胰島素瘤(lusulinoma)為胰島B細(xì)胞腫瘤，亦稱內(nèi)源性高胰島素血癥，為器質(zhì)性低血糖癥中較常見的病因。占胰島細(xì)胞腫瘤的70～75%。大多數(shù)為良性，惡性者占10～16%。胰島素瘤可發(fā)生于任何年齡，但多見于青、中年，約74.6%的病人發(fā)生于20～59歲。男性多于女性，男女之比為1.4～2.1。

胰島素瘤是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

通常在饑餓、飲酒、感染、活動(dòng)過度等應(yīng)激而發(fā)病。多數(shù)由偶發(fā)至頻發(fā)，逐漸加重，甚至每天發(fā)作數(shù)次。發(fā)作時(shí)間可短至數(shù)分鐘，長(zhǎng)至持續(xù)數(shù)天，甚至長(zhǎng)達(dá)1周以上，可伴發(fā)熱等其他并發(fā)癥。若及時(shí)進(jìn)食或靜脈注射葡萄糖，則數(shù)分鐘即可緩解。初發(fā)病者或糖尿病病人伴本病的，血糖水平未降至3.33mmol/L(60mg/dl)以下，即可出現(xiàn)低血糖癥狀。但是，臨床癥狀和血糖水平并不成正比，甚至有的從不早餐前發(fā)病;發(fā)作后血糖并不一定很低，發(fā)作時(shí)不予補(bǔ)充葡萄糖也可自行緩解;若病情嚴(yán)重或發(fā)作時(shí)間延長(zhǎng)，有時(shí)在進(jìn)食數(shù)小時(shí)后癥狀才消失。這些不典型的臨床表現(xiàn)，可能與腫瘤間歇性分泌胰島素有關(guān)，也與血糖的下降程度、速度、持續(xù)時(shí)間、病程長(zhǎng)短以及個(gè)體差異對(duì)低血糖的敏感性不同等有關(guān)系。這種復(fù)雜的臨床表現(xiàn)給診斷帶來一定困難。常被誤診為癲癇、癔病、精神病、一過性腦供血不足，但也有長(zhǎng)期應(yīng)用鎮(zhèn)靜劑和抗痙藥，造成腦組織損害等而出現(xiàn)的神經(jīng)癥狀。主要原因未充分認(rèn)識(shí)本病不同情況下的臨床特點(diǎn)。

胰島素瘤多數(shù)為單發(fā)，約占91.4%，少數(shù)為多發(fā)性。瘤體一般較小，直徑在1～2.5cm者占82%左右。位于胰腺頭部者17.7%，體部35%，尾部占36%，異位胰島素瘤的發(fā)生率不足1%。

肉眼觀察胰島素瘤表面光滑，呈圓形或橢圓形，偶為不規(guī)則形。一般呈粉紅色或暗紅色，邊界清楚，質(zhì)略硬。腫瘤細(xì)胞含胰島素，大約每克瘤組織含10～30IU，多者達(dá)100IU(正常胰腺組織每克含胰島素1.7IU)。鏡下觀察：瘤細(xì)胞呈多角形，細(xì)胞界限模糊，胞漿稀疏較透亮;細(xì)胞核圓形或橢圓形，大小一致，染色質(zhì)均勻細(xì)致，核仁一般不易見到;瘤細(xì)胞成團(tuán)排列，與毛細(xì)血管關(guān)系密切，呈小結(jié)節(jié)或島狀;瘤細(xì)胞亦可呈腺腔樣排列，呈菊形團(tuán)狀，腺腔內(nèi)有時(shí)可見紅染分泌物，細(xì)胞多為柱狀，核在基底部;瘤細(xì)胞還可呈片狀分布。瘤細(xì)胞在電鏡下可見其分泌顆粒具有B顆粒特征。胰島素瘤可為良性或惡性，單純從細(xì)胞形態(tài)上有時(shí)難以確認(rèn)，最可靠的指標(biāo)是有無轉(zhuǎn)移。

胰島素瘤引起的臨床癥狀與血中胰島素的水平升高有關(guān)，但更重要的是胰島素的分泌缺乏正常的生理反饋調(diào)節(jié)，而不單純是胰島素分泌過多。在生理?xiàng)l件下，正常的血糖濃度是由胰島素和胰高血糖素調(diào)節(jié)維持的。血糖濃度下降時(shí)，胰高血糖素分泌增加，胰島素的分泌則受到抑制，當(dāng)血糖降至1.94mmol/L，胰島素分泌幾乎完全停止。但在胰島素瘤病人，這種正常的生理反饋機(jī)制全部喪失，瘤細(xì)胞仍持續(xù)地分泌胰島素，因而發(fā)生低血糖。人體腦細(xì)胞的代謝活動(dòng)幾乎只能用葡萄糖而不能利用糖原供給熱量，故當(dāng)血糖下降時(shí)，就首先影響腦細(xì)胞代謝，而出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如嗜睡、神志恍惚，甚至昏迷等。

(二)發(fā)病機(jī)制

1.發(fā)病機(jī)制 胰島主要由內(nèi)分泌細(xì)胞組成，是胃-腸-胰內(nèi)分泌系統(tǒng)的組成部分。根據(jù)胰島細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)和免疫細(xì)胞化學(xué)的特性，人的胰島細(xì)胞分為A、B、D、Dl和EC細(xì)胞，可能還有F細(xì)胞。胰島B細(xì)胞多分布在胰島中央，約占胰島細(xì)胞總數(shù)的3/4，分泌胰島素及少量胰島素原。

胰島素瘤的主要缺陷為儲(chǔ)存胰島素能力下降。胰島素瘤細(xì)胞能合成胰島素，也能對(duì)各種刺激起反應(yīng)，但卻部分或完全地喪失儲(chǔ)存胰島素的能力。在正常生理情況下，正常血糖濃度的維持主要依靠胰島素及胰高血糖素分泌的調(diào)節(jié)，血糖水平是控制胰島素釋放的重要因素，血糖濃度下降時(shí)，可直接促進(jìn)胰高血糖素的分泌，抑制胰島素的分泌，當(dāng)血糖降至1.96mmol/L(35mg%)時(shí)，胰島素分泌幾乎完全停止。但此種正常的生理反饋現(xiàn)象，在有胰島素瘤的病人則喪失，以致胰島素持續(xù)不斷地從胰島細(xì)胞內(nèi)逸出，并對(duì)肝糖原分解的抑制超過血糖水平的要求，從而引起低血糖綜合征。

在全身組織細(xì)胞中，腦、腎細(xì)胞，小腸黏膜上皮細(xì)胞等的能量來源于葡萄糖，尤其是腦組織中葡萄糖氧化供能幾乎是惟一的能量來源，腦組織對(duì)脂肪和蛋白質(zhì)的利用遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及其他組織。另一方面，腦組織中糖原儲(chǔ)存量極少，總量?jī)H為1g，正常情況下腦組織需糖每分鐘約60mg。一旦血糖降低，造成腦細(xì)胞供糖減少，細(xì)胞代謝障礙。低血糖時(shí)通常大腦皮質(zhì)首先受累，如低血糖持續(xù)存在，則中腦、腦橋和延髓相繼遭受影響。低血糖的早期對(duì)腦細(xì)胞的損害是暫時(shí)性、可逆性的，如反復(fù)發(fā)作持續(xù)時(shí)間過長(zhǎng)則可導(dǎo)致腦細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p害，發(fā)生不可逆的病理變化。大腦皮質(zhì)基底節(jié)可見退行性變和壞死，膠質(zhì)細(xì)胞可見染色質(zhì)溶解，細(xì)胞萎縮，中樞小血管壁內(nèi)皮細(xì)胞增生、腫脹導(dǎo)致局部組織缺血。從而產(chǎn)生一系列神經(jīng)、精神癥狀。

低血糖發(fā)生后，機(jī)體要維持血糖水平，代償性加速腎上腺素分泌，使磷酸化酶活力增加，促進(jìn)糖原轉(zhuǎn)化為葡萄糖。因此患者血中和尿中腎上腺素含量均可增加。在低血糖早期和昏迷前臨床可見脈搏加快，血壓增高，心悸出汗等交感神經(jīng)興奮的表現(xiàn)。

故胰島素瘤的主要代謝改變?yōu)榈脱?，由于低血糖而形成中樞神?jīng)障礙乃至昏迷及交感.腎上腺能系統(tǒng)興奮的臨床征群。

2.病理改變 胰島素瘤可發(fā)生在胰腺的任何部位，胰腺頭、體、尾的發(fā)病率基本相同，發(fā)生在胰尾者稍為多見，但胰頭及鉤突部位不易發(fā)現(xiàn)。腫瘤體積一般較小，瘤體直徑一般在0.5～5cm之間，但80%以上的腫瘤直徑小于2cm，這給定位診斷造成很大困難。多數(shù)呈球形，大部分腫瘤雖邊界清楚，但無明顯包膜;部分腫瘤有包膜或假包膜。質(zhì)地較正常組織為軟，血供豐富。手術(shù)中見到的活體腫瘤為紅褐色或藍(lán)紫色，而術(shù)后腫瘤切面呈暗紅或淡紅色。胰島素瘤是各種胰島細(xì)胞瘤中最常見的一種，約50%的腫瘤為單純的β-細(xì)胞瘤，但有些是含有α-、δ-，PP和G細(xì)胞的混合性腫瘤，β-細(xì)胞增生有彌漫性和結(jié)節(jié)性兩種，有時(shí)可伴微小腺瘤，目前無論是光鏡還是電鏡都很難鑒別瘤細(xì)胞的具體類型。胰島素瘤由瘤細(xì)胞、結(jié)締組織和沉積于瘤細(xì)胞和毛細(xì)血管間的淀粉樣物質(zhì)所構(gòu)成。光鏡下表現(xiàn)為局部胰島的體積增大或數(shù)量增多，鏡下瘤細(xì)胞與正常的β-細(xì)胞頗為相似，可見瘤細(xì)胞排列成索狀或團(tuán)塊狀，為大小不等的胰島B細(xì)胞，胞漿淡染，內(nèi)含顆粒。呈多角形、立方形或柱狀，胞核呈圓或卵圓形，核分裂罕見。電鏡下瘤細(xì)胞內(nèi)有豐富的功能性細(xì)胞器，胞漿中線粒體豐富，在部分腫瘤的瘤細(xì)胞內(nèi)還含有典型的β-細(xì)胞分泌顆粒，但由于并非所有的胰島素瘤細(xì)胞內(nèi)部均含有分泌顆粒，而且其他類型的胰島細(xì)胞中也可出現(xiàn)高密度的分泌顆粒，故電鏡下仍很難判斷瘤細(xì)胞的具體類型。

電鏡下或免疫組織化學(xué)檢查，瘤細(xì)胞呈幾種不同形態(tài)。

Ⅰ型：腺瘤完全由典型β顆粒細(xì)胞組成，該型占50%以上;

Ⅱ型：腺瘤大部分為典型β顆粒細(xì)胞，少數(shù)為不典型β顆粒細(xì)胞混合組成;

Ⅲ型：腺瘤完全由不典型β顆粒細(xì)胞組成;

Ⅳ型：幾乎全部由無顆粒細(xì)胞組成。在典型β顆粒細(xì)胞中胰島素含量最多，而不典型β顆粒細(xì)胞含有胰島素原或胰島素原類似物(proinsulin-like component，PLC);無顆粒細(xì)胞可能為惡性腫瘤。

免疫組織化學(xué)填補(bǔ)了光鏡和電鏡的不足，它是迄今為止確診和鑒別胰島腫瘤的最好的技術(shù)。此法利用特異的抗胰島素抗體，可使絕大多數(shù)的β-細(xì)胞瘤呈免疫陽(yáng)性反應(yīng)，是目前胰島素瘤病理學(xué)診斷的主要依據(jù)。

本病常有肝及附近淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。惡性胰島素瘤(胰島B細(xì)胞癌)很少見，單從形態(tài)上不易與良性者區(qū)分，一般癌體較大，多發(fā)生在胰尾，呈灰色或暗紅色，鏡下癌細(xì)胞排列也呈索狀，但細(xì)胞形態(tài)不一，胞漿透明，核深染，呈方形或多角形，常見核分裂，但目前診斷惡性胰島素瘤的可靠依據(jù)是腫瘤轉(zhuǎn)移或明顯的周圍組織浸潤(rùn)。

腫瘤絕大多數(shù)生長(zhǎng)在胰腺內(nèi)，異位者罕見，發(fā)生率不足1%，大都位于十二指腸、肝門及胰腺附近。這給術(shù)前定位常帶來困難，手術(shù)時(shí)也不易被發(fā)現(xiàn)(表1)。

胰島素瘤有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

胰島素瘤典型的臨床表現(xiàn)為Whipple“三聯(lián)征”或胰島素瘤三聯(lián)征，即：

1.陣發(fā)性低血糖或昏迷，往往在饑餓或勞累時(shí)發(fā)作。

2.急性發(fā)作時(shí)血糖低于2.8mmol/L(50mg%)。

3.口服或靜脈注射葡萄糖后，癥狀緩解。

低血糖是各種臨床表現(xiàn)的基本原因，低血糖或低血糖昏迷是由于血內(nèi)胰島素濃度升高所致，多于清晨、空腹、勞累后和情緒緊張時(shí)發(fā)作，早期每隔數(shù)日、數(shù)周或數(shù)月發(fā)作一次，經(jīng)久則發(fā)作頻繁而加劇。在血糖迅速下降時(shí)，機(jī)體代償機(jī)制為了促進(jìn)肝糖原分解，腎上腺素分泌增加，因而出現(xiàn)交感神經(jīng)過度興奮癥狀：表現(xiàn)為軟弱、無力、冷汗、心悸、手足顫抖、皮膚蒼白、口渴、心動(dòng)過速、饑餓感、惡心、嘔吐等癥狀。當(dāng)血糖持續(xù)下降，機(jī)體失去代償反應(yīng)時(shí)，腦細(xì)胞供糖不足，一般先累及大腦皮層，出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，伴有精神失常、意識(shí)蒙?、抽搐、顏面抽動(dòng)、角弓反張、口吐白沫、牙關(guān)緊閉、大小便失禁、反應(yīng)遲鈍、定向力障礙、視物模糊、復(fù)視或呆視、一過性偏癱、錐體束征陽(yáng)性、反射消失、昏迷等。輕者可表現(xiàn)為兩眼發(fā)直、癡呆不語(yǔ)、反應(yīng)遲鈍等;重者可有狂躁不安、胡言亂語(yǔ)、性格變態(tài)、甚至幻聽、幻視及妄想等精神異常表現(xiàn)。繼而依次累及間腦、中腦、腦橋和延腦，當(dāng)中腦、腦橋和延腦受累時(shí)，可出現(xiàn)昏迷。若多次低血糖發(fā)作則可引起大腦營(yíng)養(yǎng)不良性退行性改變，出現(xiàn)慢性癥狀如狂躁、抑郁、癡呆、肌肉皺縮等。

有些病例出現(xiàn)慢性的低血糖病則癥狀不典型，病人常有不自覺的性格改變，記憶力減退，理智喪失、步態(tài)不穩(wěn)、視物不清，有時(shí)出現(xiàn)狂躁、幻覺、行為異常，以致被誤診為精神病。少見的尚有周圍神經(jīng)病變和進(jìn)行性肌肉萎縮;有的為避免饑餓或緩解癥狀，而頻繁進(jìn)食，故可出現(xiàn)“肥胖癥”。

胰島素瘤患者病程長(zhǎng)，進(jìn)展緩慢，初發(fā)時(shí)癥狀輕，時(shí)間短，每年1～2次，似屬偶然。以后發(fā)作日頻，癥狀日重，甚至一日數(shù)次。如長(zhǎng)期的腦低血糖癥反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)不可逆的損害，致使病人在緩解期也智力低下，行為異常而成癡呆，喪失勞動(dòng)力。

部分病例伴卓-艾(Zollinger-Ellison)綜合征，約有10%病人伴有消化性潰瘍。但必須指出，任何一種低血糖癥都可出現(xiàn)多種多樣癥狀。不少病人為防止低血糖發(fā)作而多進(jìn)飲食，終因攝取過多熱量而致肥胖。癌腫病人，病程進(jìn)展快，肝臟腫大、質(zhì)硬、消瘦、腹痛、腹瀉等嚴(yán)重低血糖癥狀。

詳細(xì)的病史及典型的臨床癥狀對(duì)功能性胰島素瘤臨床診斷并不困難，但實(shí)際上從癥狀出現(xiàn)到確定診斷的間期常自數(shù)月到數(shù)年不等。一組1012例手術(shù)證實(shí)的胰島細(xì)胞瘤總計(jì)在1年內(nèi)得到診斷的為34%，5年內(nèi)得到診斷為46%，多數(shù)病例在2年以上。不少病人曾被誤診為自主神經(jīng)功能紊亂、癲癇、腦瘤、精神分裂癥等。在國(guó)外文獻(xiàn)中尚有誤診為酒精或其他藥物的作用。因此早期診斷首先要依靠醫(yī)務(wù)人員能意識(shí)到本病的可能性，及時(shí)進(jìn)行血糖檢查。

1.本癥特點(diǎn)

(1)Whipple三聯(lián)癥：典型的Whipple三聯(lián)癥，即：

①陣發(fā)性低血糖或昏迷，往往在饑餓或勞累時(shí)發(fā)作，空腹時(shí)具有低血糖癥狀和體征;

②急性發(fā)作時(shí)血糖低于2.8mmol/L(50mg%);

③口服或靜脈注射葡萄糖后，癥狀緩解。則診斷多無困難。

(2)國(guó)內(nèi)總結(jié)出五聯(lián)癥：

①饑餓或勞累后突然發(fā)生低血糖。

②空腹或發(fā)作時(shí)血糖<2.78mmol/L(50mg/dl)以下。

③不能耐受禁食。

④在良好的健康狀況下發(fā)病。

⑤口服或注射葡萄糖后癥狀迅速消失。這些傳統(tǒng)的診斷方法和不具有特殊檢查的基層醫(yī)療單位，目前還在應(yīng)用，而且仍具有提示診斷的實(shí)用價(jià)值。

2.胰島素瘤的肯定診斷 需根據(jù)血糖及血漿胰島素濃度的測(cè)定，具有與血糖降低不相適應(yīng)的高胰島素血癥的特征時(shí)可作肯定診斷，對(duì)一些癥狀不典型的病人，診斷困難時(shí)，可作實(shí)驗(yàn)室及其他輔助檢查。

3.胰島素和C肽不適當(dāng)分泌過多 正常人空腹胰島素在172pmol/L(24μU/ml)以下，胰島素瘤患者超過正常。一般采用胰島素釋放指數(shù)作為診斷指標(biāo)。

(1)胰島素釋放指數(shù)=[血漿胰島素(μU/ml)]/[血漿葡萄糖(mg/dl)]，正常人<0.3，胰島素瘤患者>0.4，可在1.0以上。

(2)胰島素釋放修正指數(shù)=[血漿胰島素(μU/ml)×100]/[血漿葡萄糖-30(mg/dl)]，正常人<50μU/mg，>85μU/mg提示本病。

(3)C肽測(cè)定：血糖、胰島素測(cè)定可同步進(jìn)行(有條件或必要時(shí)檢查)。

3.饑餓試驗(yàn)(禁食試驗(yàn)) 必要時(shí)進(jìn)行。胰島β細(xì)胞瘤患者禁食12～18h后，約有2/3的病例血糖可降至3.3mmol/L以下，24～36h后絕大部分患者發(fā)生低血糖癥(血糖<2.8mmol/L，而胰島素水平不下降)。如禁食72h不發(fā)生低血糖癥者，可排除本病。

此試驗(yàn)應(yīng)在醫(yī)生監(jiān)護(hù)下進(jìn)行，一旦出現(xiàn)低血糖癥狀應(yīng)立即取血分別測(cè)血糖和胰島素，同時(shí)給患者進(jìn)食或注射葡萄糖并終止試驗(yàn)。

4.刺激試驗(yàn)

(1)葡萄糖刺激胰島素釋放試驗(yàn)(行4小時(shí)OGTT，同時(shí)測(cè)定血糖和胰島素)，如胰島素高峰超過150μU/ml為陽(yáng)性。

(2)甲苯磺丁脲(D860)刺激試驗(yàn)，胰高糖素試驗(yàn)，可刺激胰島素大量分泌而誘發(fā)低血糖，對(duì)病人比較危險(xiǎn)，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，并在醫(yī)生監(jiān)護(hù)下進(jìn)行。

(3)C肽抑制試驗(yàn)：要時(shí)進(jìn)行(略)。

5.定位檢查

(1)影像檢查：超聲和CT、MRI有助于腫瘤的定位診斷;但大部分腫瘤的瘤體較小(直徑5.5～10mm)，可采用選擇性腹腔動(dòng)脈血管造影來進(jìn)行術(shù)前定位。有條件可經(jīng)皮肝穿刺插管做胰腺分段取血，測(cè)定胰島素和C肽等。

(2)對(duì)疑有多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病患者，應(yīng)做相應(yīng)部位的定位檢查及相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室生化檢查和激素測(cè)定。

6.除外其他原因引起的低血糖 根據(jù)病史、癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查，與功能性低血糖、嚴(yán)重肝臟病變、其他部位癌腫及藥物引起的低血糖鑒別。

由于胰島素瘤瘤體較小，位置不恒定，可做B超、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)、核磁共振(MRI)、腹腔動(dòng)脈造影、選擇性門靜脈系統(tǒng)分段取血(SPVS)、選擇性動(dòng)脈注射美藍(lán)等定位診斷技術(shù)的檢查，可正確判斷腫瘤的位置。

胰島素瘤應(yīng)該做哪些檢查？

1.血糖測(cè)定 臨床癥狀發(fā)作時(shí)，即抽血測(cè)血糖，若血糖低于40mg/dl，則可作為重要的診斷依據(jù)。但在發(fā)作稍晚時(shí)抽血，有時(shí)可因體液調(diào)節(jié)、代償作用不能反映出嚴(yán)重的低血糖狀態(tài)。

2.定性診斷

(1)饑餓試驗(yàn)：方法簡(jiǎn)便易行，陽(yáng)性率可達(dá)80%～95%。臨床癥狀不典型，空腹血糖>2.8mmol/L(50mg/dl)者方可做此試驗(yàn)。一般在禁食12～18h后(水除外)可誘發(fā)低血糖發(fā)作;禁食24h陽(yáng)性率為85%;禁食48h陽(yáng)性率為95%以上。禁食72小時(shí)為98%，增加運(yùn)動(dòng)誘發(fā)低血糖，尤其是血糖水平下降，而血漿胰島素水平不下降，具有診斷意義。如經(jīng)72h禁食而仍未誘發(fā)低血糖者，可除外本病。此試驗(yàn)必須在嚴(yán)密觀察下進(jìn)行，并備好搶救措施，防止發(fā)生意外。連作三次檢查，空腹血糖2.8mmol/L(50mg%)以下者，可確診為胰島素瘤。輕癥病人，禁食可延長(zhǎng)至24～48h以上。病人每次發(fā)作低血糖性昏迷、抽搐，均可能加重腦神經(jīng)細(xì)胞的損害，故在有典型癥狀的病人，不宜再作此激發(fā)試驗(yàn)。在檢查過程中，一旦癥狀出現(xiàn)，應(yīng)立即靜脈內(nèi)注射50%葡萄糖液，使其癥狀緩解。

每4～6小時(shí)測(cè)定1次血糖、胰島素和C-肽水平。如低血糖發(fā)作嚴(yán)重時(shí)，當(dāng)血糖≤2.5mmol/L(45mg/dl)應(yīng)即刻終止試驗(yàn)，并靜脈注射50%葡萄糖60～80ml。尤其伴有肝病和垂體-腎上腺功能減退者亦可誘發(fā)嚴(yán)重低血糖，必須警惕。

(2)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)：多次測(cè)定空腹血糖，而且<2.8mmol/L(50mg/d)，則對(duì)胰島素瘤有重要診斷價(jià)值?？诜咸烟?00g后，血糖上升不高，不超過5.6mmol/L(100mg%)，或上升至高水平而于2～3h迅速下降至低水平并維持5～7h。由于胰島素的自主分泌，對(duì)葡萄糖負(fù)荷后不產(chǎn)生反應(yīng)性，故血漿胰島素濃度可為正常、增高或降低，與正常反應(yīng)性不同。一般認(rèn)為在服糖后1h呈早期低血糖癥，或2～3h出現(xiàn)低血糖并一直呈低平曲線時(shí)，這是因?yàn)橐葝u素分泌增多，使血糖迅速被轉(zhuǎn)化和利用。胰島素瘤或胰島組織增生時(shí)，具有自主性分泌，可能時(shí)而多，時(shí)而少，甚至?xí)和Ｖ狗置跁r(shí)，使受抑制的正常β細(xì)胞功能尚未恢復(fù)，此時(shí)可能出現(xiàn)糖尿病曲線，必要時(shí)靜脈內(nèi)留置針頭，30min取血標(biāo)本1次，連續(xù)5h。目前認(rèn)為口服葡萄糖耐量試驗(yàn)對(duì)本病診斷價(jià)值不大。

(3)胰島素和胰島素原測(cè)定：除空腹及發(fā)作時(shí)血糖低于2.2mmol/L(40mg/dl)外，可采用下列試驗(yàn)：

①空腹發(fā)作時(shí)血漿胰島素測(cè)定：正常人空腹靜脈血漿胰島素濃度，一般在5～20mU/L范疇內(nèi)，很少超過30mU/L。但本病常有自主性分泌的高胰島素血癥，當(dāng)病人于清晨空腹12～14h后約80%者可出現(xiàn)低血糖癥并伴相對(duì)較高的血漿高胰島素水平。對(duì)既有低血糖癥又有高胰島素血癥的病人，血漿C肽測(cè)定有助于區(qū)分外源性胰島素引起的人為的醫(yī)源性低血糖癥。胰島素瘤95%患者C肽水平≥300pmol/L。然而低血糖癥由于磺脲類藥物引起者，不能用C肽測(cè)定排除。尿中這些藥物的檢測(cè)是必須的。但肥胖癥、肢端肥大癥、皮質(zhì)醇增多癥、妊娠后期、口服避孕藥等可致高胰島素血癥。胰島β細(xì)胞瘤性低血糖時(shí)，大多數(shù)胰島素原水平升高，尤其是低血糖病人在測(cè)定胰島素和C肽數(shù)據(jù)出現(xiàn)不一致時(shí)，測(cè)定胰島素原是非常必要的，對(duì)鑒別內(nèi)源性胰島素和外源性胰島素所致低血糖癥是有診斷價(jià)值的。但不能僅僅胰島素原升高，而做出低血糖癥的診斷。C肽和胰島素同時(shí)分泌，且C肽具有抗原性，故利用放射免疫法測(cè)定C肽可反映胰島細(xì)胞的分泌功能。胰島素瘤或胰島B細(xì)胞增生時(shí)血清和尿C肽增加。由于外源性胰島素不含C肽，不會(huì)干擾C肽測(cè)定，故在用胰島素治療的糖尿病患者如同時(shí)有胰島素瘤，本試驗(yàn)有很大價(jià)值。

②胰島素釋放試驗(yàn)：甲苯磺丁脲(D860)試驗(yàn)可刺激胰島釋放胰島素，產(chǎn)生持續(xù)3～5h的明顯低血糖。正常人空腹時(shí)靜脈注射1g的D860(或按20～25mg/kg溶于生理鹽水20ml中靜脈注射)于5min時(shí)引起短暫的血漿胰島素升高至60～130μu/ml，20～30min后血糖逐漸降低，1.5～2h即可恢復(fù)正常。而胰島素瘤病人注射后5～15分鐘時(shí)反應(yīng)加強(qiáng)，且2～3h后低血糖仍不恢復(fù)。腫瘤切除后，此種異常反應(yīng)即消失,以判斷胰島β細(xì)胞功能狀態(tài)。由于胰島素瘤分泌胰島素可以是間歇性的，可疑病人需要定期重新檢查。各種疾病患者的糖耐量曲線可顯著不同(圖1)。

A.其具體方法有：

a.靜脈法：可采用25g葡萄糖靜脈注射法葡萄糖耐量試驗(yàn)，如曲線示胰島素水平在各時(shí)點(diǎn)中其中1點(diǎn)高峰超過150mU/L，亦支持此病診斷。靜脈注射D860 1g，注射后每隔2，5，10，30，60min抽血，胰島素瘤的病人可發(fā)生急性低血糖反應(yīng)，常在注射后30～60min內(nèi)血糖下降至1.6mmol/L以下，低血糖可持續(xù)180min以上。正常人無自發(fā)性低血糖的反應(yīng)。血漿IRI反明顯增高。

b.口服法：可采用口服75g葡萄糖后做糖耐量試驗(yàn)，在每次測(cè)血糖水平同時(shí)取血測(cè)胰島素水平。本病糖耐量曲線大都屬低平，但胰島素曲線相對(duì)較高，如各時(shí)點(diǎn)中其中1點(diǎn)高峰超過150mU/L則有助于本病的診斷。清晨抽血驗(yàn)血糖以后，即口服D860 2g，隨后每隔1/2h抽血一次。胰島素瘤患者常在3～4h內(nèi)出現(xiàn)明顯低血糖癥，且在服藥以后血糖呈低血糖曲線。低血糖的程度明顯，而且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)不易恢復(fù)，還可誘發(fā)低血糖昏迷。

B.D860試驗(yàn)需注意下列幾點(diǎn)：

a.患者空腹血糖<2.7mmol/L，不應(yīng)該進(jìn)行此試驗(yàn)。

b.試驗(yàn)中一旦意識(shí)喪失或有低血糖的癥狀發(fā)作立即停止試驗(yàn)，并即予葡萄糖口服或靜注。

c.靜脈注射D860試驗(yàn)危險(xiǎn)性較大，注射D860以后接上生理鹽水保持輸液通暢，一旦發(fā)生低血糖發(fā)作時(shí)能及時(shí)注入葡萄糖或升糖素。

3.L-亮氨酸試驗(yàn) 口服左旋亮氨酸2%溶液150mg/kg約半小時(shí)后，病人血糖下降至空腹血糖水平的60%以下，以后又逐漸回升。血漿胰島素含量升高。正常人服后無血糖下降。陽(yáng)性率.50%～60%。

4.胰高血糖素試驗(yàn) 靜脈注射高血糖素1mg(2min內(nèi)注射完)，隨后30min內(nèi)測(cè)定血漿胰島素及血糖的水平，血糖可迅速升高，而血漿胰島素濃度可下降，但注射高血糖素1～1.5h血糖即降至正常，2h后顯示低血糖2.52mmol/L～2.8mmol/L(45mg%～50mg%)，胰島素含量升高，若血糖低于2.52mmol/L(45mg%)，血漿胰島素大于100μu/ml，則可明確診斷，此試驗(yàn)陽(yáng)性率可達(dá)80%。故本試驗(yàn)對(duì)胰島素瘤導(dǎo)致胰島素過多有診斷價(jià)值。此試驗(yàn)比甲磺丁脲鈉安全，準(zhǔn)確性較大。正常人無低血糖表現(xiàn)。

5.鈣激發(fā)試驗(yàn) 靜脈輸入葡萄糖酸鈣5mg/kg·h，共2h，在輸入15～30分鐘后血糖即逐步下降，血漿胰島素含量增高。在正常人或功能性低血糖病人則無明顯變化。

6.血漿胰島素原(或稱前胰島素)與胰島素的比值 在B細(xì)胞分泌胰島素時(shí)，其中含有胰島素、C肽和胰島素原，正常血漿胰島素原與胰島素的比值不超過25%。在胰島素瘤病人血漿中胰島素原含量幾乎無例外地均有增高，有的可高達(dá)10倍以上(正常值0.25ng/ml以下)，胰島素原與胰島素的比值增高，有惡性變時(shí)更為明顯。

7.血漿IRI測(cè)定及IRI/G比值 正常人空腹血漿免疫反應(yīng)胰島素(IRI)濃度小于24μu/ml，胰島素瘤患者血中濃度中度升高，但由于胰島素分泌常呈周期性，外周血中峰值和最低值可相差5倍，另外，肥胖者、肢端肥大癥、Cushing綜合征、妊娠后期等都可出現(xiàn)高胰島素血癥。因此單純根據(jù)IRI不能診斷胰島素瘤。計(jì)算IRI與葡萄糖濃度比值(IRI/G)，則具更大診斷價(jià)值，正常IRI/G值小于0.3，95%胰島素瘤患者空腹24h IRI/G>0.3，如延長(zhǎng)到72h禁食，則全部病例為陽(yáng)性。Tarrer等提出“修正IRI/G”計(jì)算法：IRI×100/G-3。正常人清晨空腹時(shí)比值<50，如修正IRI/G>50，幾乎可以肯定胰島素瘤的診斷。

8.抑制試驗(yàn) Creutzfeldt等以計(jì)算機(jī)控制的葡萄糖滴注系統(tǒng)，測(cè)定患者能維持血糖4.5mmol/L水平所需滴注的葡萄糖量。正常人約為25mg/min而胰島素瘤患者此值大大增高。第二階段仍維持此滴注系統(tǒng)，加注射能抑制胰島素釋放的抑制素(somatostatin，SRIH)及氨苯噻二嗪(diazoxide)，再計(jì)算維持血糖4.5mmoL/L所需的葡萄糖滴注量。正常人由于胰島素分泌減少而此值明顯低于對(duì)照平息狀態(tài)時(shí)，而胰島素瘤則對(duì)此兩藥的抑制有一定的抵抗，故此值不變或僅輕度下降。惡性胰島素瘤時(shí)更對(duì)正常能抑制胰島素分泌的藥物無反應(yīng)性，故本試驗(yàn)既能作為胰島素瘤的診斷試驗(yàn)，也有助于術(shù)前判斷良性或惡性胰島素瘤，并可幫助判斷臨床以SRIH治療的有療效與否。

1.醫(yī)學(xué)影像學(xué)診斷 在定位診斷之前，應(yīng)在生化診斷重復(fù)評(píng)價(jià)之后，進(jìn)一步證實(shí)是必要的。

(1)選擇性動(dòng)脈造影：選擇性功能造影對(duì)定位有幫助，但此方法有血管損傷，腹腔血管造影缺乏敏感性?？煞謩e進(jìn)行胃十二指腸、腸系膜上動(dòng)脈、脾動(dòng)脈和胰背動(dòng)脈插管造影，觀察腫瘤毛細(xì)血管相，由于腫瘤的血管豐富，造影劑可將較小的腫瘤顯示出來，陽(yáng)性表現(xiàn)為腫瘤充盈染色，血管扭曲增多，陽(yáng)性率為20%～80%(平均63%)。若此法與脾門靜脈分段取血測(cè)定胰島素值相互配合，可提高術(shù)中腫瘤定位的準(zhǔn)確性。

(2)B型超聲檢查：B超檢查雖然安全，但因腫瘤體積小，定位不到50%，在手術(shù)探查時(shí)可采用術(shù)中超聲檢查有助進(jìn)一步診斷。開腹術(shù)中用超聲探針直接對(duì)準(zhǔn)胰腺能更好地區(qū)別腫瘤及正常組織。聲像圖上可見病變呈圓形或橢圓形實(shí)性暗區(qū)，邊界清楚，光滑，與正常胰腺組織分界清楚，惡性胰島素瘤時(shí)，腫瘤體積較大，常有出血，壞死，并有局部浸潤(rùn)，但僅根據(jù)其超聲圖像表現(xiàn)難與胰腺癌相鑒別。B超對(duì)胰島素瘤的敏感性約30%左右，一般腫瘤小于1.5cm直徑時(shí)B超很難發(fā)現(xiàn)。

(3)CT檢查：對(duì)于直徑大于2cm的胰島素瘤，CT的檢出率可達(dá)60%以上，對(duì)于直徑小于2cm的腫瘤，雖然CT的定位能力比B超略強(qiáng)，但其敏感性仍只有7%～25%;敏感性的高低與機(jī)型和檢查方法有關(guān)。用CT檢查胰島素瘤時(shí)必須增強(qiáng)掃描，而且盡可能采用增強(qiáng)后的動(dòng)態(tài)掃描，只有這樣才可能使一些小的胰島素瘤因明顯的強(qiáng)化而被檢出。雖然CT的檢出率并不高，但由于屬非創(chuàng)傷性檢查，而且能同時(shí)發(fā)現(xiàn)多發(fā)病變和肝轉(zhuǎn)移，故是目前胰島素瘤手術(shù)前定位最常用的方法之一。增強(qiáng)CT掃描可以提高胰島素瘤的顯示率，因胰島素瘤是多血運(yùn)腫瘤，當(dāng)應(yīng)用碘化劑時(shí)可以在正常胰組織內(nèi)出現(xiàn)一個(gè)亮區(qū)，陽(yáng)性率約40%左右。

(4)MRI：就目前臨床上的比較表明，MRI對(duì)胰島素瘤的定位能力尚不如CT，其敏感性為20%～50%;對(duì)肝轉(zhuǎn)移的檢出率也不及CT，故一般不用MRI作術(shù)前定位檢查。

2.選擇性經(jīng)皮肝靜脈取血樣 選擇性經(jīng)皮肝靜脈取血樣與血漿胰島素測(cè)定相結(jié)合，通過胰島素梯度變化對(duì)明確胰頭、體、尾局部的高胰島素血癥已被臨床應(yīng)用。①必須具有選擇靜脈導(dǎo)管插入手術(shù)的經(jīng)驗(yàn)。②術(shù)后使腹腔內(nèi)出血、感染、膽汁泄漏的發(fā)病率高。③對(duì)有些不常見病例，如多發(fā)性腺瘤伴增生，用這種方法尚不能確切定位。在脾及門靜脈系統(tǒng)取樣時(shí)，由于該處血流速度快，血樣被稀釋，造成血漿胰島素低的陰性結(jié)果。④取樣前使用抑制胰島素分泌的藥物至少停藥24h，才能使病人低血糖再發(fā)。

3.內(nèi)鏡式超聲顯像技術(shù)(endoscopic ultrasonography) 這一技術(shù)可以是手術(shù)前最好的顯像技術(shù)，大約可以確診95%的胰腺內(nèi)胰島細(xì)胞瘤，但它需要相當(dāng)熟練的操作技術(shù)人員。胰腺放射性核素掃描、內(nèi)鏡逆行胰膽管造影、數(shù)字減影等技術(shù)均有助于此瘤的診斷。

4.最近，用標(biāo)記125Ⅰ-酪氨酸復(fù)合物的8肽作為掃描藥物，定位胰島細(xì)胞瘤及其轉(zhuǎn)移灶，發(fā)現(xiàn)其具有特殊的生長(zhǎng)抑素受體。這種方法在術(shù)前對(duì)腫瘤定位可能有幫助。

胰島素瘤容易與哪些疾病混淆？

胰島素瘤病人必須與能引起空腹低血糖的其他疾病作鑒別。本癥常易誤診為癲癇、腦血管意外、癔病、精神分裂癥、直立性低血壓、腦膜炎、腦炎、腦瘤和糖尿病酸中毒、高滲性昏迷、肝性腦病、垂體功能減退癥、Addison病、甲狀腺功能減退癥、自身免疫性低血糖癥、藥物性低血糖癥、非胰島素瘤性低血糖癥等。 各種疾病患者的糖耐量曲線可顯著不同，需作相應(yīng)的葡萄糖耐量試驗(yàn)檢查，如圖1和常見的幾種低血糖癥鑒別要點(diǎn)，以資鑒別，以觀察曲線形態(tài)，對(duì)各種原因所致的低血糖鑒別診斷提供參考依據(jù)。

1.功能性低血糖癥 也稱神經(jīng)源性低血糖癥，主要見于一些自主神經(jīng)功能不穩(wěn)定或焦慮狀態(tài)的人，是低血糖狀態(tài)的常見類型。高糖飲食更容易引起低血糖的發(fā)作，Berglund(1922)首先發(fā)現(xiàn)進(jìn)食大量葡萄糖(或蔗糖)以后2.5～4.5h內(nèi)，動(dòng)靜脈血糖低于空腹血糖，每次發(fā)作歷時(shí)15～20min或更久。隨后能自行恢復(fù)，這類功能性低血糖一般病史長(zhǎng)、癥狀輕，很少有知覺喪失，血糖很少低于是2.2mmol/L，此外血糖值與癥狀往往很不一致，有時(shí)血糖值低但無癥狀。

胃大部切除術(shù)或胃空腸吻合術(shù)后，部分患者由于進(jìn)食糖類迅速吸收，反應(yīng)性胰島素分泌過多，而于進(jìn)食后1～2h出現(xiàn)低血糖。此外，嬰兒特發(fā)性低血糖、腎性低血糖(腎糖閾低下)、哺乳期、劇烈而持久的體力勞動(dòng)或饑餓、醫(yī)源性低血糖(給胰島素劑量不當(dāng))等應(yīng)注意鑒別。

2.可增高血糖的激素分泌不足

(1)甲狀腺功能減退，由于甲狀腺素分泌減少，致糖在腸道內(nèi)吸收緩慢，糖原分解也減弱，且腎上腺皮質(zhì)功能也可稍見低下，空腹血糖可低至3.3mmol/L，但低血糖狀態(tài)不嚴(yán)重，本病主要以全身乏力、怕冷、皮膚黃而干燥、水腫、毛發(fā)脫落、反應(yīng)遲鈍、便秘、女性病人月經(jīng)周期紊亂、貧血等為主要表現(xiàn)，即各種甲狀腺功能低下的表現(xiàn)。

(2)慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退，約半數(shù)可出現(xiàn)低血糖癥狀，多發(fā)生于空腹、早晨或食前，有時(shí)在餐后1～2h發(fā)生反應(yīng)性低血糖，由于病人對(duì)胰島素敏感，血糖易于下降，同時(shí)血糖值3.3mmol/L左右即可發(fā)生顯著的癥狀。但本病有特殊色素沉著，以及乏力、體重下降和低血壓。

(3)腦垂體前葉功能減退，部分病例可以有陣發(fā)性低血糖;是繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退和甲狀腺功能減退、生長(zhǎng)激素降低所致。臨床特點(diǎn)為甲減、腎上腺皮質(zhì)功能減退及性腺功能減退表現(xiàn)。

3.低血糖伴有高胰島素血癥 須除外

(1)糖尿病早期：部分糖尿病早期病人可間歇出現(xiàn)血糖增高及糖尿，而在食后3～5h常有輕度自發(fā)性低血糖的臨床表現(xiàn)，是由于B細(xì)胞對(duì)葡萄糖刺激的胰島素分泌惰性延遲反應(yīng)，而致進(jìn)食后胰島素大量分泌時(shí)，腸腔中糖吸收已近尾聲。但本病可行糖耐量試驗(yàn)以鑒別。

(2)胰島以外的巨大腫瘤或惡性腫瘤：一般系指胸腹腔內(nèi)巨大腫瘤，Laurante統(tǒng)計(jì)了222例胰外腫瘤產(chǎn)生的低血糖，其分布為間質(zhì)瘤(多見的是纖維瘤，纖維肉瘤位于腹膜后和縱隔)占45%，肝癌占23%，腎上腺癌10%，胃腸道癌腫3%，淋巴瘤6%，其他(卵巢、肺、腎)占8%;低血糖原因?yàn)槟[瘤產(chǎn)生胰島素樣物質(zhì)，或巨大腫瘤消耗過多的葡萄糖所致低血糖、腫瘤以公斤為單位計(jì)算，所以在臨床注意尋找不難發(fā)現(xiàn)病灶，必要時(shí)可借助X線等特殊檢查證實(shí)。

(3)慢性肝病、肝硬化時(shí)，肝臟調(diào)節(jié)血糖濃度功能不足，加之其對(duì)胰島素滅能不足，而致空腹低血糖，血漿IRI正?；蛟龈?。但僅見于彌漫性肝細(xì)胞損害和嚴(yán)重肝功能不全時(shí)，此外餐后高血糖，對(duì)糖耐量降低，也是肝硬化的最基本代謝障礙，故鑒別并不困難。糖原沉積病時(shí)也可因糖原分解酶缺陷而致低血糖，多見于兒童，臨床有肝脾顯著腫大。

(4)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、腦炎、蛛網(wǎng)膜下腔出血、間腦病變也可引起低血糖癥，需注意鑒別。

(5)降血糖的藥物和飲酒：外源性胰島素和其他降血糖的藥物如D860、苯乙雙胍(降糖靈)、水楊酸鹽均能使血糖下降。大量飲酒，酒精代謝需消耗輔酶NADP，使糖原異生發(fā)生障礙，并代謝產(chǎn)生乳酸，產(chǎn)生乳酸性酸中毒，使胰島素作用增強(qiáng)，發(fā)生低血糖。

胰島素瘤可以并發(fā)哪些疾??？

當(dāng)患者有多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤(胰島素依賴型)，可并存垂體瘤、甲狀腺瘤、腎上腺瘤和甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。在臨床上除低血糖癥狀外，尚有頭痛、骨痛、多尿等癥狀。

1.低血糖 胰島素瘤可發(fā)生陣發(fā)性低血糖或低血糖昏迷，表現(xiàn)為：冷汗、心悸、手足顫抖、口渴、心動(dòng)過速等。

2.有些病例出現(xiàn)慢性的低血糖，病人常有不自覺的性格改變，記憶力減退，理智喪失、步態(tài)不穩(wěn)、視物不清、狂躁、幻覺、行為異常，以至被誤診為精神病。

胰島素瘤應(yīng)該如何預(yù)防？

本病無有效預(yù)防措施，早發(fā)現(xiàn)早診斷是本病防治的關(guān)鍵。

胰島素瘤治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

1.一般治療 早期應(yīng)用藥物和飲食相結(jié)合的方法，對(duì)減輕一些病人的癥狀是有效的。為了減輕癥狀，多進(jìn)食碳水化合物，增加就餐次數(shù)和數(shù)量，在預(yù)期易發(fā)時(shí)間前口服或靜脈注射葡萄糖。尤其在晚間不應(yīng)限制糖類吸收較慢的食物，如面包、土豆、大米較好。當(dāng)?shù)脱前l(fā)作時(shí)，用快速吸收的糖類，例如水果汁或蔗糖等。病情嚴(yán)重的，難治性低血糖病人，可持續(xù)靜脈輸入葡萄糖的治療方法。

2.胰島細(xì)胞瘤的外科治療 外科手術(shù)切除是治療胰島素瘤惟一有效的方法，一經(jīng)診斷明確后，均應(yīng)及早手術(shù)治療。因?yàn)榉磸?fù)發(fā)作的低血糖性昏迷，可使腦細(xì)胞產(chǎn)生不可逆的改變，故在晚期即使手術(shù)切除腫瘤，只能解決低血糖癥狀，而已出現(xiàn)精神方面的癥狀不能改善。Mayo臨床組對(duì)154個(gè)病人做了手術(shù)，使85%病人手術(shù)成功，病死率為5.4%，在一些未發(fā)現(xiàn)明確腫瘤的病人，進(jìn)行胰體尾盲切成功率明顯下降，僅50%的患者病情緩解，還有部分病人未發(fā)現(xiàn)有原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶，或因?yàn)槟[瘤太小而暫不手術(shù)切除也有。在成功手術(shù)的病例中可以觀察到在手術(shù)過程中血漿葡萄糖水平升高。盡管對(duì)手術(shù)的反應(yīng)多種多樣，其他因素也可改變葡萄糖水平。

胰島素瘤的診斷一經(jīng)明確，均應(yīng)及早手術(shù)治療，切除腫瘤。因?yàn)殚L(zhǎng)期共存反復(fù)發(fā)作低血糖昏迷，可使腦組織，尤其是大腦造成不可逆的損害。

麻醉采用全身麻醉或持續(xù)硬膜外阻滯麻醉。切口選用左上腹旁正中切口或上腹部弧形切口，青島市立醫(yī)院采用Mason切口，據(jù)報(bào)道顯露很好。無論術(shù)前檢查中是否已確定腫瘤部位，術(shù)中均應(yīng)仔細(xì)全面地探查整個(gè)胰腺，了解腫瘤的部位、大小、數(shù)目、深淺以及有無肝臟轉(zhuǎn)移。為此，應(yīng)作Kocher切口，游離十二指腸和胰頭部;切開胰體、尾部上、下緣腹膜，游離胰體、尾部;沿腸系膜上血管切開并分離腹膜后組織，以探查胰腺鉤突部;必要時(shí)還需探查有無異位胰腺。術(shù)中B超結(jié)合手術(shù)探查，可使探查更為準(zhǔn)確。手術(shù)方式應(yīng)視腫瘤部位、數(shù)目而定：

(1)單純腫瘤切除術(shù)：對(duì)淺表、體積小、單發(fā)的良性胰島素瘤，行單純腫瘤切除即可。

(2)胰體尾部切除術(shù)：當(dāng)腫瘤位于胰腺體、尾部、體積較大較深、多發(fā)或良、惡性難以鑒別者，可行胰體、尾部切除術(shù)。

(3)胰頭部的良性胰島素瘤，可采用楔形切除法，但切緣應(yīng)距腫瘤0.5～1cm。術(shù)中應(yīng)避免損傷胰管。一旦損傷胰管，應(yīng)行胰腺空腸Roux-y吻合術(shù);如果胰管與膽總管均被損傷，則應(yīng)行胰十二指腸切除術(shù)。

(4)對(duì)于雖經(jīng)全面、仔細(xì)探查而仍找不到腫瘤者，可行盲目胰體尾部切除術(shù)，因?yàn)橐葝u素瘤位于體尾部者占2/3以上。近年來許多人則采用漸進(jìn)式胰尾部切除術(shù)，其方法為：由胰尾部開始分段切除，每切一次均送冰凍切片檢查及測(cè)血糖和血胰島素含量。如冰凍切片已證實(shí)為胰島素瘤，而血糖仍低，血胰島素含量不降，就可能為多發(fā)性腫瘤，應(yīng)繼續(xù)切除部分胰腺組織，直至血糖水平升高、血胰島素含量下降，方可停止手術(shù)。對(duì)這種隱匿的胰島素瘤，一般不主張行全胰切除術(shù)。

(5)如果病理檢查證實(shí)為胰島細(xì)胞增生，往往需要切除80%以上的胰腺組織。

(6)手術(shù)中注射事項(xiàng)：①術(shù)中強(qiáng)調(diào)無糖輸液和隨時(shí)監(jiān)測(cè)血糖的變化。②腫瘤組織全部切除后，血糖可比未切除前升高2倍，未見升高者需等待90分鐘后才能認(rèn)為腫瘤未完全切除。③有時(shí)病理切片對(duì)良、惡性胰島素瘤也很難鑒別，這時(shí)應(yīng)仔細(xì)檢查有無肝臟或胰周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，若有轉(zhuǎn)移即為惡性腫瘤。

(7)術(shù)后處理：①術(shù)后5天內(nèi)每日測(cè)定血糖和尿糖，部分病人可出現(xiàn)術(shù)后高血糖，且有尿糖，可通過調(diào)節(jié)葡萄糖液的輸入量和速度來控制，少數(shù)病人需用胰島素控制。一般可在15～20天內(nèi)下降。②部分病人在腫瘤切除術(shù)后癥狀重新出現(xiàn)，可能為多發(fā)性腫瘤術(shù)中有遺漏或術(shù)后腫瘤再生。③術(shù)后常見并發(fā)癥有胰瘺、假性胰腺囊腫、術(shù)后胰腺炎、膈下感染等。

3.胰島細(xì)胞瘤的非手術(shù)治療

(1)非手術(shù)治療可應(yīng)用于下列情況：

①解除低血糖癥狀。

②作為術(shù)前準(zhǔn)備。

③已有轉(zhuǎn)移而不能切除惡性胰島素瘤患者。

④拒絕手術(shù)治療或手術(shù)有禁忌證的患者。

⑤手術(shù)未找到腺瘤或切除腺瘤不徹底，術(shù)后仍有癥狀者。

(2)抑制胰島B細(xì)胞分泌的藥物：二氮嗪(氯甲苯噻嗪)、氯丙嗪、普拉洛爾(心得寧)、苯妥英鈉等。

①二氮嗪(氯甲苯噻嗪)：臨床最多用的口服藥是二氮嗪(氯甲苯噻嗪)，這是非利尿類的苯噻嗪類藥物。直接作用于B細(xì)胞抑制胰島素的釋放和增加腎上腺素的分泌，對(duì)部分兒童特發(fā)性低血糖和個(gè)別糖原累積?、裥湍苎杆偕哐?，也應(yīng)用于治療胰島素瘤。對(duì)大部分胰島素瘤患者二氮嗪(氯甲苯噻嗪)可以抑制肌肉中磷酸二酯酶的活力。治療劑量成人每天所需劑量根據(jù)其個(gè)體反應(yīng)性而定，范圍為25～200mg，2～3次/d。兒童劑量為每天每公斤體重12mg。副作用為在大劑量時(shí)有惡心、嘔吐，食欲不振，水鈉潴留，白細(xì)胞下降。所以有心腦功能不全的病人應(yīng)慎用，必要時(shí)可與利尿藥合用。偶發(fā)副作用包括：厭食、心律失常、多毛?？偟膩碚f，此藥比較安全，常用于特定及待手術(shù)前病人的治療方法。也用于不適于手術(shù)及惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的病人。

②苯妥英鈉：1965年Beiten首先觀察到苯妥英鈉有升高血糖的作用，苯妥英鈉中毒時(shí)常伴有高血糖、高滲性昏迷。苯妥英鈉引起高血糖是由于抑制了胰島分泌胰島素，機(jī)制尚不明。劑量為每天300～600mg，分3次口服。臨床上胰島素瘤低血糖發(fā)作易被誤診為癲癇發(fā)作，使用苯妥英鈉治療而使部分癥狀得以緩解，導(dǎo)致診斷更為延誤，應(yīng)引起注意。

③生長(zhǎng)抑素：對(duì)二氮嗪(氯甲苯噻嗪)無效病例，可試用長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類藥物。是胰島素分泌較強(qiáng)的抑制劑，但半衰期短，不能成為臨床有效的藥物。

A.長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類似物8肽: 最近證明，用長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類似物8肽，對(duì)某些產(chǎn)生激素的腫瘤的應(yīng)用，已成為胰島素瘤藥物治療的有效替代物。由于8肽有90～120min的半衰期，1天幾次皮下注射，對(duì)其引起激素的分泌有穩(wěn)定的作用。但是，惟一長(zhǎng)期應(yīng)用此藥抑制胰島素分泌是困難的。它同二氮嗪合用可起到協(xié)同治療作用，或用做因大劑量二氮嗪產(chǎn)生不可緩解副作用的二線藥物。

B.奧曲肽(善得定)：奧曲肽(善得定)是一種具有廣泛抑制作用的胃腸肽，能抑制正常胰島細(xì)胞的分泌，也能抑制胰島素瘤的分泌，其劑量3次/d，每次為50～150μg皮下注射，最大劑量為3次/d，每次450μg。該藥短期使用使40%的胰島素瘤患者癥狀減輕。

(3)促腎上腺皮質(zhì)激素或皮質(zhì)類固醇類藥物：對(duì)減輕癥狀有一定的效果，但由于常帶來顯著的副作用，不宜常規(guī)使用。

(4)鈣離子拮抗藥: 包括維拉帕米(異搏定)和地爾硫卓(硫氮革酮)等。

4.化療藥物 惡性胰島素瘤由于惡性程度低，臨床經(jīng)過相對(duì)良性，即使已有轉(zhuǎn)移至肝和局部淋巴結(jié)的病例，其病程仍長(zhǎng)達(dá)5～6年，故仍可考慮積極治療。對(duì)高齡、體弱者不能手術(shù)的惡性胰島細(xì)胞瘤病人，可采用鏈佐星素，對(duì)β細(xì)胞有溶解特性。此藥可以減少低血糖癥發(fā)作的頻率，使腫瘤變小及病人存活時(shí)間延長(zhǎng)。然而這種藥有顯著的毒性，當(dāng)全身給藥時(shí)，會(huì)產(chǎn)生短暫的惡心、嘔吐、腎小球損傷和肝毒性病變。其次對(duì)惡性胰島細(xì)胞瘤的治療，可試用氟尿嘧啶、光輝霉素(普卡霉素)、多柔比星、干擾素α等，均不十分理想。

(1)鏈佐霉素(streptozotozin)：是由無色鏈霉菌培養(yǎng)中分離出來的一種抗腫瘤抗生素，此藥通過抑制脫氧核糖核酸(DNA)合成，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。對(duì)胰腺B細(xì)胞有選擇性損害，對(duì)轉(zhuǎn)移性胰島細(xì)胞癌也有較好療效。劑量為20～30mg/kg體重，靜脈注射，1次/周，連續(xù)用8～10次，總量為8～10g;或每日20～30mg/kg體重，靜脈注射，連續(xù)應(yīng)用5天為一療程，休息6～8周后重復(fù)。也可直接注入腹腔動(dòng)脈，5～10mg/kg體重，隔天1次，連用5～10次，有50%～63%的病人經(jīng)治療后腫瘤回縮，胰島素過高癥消失。但應(yīng)注意對(duì)肝、腎、胰的損害，并有惡心嘔吐等副作用。

(2)替加氟(呋喃氟尿嘧啶，喃呋啶)：本藥對(duì)多數(shù)實(shí)體瘤有抑制作用，在體內(nèi)能干擾阻斷DNA、RNA及蛋白質(zhì)的生物合成，從而產(chǎn)生抗癌作用?？诜蠼?jīng)胃腸道吸收，1～3h血中濃度達(dá)最高峰，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于靜脈給藥?？诜┝繛?00～400mg/次，3次/d，也可由100mg開始3次/d，逐漸增加劑量。20～35g為一療程。副作用主要為腹瀉、全身無力及輕度惡心、嘔吐，皮疹或脫發(fā)等;可引起白細(xì)胞減少，故應(yīng)定期檢查血象，對(duì)肝、腎功能不良者應(yīng)慎用。

(3)氟尿嘧啶(5-Fu)：此藥能使核酸產(chǎn)生變異，阻撓核酸的生物合成，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。用量為500～750mg，靜脈滴注，1次/d，連用5天后，改為隔天1次，再連用5次。一療程量為5～15g。副作用有白細(xì)胞降低，骨髓抑制。上述化療藥物對(duì)良性胰島素瘤皆無效。

(二)預(yù)后

單發(fā)性腫瘤術(shù)后療效良好，但因長(zhǎng)期低血糖所致的精神、神經(jīng)癥狀則不易恢復(fù)。外科手術(shù)治療胰島素瘤效果令人滿意，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道80%～90%病人術(shù)后低血糖癥狀消失，國(guó)內(nèi)有學(xué)者報(bào)道為95%。術(shù)后復(fù)發(fā)的原因可能有切除不徹底、胰島細(xì)胞增生或又發(fā)生新的腫瘤，一般復(fù)發(fā)率較低。手術(shù)最常見的并發(fā)癥是胰瘺，尤其胰頭部腫瘤術(shù)后發(fā)生率高達(dá)50%。術(shù)后正確放置引流管可減少其發(fā)生。手術(shù)死亡率國(guó)外報(bào)道為1%～5%，國(guó)內(nèi)為4.5%。