)系統(tǒng)損傷的主要機(jī)制。也有學(xué)者認(rèn)為神經(jīng)系統(tǒng)損傷主要是由于維生素B12的依賴酶(蛋氨酸合成酶，methionine synthetase)失活，使蛋氨酸生物合成減少所致。

病變主要在脊髓后索及側(cè)索中的錐體束。以中胸段脊髓受損最早也最嚴(yán)重，越向頸段病損越輕，上頸段脊髓只有后索受到損害，特別是在薄束。下腰段脊髓只累及錐體束。多先在后索的中心白質(zhì)中有一卵圓形蒼白區(qū)，并向周圍擴(kuò)展，以后累及側(cè)索，嚴(yán)重者除皮質(zhì)不受損外，白質(zhì)包括后索、錐體束及脊髓小腦束等均被累及。損害區(qū)域髓鞘腫脹，斷裂而脫失，然后軸突隨之變性。以往曾認(rèn)為B12缺乏只引起脫髓鞘，并且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也有同樣的發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)已證明B12缺乏可造成軸突變性。早期治療可獲得完全恢復(fù)者，說明病變可停止在一定階段，此時(shí)軸突可能僅小部分受損，至于髓鞘已經(jīng)脫失是否又能再生，尚無定論。在病變過程中，可有星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)。急性期星形細(xì)胞體輕度腫脹，突起變厚，數(shù)目增多;慢性發(fā)展者，先在受損早的區(qū)域膠質(zhì)纖維增生，而近期病變區(qū)域膠質(zhì)增生則不明顯。少數(shù)患者腦部白質(zhì)中血管周圍有小的界限不清晰的脫髓鞘灶，可見于冠狀放射，但不損害內(nèi)囊、大腦腳及腦橋上下行走的傳導(dǎo)束。病變特點(diǎn)和脊髓所見相似。此外可見毛細(xì)血管及小動(dòng)脈出血及纖維化。

維生素B12缺乏是否引起周圍神經(jīng)變性有過爭論。早期的研究提示有節(jié)段性脫髓鞘，較近期的報(bào)道則認(rèn)為主要是軸突變性。肌肉活檢可發(fā)現(xiàn)軸突終末前部及終板有異常。

有惡性貧血時(shí)，骨髓中巨幼紅細(xì)胞增生占優(yōu)勢。周圍血中呈高色素巨紅細(xì)胞貧血，出現(xiàn)帶核紅細(xì)胞。

亞急性聯(lián)合變性有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

男女均可累及。一般中年后起病(40～60歲)。病情逐漸加重。主要是脊髓后索、皮質(zhì)脊髓束和周圍神經(jīng)損害的表現(xiàn)，也可有視神經(jīng)損害?？捎芯癜Y狀和腦部癥狀，但較少。

最常首先出現(xiàn)的癥狀為全身乏力和對(duì)稱性肢體遠(yuǎn)端的麻刺、燒灼、發(fā)冷等感覺異常，尤以下肢為甚。感覺異?？上蛏仙煺沟杰|干，在胸腹部產(chǎn)生束帶狀感覺。脊髓側(cè)索變性時(shí)出現(xiàn)兩下肢無力或癱瘓，肌張力增高，腱反射亢進(jìn)和錐體束征陽性。后索變性時(shí)，下肢震動(dòng)覺和位置覺等深感覺減退。因深感覺障礙產(chǎn)生不同程度的下肢共濟(jì)失調(diào)，肢體動(dòng)作笨拙，步態(tài)不穩(wěn)，容易跌倒，閉目或在黑暗行走時(shí)更為明顯，肌張力和腱反射減退或消失。晚期有括約肌癥狀。周圍神經(jīng)變性時(shí)，產(chǎn)生手套或襪子樣分布的淺感覺減退或消失，腓腸肌壓痛和肢端無力等。臨床體征的輕重程度根據(jù)病變對(duì)周圍神經(jīng)、后索及錐體束影響的相對(duì)嚴(yán)重度而定。

腦神經(jīng)中除了視神經(jīng)病變所表現(xiàn)的暗點(diǎn)、視力減退或失明外，一般不受影響。約5%患者有視神經(jīng)損害。

少數(shù)患者出現(xiàn)猜疑、妄想、躁狂，后期有嗜睡、譫妄、癡呆、Korsakoff綜合征，或嚴(yán)重情緒低落，甚至出現(xiàn)憂郁等精神癥狀。

部分患者有胃酸缺乏。一部分患者有輕度或嚴(yán)重的貧血，偶爾周圍血象正常，但骨髓中有惡性貧血的表現(xiàn)。可有輕微的舌炎，心慌、頭昏、雙下肢乏力和輕度水腫。有胃腸道疾病伴發(fā)時(shí)，有食欲減退、便秘或腹瀉等。

早期進(jìn)行治療者，神經(jīng)癥狀大多恢復(fù)。肢體癱瘓已逾兩年以上者療效較差。

根據(jù)中年發(fā)病，亞急性或慢性病程，有典型脊髓后索損害的癥狀和體征伴有精神癥狀，智能減退，周圍神經(jīng)及視神經(jīng)損害，血清維生素B12水平低，胃吸收不良及貧血的改變，結(jié)合Schilling試驗(yàn)及其他輔助檢查，一般不難作出診斷。但疾病早期，尤其是神經(jīng)癥狀早于貧血出現(xiàn)時(shí)，診斷有一定困難。

亞急性聯(lián)合變性應(yīng)該做哪些檢查？

1.血象和骨髓象 貧血大多較嚴(yán)重，屬大細(xì)胞正色素性貧血。MCV增高，MCHC正常，中性粒細(xì)胞分葉核過多，骨髓紅細(xì)胞增生顯著，有巨幼紅細(xì)胞，?！眉t比例降至1∶1。血象和骨髓象均提示巨幼細(xì)胞性貧血。

2.胃液分析 進(jìn)行快速組胺試驗(yàn)，做胃液分析可發(fā)現(xiàn)抗組胺胃酸缺乏。抗體測定部分患者血中可檢測到抗胃壁細(xì)胞抗體或IF抗體。

3.Schiling試驗(yàn) 口服放射性核素57Co標(biāo)記的維生素B12，測定其在尿、便中的含量，對(duì)確定維生素B12缺乏的原因很有意義，是較為敏感的檢測方法。正常人吸收量為62%～82%，尿排量為7%～10%。

4.血清維生素B12測定 正常含量為140～900ng/L。當(dāng)?shù)陀?00ng/L時(shí)，有診斷意義。

5.尿甲基丙二酸測定 由于維生素B12缺乏，甲基丙二酰CoA不能轉(zhuǎn)化為琥珀酰CoA，患者尿中甲基丙二酸含量增高，故測定尿中甲基丙二酸，可進(jìn)一步支持該病診斷。目前尚缺乏簡便準(zhǔn)確的測定方法。

6.腦脊液檢查無異常。

1.脊髓CT、MRI檢查 損害區(qū)域可顯示髓鞘腫脹，斷裂而脫失征候。

2.肌肉活檢可發(fā)現(xiàn)軸突終末前部及終板有異常。

亞急性聯(lián)合變性容易與哪些疾病混淆？

需注意與以下疾病鑒別：

1.脊髓壓迫癥 早期可單純出現(xiàn)神經(jīng)根刺激癥狀，并持續(xù)較長時(shí)間，感覺障礙呈上行性發(fā)展。一般從一側(cè)開始，脊髓后索、側(cè)索均可受累。表現(xiàn)為Brown-Sequard綜合征，后期呈橫貫性損害，有括約肌功能障礙，無腦及視神經(jīng)損害。腦脊液蛋白升高，脊髓MRI造影有助確診。常見病因有髓內(nèi)、外腫瘤、頸椎骨關(guān)節(jié)病、頸椎管狹窄等。

2.多發(fā)性硬化 起病急，有明顯的緩解與復(fù)發(fā)交替出現(xiàn)的病史。首發(fā)癥狀多為視力減退或復(fù)視。眼球震顫，小腦征，錐體束征，后索功能障礙，無對(duì)稱性周圍神經(jīng)損害的表現(xiàn)，腦脊液檢查，誘發(fā)電位，頭顱CT和MRI均有助于診斷。

3.周圍神經(jīng)病 中毒、炎癥、營養(yǎng)缺乏、血管疾病等引起的周圍神經(jīng)病可有四肢遠(yuǎn)端感覺障礙，類似脊髓亞急性聯(lián)合變性中的周圍神經(jīng)損害。但一般無后索或側(cè)索的改變，無維生素B12缺乏，結(jié)合病史，不難鑒別。

4.脊髓癆 脊髓后根及后索受累，出現(xiàn)變性萎縮。阿-羅瞳孔是較具典型的體征。結(jié)合患者有冶游史，梅毒血清學(xué)陽性可以鑒別。

亞急性聯(lián)合變性可以并發(fā)哪些疾病？

隨維生素B12缺乏程度不同，以及患者自身的免疫學(xué)發(fā)病基礎(chǔ)不同，病情輕重亦不同，故癥狀體征多種多樣,如可有惡性貧血的各種表現(xiàn)。亦可看作是本病的并發(fā)癥。

亞急性聯(lián)合變性應(yīng)該如何預(yù)防？

合理膳食、防止維生素B1及B12缺乏,防治胃吸收不良癥及惡性貧血。

亞急性聯(lián)合變性治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

嚴(yán)重者不經(jīng)治療神經(jīng)系統(tǒng)癥狀會(huì)持續(xù)加重，甚至死亡。充分治療后，貧血癥狀一般在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)明顯改善，神經(jīng)系統(tǒng)功能的改善較為緩慢。一般2個(gè)月可見有提高。治療時(shí)采用維生素B12 500～1000μg每天或隔天肌內(nèi)注射1次，連續(xù)2周，以后改為100～200μg每天肌內(nèi)注射1次或每周2～3次，3個(gè)月后小劑量維持，部分患者須終身用藥。不能耐受肌注者，可口服用藥。此外，需加強(qiáng)營養(yǎng)補(bǔ)充維生素B1、維生素C及其他神經(jīng)營養(yǎng)藥。

除藥物治療外，對(duì)受累肢體應(yīng)加強(qiáng)功能鍛煉，進(jìn)行理療和康復(fù)治療，對(duì)易患者應(yīng)及時(shí)消除易患因素或進(jìn)行預(yù)防性治療。

(二)預(yù)后

早期進(jìn)行治療者，神經(jīng)癥狀大多恢復(fù)。在發(fā)病3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行充分治療，?？色@得完全恢復(fù)，病程后期則療效甚差，肢體癱瘓已逾兩年以上者療效較差。故早期診斷，早期治療對(duì)該病預(yù)后極為重要。