難治性癲癇(intractable epilepsy)又稱之為頑固性癲癇(refractable epilepsy)，目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的定義。通常指無中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行性疾病或占位性病變，但臨床遷延，經(jīng)2年以上正規(guī)抗癲癇治療，試用主要抗癲癇藥單獨(dú)或合用，達(dá)到患者能耐受最大劑量，血藥濃度達(dá)到有效范圍，仍不能控制發(fā)作，且影響日常生活，方可確定為難治性癲癇。難治性癲癇約占癲癇病人的20%～30%。

難治性癲癇是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

1.難治性癲癇病因繁多，大部分存在腦部病損，如海馬硬化、腦外傷、腫瘤、結(jié)節(jié)性硬化和先天性發(fā)育異常等。

2.難治性癲癇影響因素包括 ①1歲以內(nèi)發(fā)病;②發(fā)病年齡晚或用藥不當(dāng)遷延日久不能控制發(fā)作;③復(fù)雜部分性發(fā)作、嬰兒痙攣癥、Lennox-Gastaut綜合征等易發(fā)展為難治性癲癇;④頻繁發(fā)作、每次發(fā)作癥狀重和持續(xù)時間長者;⑤EEG背景為慢波，頻發(fā)癇樣放電，AEDs血藥濃度已達(dá)治療水平仍有癇樣發(fā)放;⑥伴智能及精神障礙者;⑦長期持續(xù)心理緊張;⑧腦部器質(zhì)性疾病。

(二)發(fā)病機(jī)制

1985年我國22省市對農(nóng)村癲癇的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)作自然緩解2年以上者占40.4%，自然緩解5年以上占27.1%。而對癲癇患者經(jīng)過合理而正規(guī)的藥物治療，發(fā)作完全控制率僅為50%～85%。

治療失敗的原因：①發(fā)作類型判斷錯誤因而用藥不當(dāng);②發(fā)作頻率估計(jì)錯誤因而用藥劑量不夠;③不正規(guī)的用藥，不能維持穩(wěn)態(tài)有效血濃度;④癲癇本身為難治性癲癇。

各種類型癲癇均可導(dǎo)致難治性癲癇，研究發(fā)現(xiàn)，難治性癲癇病人存在多藥耐受基因 (multiple drug resistance gene，MDRI)過度表達(dá)。Tishler(1995)報道319例難治性癲癇病人手術(shù)切除癲癇灶內(nèi)的MDRI mRNA基因表達(dá)，其中11例表達(dá)水平是正常腦組織的10倍，并有毛細(xì)血管和膠質(zhì)細(xì)胞跨膜P-糖蛋白增高，腦內(nèi)抗癲癇藥(AEDs)濃度僅為MDRI mRNA基因表達(dá)陰性患者的25 %，難治性癲癇可能與此有關(guān)。

難治性癲癇有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

難治性癲癇可見于各種類型癲癇，兒童以Lennox-Gastaut綜合征和嬰兒痙攣癥、成人以常見的復(fù)雜部分性發(fā)作為代表。

1.Lennox-Gastaut綜合征 又稱失神發(fā)作變異型，占小兒癲癇的5%～10%，約36%有明確病因如產(chǎn)傷、腦外傷和腦炎等。主要臨床特點(diǎn)：①發(fā)作形式多樣，常見不典型失神發(fā)作(17%～60%)、失張力猝倒發(fā)作(26%～56%)、肌陣攣發(fā)作(11%～28%)和強(qiáng)直性發(fā)作(17%～92%);②常伴智力發(fā)育遲滯;③EEG可見1～2.5Hz兩側(cè)同步棘慢波發(fā)放;④AEDs療效差，可控制率僅為0～20%。

2.嬰兒痙攣癥 又稱West綜合征，常于嬰幼兒期起病，可由胎兒期、圍生期及出生后多種病因引起，如腦缺血及缺氧、產(chǎn)傷、外傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、代謝障礙和結(jié)節(jié)性硬化等。表現(xiàn)短暫多發(fā)性強(qiáng)烈肌強(qiáng)直或陣攣性發(fā)作，常見鞠躬樣、點(diǎn)頭樣、Mom反射(擁抱反射)樣痙攣發(fā)作，每次發(fā)作持續(xù)1～15s，常連續(xù)發(fā)作數(shù)次至數(shù)十次，睡醒后和臨睡前發(fā)作密集，伴出汗、面紅和喊叫，半數(shù)患兒伴GTCS、失神發(fā)作等，多數(shù)伴智力發(fā)育遲滯。EEG呈高度失律(hypersarrhythmia)，對AEDs反應(yīng)差，控制率僅為40%～50%。

3.復(fù)雜部分性發(fā)作 約70%由顳葉病灶引起，約30%由額、頂和枕葉病灶引起。主要表現(xiàn)精神行為異常，舊稱精神運(yùn)動發(fā)作 (psychomotor seizure)，發(fā)作時伴意識障礙是突出的特點(diǎn)，?？衫^發(fā)全面性發(fā)作。常見類型：①特殊感覺性發(fā)作：如幻嗅(鉤回發(fā)作)，幻視(視物變大、變小、變遠(yuǎn)、變近和失真感)，幻聽及幻味等;②內(nèi)臟感覺性發(fā)作：如胸腹熱氣上涌感、心悸、腹痛、便急感等;③記憶障礙發(fā)作：如陌生感、熟悉感(似曾相識、舊地重游等);④情感障礙發(fā)作：如恐懼、焦慮、欣快、憤怒等;⑤思維障礙發(fā)作：如強(qiáng)迫思維、妄想等;⑥自動癥：簡單自動癥表現(xiàn)行為自動癥、口咽自動癥，復(fù)雜自動癥表現(xiàn)夜游癥和漫游癥等。

目前難治性癲癇尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，Schmidt提出兒童難治性癲癇評分標(biāo)準(zhǔn)：

0級：使用一種非一線AEDs，與劑量無關(guān)。

Ⅰ級：使用一線AEDs，低于推薦劑量。

Ⅱ級：一線AEDs，在推薦劑量范圍。

Ⅲ級：一線AEDs，血漿濃度在治療范圍。

Ⅳ級：一線AEDs，最大耐受劑量。

Ⅴ級：一種以上一線AEDs，最大耐受劑量。

Ⅵ級：一種以上一線AEDs，最大耐受劑量及數(shù)種二線AEDs。

0～Ⅱ級為醫(yī)源性難治性癲癇，Ⅲ～Ⅵ級為真正的難治性癲癇。國內(nèi)黃遠(yuǎn)桂等認(rèn)為，難治性癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)的必要條件是：①癲癇診斷無誤，分型正確;②使用一線AEDs單藥或多藥聯(lián)合正規(guī)治療;③劑量達(dá)到最大耐受劑量，血藥濃度在治療范圍;④經(jīng)上述治療2年以上仍不能控制發(fā)作;⑤影響日常生活者。

確定難治性癲癇用藥后發(fā)作頻率，尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)，GTCS每月發(fā)作4次以上較適用，平素發(fā)作頻繁的復(fù)雜部分性發(fā)作、失神發(fā)作和肌陣攣發(fā)作等，可用因發(fā)作影響日常生活為標(biāo)準(zhǔn)。

難治性癲癇應(yīng)該做哪些檢查？

1.血、尿、大便常規(guī)檢查及血糖、電解質(zhì)(鈣、磷)測定。

2.腦脊液檢查 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染如病毒性腦炎時壓力增高、白細(xì)胞增高、蛋白增高，細(xì)菌性感染時還有糖及氯化物降低。腦寄生蟲病可有嗜酸性粒細(xì)胞增多。中樞神經(jīng)系統(tǒng)梅毒時，梅毒螺旋體抗體檢測陽性。顱內(nèi)腫瘤可以有顱內(nèi)壓增高、蛋白增高。

3.血清或腦脊液氨基酸分析 可以發(fā)現(xiàn)可能的氨基酸代謝異常。

1.神經(jīng)電生理檢查 傳統(tǒng)的腦電圖記錄，包括頭皮電極和特殊電極，如蝶骨電極、鼻煙電極、卵圓孔電極和顱內(nèi)電極。顱內(nèi)電極包括硬膜下電極和腦內(nèi)深部電極。硬膜下電極包括線電極和柵電極，放置在可能是癲癇區(qū)域的腦部，往往可以確定癲癇灶和癲癇區(qū)域，并可以利用電刺激方法確定運(yùn)動、感覺和語言的界限，稱為功能定位圖，對規(guī)劃手術(shù)切除范圍有很大幫助。

傳統(tǒng)的腦電圖記錄方法，雖然能確定癲癇灶和癲癇區(qū)域，但往往無法將腦電圖的癲癇發(fā)作與臨床發(fā)作癥狀正確的聯(lián)系起來。因此，利用閉路電視或電視影像與腦電圖同時記錄作長程監(jiān)視，往往能記錄到多次習(xí)慣性癲癇發(fā)作，區(qū)別假性癲癇和確定癲癇發(fā)作開始和臨床癥狀的關(guān)系。

新發(fā)展的腦磁圖(magnetoencephalogram，MEG)，對腦深部的癲癇放電電源(dipole source)能提供更準(zhǔn)確的定位。

2.神經(jīng)影像學(xué)檢查 CT和MRI大大提高了癲癇病灶結(jié)構(gòu)異常的診斷，50%～70%的癥狀性癲癇(symptomatic epilepsy)可以在CT或MRI上看到病理結(jié)構(gòu)變化。

CT和MRI看到的是靜態(tài)的構(gòu)造異常，對因癲癇狀況存在引起的腦功能失常無法正確估計(jì)。目前已在臨床應(yīng)用腦功能檢查，包括陽離子衍射斷層攝影(positron emission tomography，PET)、單光子衍射斷層攝影(single photon emission tomography，SPECT)和MRI光譜分析儀(magnetic resonance spectroscopy，MRS)。PET可以測量腦的糖和氧的代謝、腦血流和神經(jīng)遞質(zhì)功能變化。SPECT亦可以測量腦血流、代謝和神經(jīng)遞質(zhì)功能變化，但是在定量方面沒有PET準(zhǔn)確。MRS可以測量某些化學(xué)物質(zhì)，如乙酰天冬氨酸、含膽堿物質(zhì)、肌酸和乳酸在癲癇區(qū)域的變化。

3.神經(jīng)生化的檢查 目前已經(jīng)應(yīng)用的離子特異電極和微透析探針，可以放置在腦內(nèi)癲癇區(qū)域，測量癲癇發(fā)作間、發(fā)作時和發(fā)作后的某些生化改變。

4.神經(jīng)病理檢查 是手術(shù)切除癲癇病灶的病理檢查，可以確定癲癇病因是由腦瘤、瘢痕、血管畸形、硬化、炎癥、發(fā)育異常或其他異常引起。

5.神經(jīng)心理檢查 此項(xiàng)檢查可以評估認(rèn)知功能的障礙，可以判斷癲癇病灶或區(qū)域在大腦的哪一側(cè)。

難治性癲癇容易與哪些疾病混淆？

診斷錯誤、選藥不當(dāng)、用藥劑量不足、患者依從性差等，可導(dǎo)致醫(yī)源性難治性癲癇，如兒童良性部分性癲癇應(yīng)首選丙戊酸類，若用降低患兒醒覺水平的AEDs如苯巴比妥可使發(fā)作增加，卡馬西平對肌陣攣癲癇無效或使發(fā)作增加，肌陣攣癲癇首選安定、硝基安定和氯硝西泮(氯硝安定)等，但苯二氮卓類作用時間短，減藥易復(fù)發(fā)，降低醒覺水平副作用較大，不宜用于兒童。不按時服藥、酗酒、缺睡和過度疲勞等均可使臨床發(fā)作經(jīng)久不愈，不應(yīng)將這類臨床療效不佳者歸入難治之列。須排除假性癲癇發(fā)作 (pseudoseizures)，后者可與癲癇并存，此時更須注意鑒別。視頻EEG對鑒別頗為重要，癲癇發(fā)作后催乳素(prolactin)水平升高，假性癲癇發(fā)作無變化。

難治性癲癇可以并發(fā)哪些疾??？

目前認(rèn)為癲癇病 (epileptic disease)是明確的單一特定病因所致的病理狀態(tài)，不僅僅是發(fā)作類型。癲癇性腦病 (epileptic encephalopathy)是癲癇樣放電本身導(dǎo)致進(jìn)行性腦功能障礙疾病。故而，不同病因及發(fā)作后導(dǎo)致的腦功能障礙不同，臨床并發(fā)癥也各不相同。但其共同點(diǎn)是有可能因發(fā)作而造成外傷或窒息等意外。

難治性癲癇應(yīng)該如何預(yù)防？

癲癇病的預(yù)防非常重要。預(yù)防癲癇不僅涉及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，而且與全社會有關(guān)。預(yù)防癲癇應(yīng)著眼于三層次：一是著眼于病因，預(yù)防癲癇的發(fā)生;二是控制發(fā)作;三是減少癲癇對患者軀體、心理和社會的不良影響。

導(dǎo)致癥狀性癲癇綜合征的原發(fā)病的預(yù)防及早期診斷、早期治療也十分重要。對有遺傳因素者要特別強(qiáng)調(diào)遺傳咨詢的重要性，應(yīng)詳細(xì)地進(jìn)行家系調(diào)查，了解患者雙親、同胞和近親中是否有癲癇發(fā)作及其發(fā)作特點(diǎn)，對能引起智力低下和癲癇的一些嚴(yán)重遺傳性疾病，應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)前診斷或新生兒期過篩檢查，以決定終止妊娠或早期進(jìn)行治療。

難治性癲癇治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

難治性癲癇治療首先應(yīng)臨床確診、明確發(fā)作類型和監(jiān)測血藥濃度，醫(yī)生具備必要的AEDs藥代動力學(xué)知識，如藥物吸收、分布、蛋白結(jié)合、代謝和排泄等，患者對藥物的依從性也是有效治療的必要前提。

1.目前臨床仍以正規(guī)的傳統(tǒng)一線AEDs治療為主，新型AEDs為難治性癲癇治療提供了可能 最近美國神經(jīng)病學(xué)會(ANN)及美國癲癇協(xié)會(AES)，對美國FDA批準(zhǔn)的拉莫三嗪(LTG)、托吡酯(TPM)、奧卡西平(OXC)、加巴噴丁(GBP)、唑尼沙胺(ZNS)、替加賓(TGB)和左乙拉西坦(LVT)等7種新型AEDs進(jìn)行了評價，提出了循證醫(yī)學(xué)指南。共收集符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)1462篇，用于證據(jù)級分類引證的資料來自353篇，評價分為兩部分，一部分為治療新發(fā)生癲癇的有效性和耐受性，另一部分為治療難治性癲癇的有效性和耐受性。

納入難治性癲癇者要求使用3種或3種以上AEDs治療無效者，每月發(fā)作3～4次或以上者。評價結(jié)果：所有7種新型ADEs均推薦用于成人部分性難治性癲癇的添加治療;TPM、LTG、OXC和GBP可用于兒童難治性部分性癲癇，LVT、TGB和ZNS作為兒童難治性癲癇的添加治療證據(jù)不充分;OXC、TPM和LTG推薦用于難治性部分性癲癇單藥治療，而GBP、LVT、TGB和ZNS用于治療難治性癲癇單藥治療證據(jù)不充分;TPM可用于成人及兒童難治性全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，而推薦其余6種新AEDs治療成人及兒童難治性全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作的證據(jù)不充分;TPM和LTG可用于治療Lennox-Gastaut綜合征所伴有的猝倒發(fā)作。

2.用一線AEDs單藥或多藥聯(lián)合治療療效不佳時可試用以下藥物，有時效果較好 常用：

(1)鈣離子通道拮抗藥：抑制鈣離子內(nèi)流，防止神經(jīng)元過度興奮，常用氟桂利嗪(鹽酸氟桂嗪)、尼莫地平等。

(2)乙酰唑胺(acetazolamide，diamox)：非競爭性抑制腦膠質(zhì)細(xì)胞和脈絡(luò)叢碳酸酐酶，使細(xì)胞內(nèi)CO2含量增高，鈉離子減少，細(xì)胞膜穩(wěn)定性增加，對失神發(fā)作可有短期療效或作為其他類型癲癇輔助用藥，劑量10～20mg/(kg·d)，副作用有頭痛、多尿、厭食、乏力、感覺異常和皮疹等。

(3)維生素E：為自由基清除劑，有穩(wěn)定細(xì)胞膜作用，用于多種發(fā)作形式的難治性癲癇，成人常用量300～600mg/d，分3次服。

(4)別嘌呤(別嘌呤醇)：為次黃嘌呤氧化抑制劑，降低腦組織超氧自由基，保護(hù)神經(jīng)元功能和生物酶活性，成人300mg/d，小兒體重<10kg者150mg/d;副作用有腹脹、腹痛、一過性轉(zhuǎn)氨酶增高、齒齦增生等。

(5)金剛烷胺(amantadine)：與AEDs合用治療難治性肌陣攣及失神發(fā)作療效較好，成人0.1g，2次/d;副作用有嗜睡、眩暈、食欲減退和抑郁，劑量過大可見不安、失眠及共濟(jì)失調(diào)等。

(6)甲狀腺素：嬰兒痙攣癥可用促甲狀腺素釋放激素，劑量0.5～1mg，每天上午肌注，連續(xù)1～4周;副作用是發(fā)熱、惡心和血壓升高等。

(7)可試用大劑量人血丙種球蛋白(丙種球蛋白)靜脈注射，成人劑量為20g，兒童為50～200mg/kg，每周1次，6～10次為一療程。

3.外科手術(shù)治療 癲癇源精確定位及合理選擇外科手術(shù)治療有望使更多的難治性癲癇患者得到治愈，目前癲癇已不再是神經(jīng)內(nèi)科單一學(xué)科可以完全治療或治愈的疾病。建立集臨床與科研結(jié)合、相關(guān)學(xué)科專家與先進(jìn)設(shè)備配套的癲癇中心，在提高癲癇的臨床與科研整體水平方面發(fā)揮了巨大作用，這類中心在歐美發(fā)達(dá)國家已相當(dāng)普遍，在有些發(fā)展中國家也初具規(guī)模，在我國還剛剛起步。

(1)手術(shù)適應(yīng)證是：

①系統(tǒng)正規(guī)AEDs治療2年以上不能控制發(fā)作的難治性癲癇，發(fā)作頻繁，影響日常生活。

②局限于一側(cè)半球明確的癲癇病灶。

③無明顯精神、心理障礙，IQ>70。

④病灶切除后不會引起嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺失。

(2)手術(shù)方法主要是：

①切除癲癇源病灶或病區(qū)：如大腦皮質(zhì)、腦葉及大腦半球切除術(shù)。

②阻斷癲癇放電傳播路徑：可提高癲癇閾值，破壞癲癇興奮機(jī)構(gòu)，如大腦聯(lián)合(胼胝體)切開術(shù)、立體定向腦深部結(jié)構(gòu)(杏仁核、Forel-H區(qū))毀損術(shù)等，包括χ-刀、γ-刀治療。

③刺激癲癇抑制結(jié)構(gòu)：如慢性小腦刺激術(shù)，迷走神經(jīng)刺激術(shù)等。

(二)預(yù)后

各型癲癇的預(yù)后：

1.強(qiáng)直-陣攣性癲癇 僅有強(qiáng)直-陣攣發(fā)作者緩解率為55%～63%，伴有其他發(fā)作類型者，特別是伴復(fù)雜部分性發(fā)作者緩解率偏低。如果用藥得當(dāng)，大部分患者的發(fā)作可完全控制。大多數(shù)研究指出，在只有強(qiáng)直-陣攣發(fā)作者，智商是90～100，而在那些起病早，發(fā)作頻繁或繼發(fā)性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作者和具有多種發(fā)作類型者智商偏低。

2.單純部分發(fā)作 單純部分發(fā)作的預(yù)后有不同的研究報告，差異較大。這可能與病因、病變部位的不同有關(guān)。此外，起病年齡與預(yù)后密切相關(guān)，新生兒單純部分發(fā)作常由短暫的非結(jié)構(gòu)性腦損害引起，因此，發(fā)作常自行緩解;在6個月～9歲的患兒，發(fā)作也有自行緩解的傾向;9歲以后出現(xiàn)的單純部分發(fā)作，其自發(fā)緩解的可能性則很小。

3.復(fù)雜部分發(fā)作 與其他常見癲癇類型比較，本型較難控制。長期多次反復(fù)發(fā)作往往影響智力。

4.失神發(fā)作 失神發(fā)作預(yù)后較好，對智力的影響較輕。發(fā)作次數(shù)隨年齡增長而逐漸減少，青春期后多自然停止。有些失神發(fā)作者，在失神發(fā)作停止后出現(xiàn)大發(fā)作。開始就有失神發(fā)作和大發(fā)作聯(lián)合存在的患者，到青春期失神發(fā)作消失，而大發(fā)作常仍持續(xù)。

5.小發(fā)作變異型 預(yù)后主要取決于引起發(fā)作的原發(fā)病因。多數(shù)患者發(fā)作難以完全控制，約30%的病兒可自行緩解。

6.嬰兒痙攣癥 盡管激素有較好的近期療效，但遠(yuǎn)期療效不理想，很多病例可復(fù)發(fā)并合并其他類型的發(fā)作。更嚴(yán)重的是本癥對智力發(fā)育影響甚大，實(shí)際上，55%～85%的患者在嬰兒痙攣癥起病前已存在智能障礙。病程越長，影響智力發(fā)育越嚴(yán)重。預(yù)后取決于病因，總的說來，本癥預(yù)后不良。

7.肌陣攣癲癇 一般認(rèn)為此型癲癇預(yù)后較差，藥物只能減輕癥狀和略微減慢病程進(jìn)展，大多數(shù)病例在發(fā)病后5～10年內(nèi)死亡。