精神分裂癥(schizophrenia)是以基本個(gè)性改變，思維、情感、行為的分裂，精神活動(dòng)與環(huán)境的不協(xié)調(diào)為主要特征的一類最常見的精神病。精神分裂癥是精神病中最常見的一組精神病，美國六個(gè)區(qū)的調(diào)查資料顯示，其年發(fā)病率為0.43‰～0.69‰，15歲以上為0.30‰～1.20‰(Babigian,1975)，我國部分地區(qū)為0.09‰，根據(jù)國際精神分裂癥試點(diǎn)調(diào)查(IPSS)資料，18個(gè)國家的20個(gè)中心，歷時(shí)20多年調(diào)查3000多人的調(diào)查報(bào)告，一般人群中精神分裂癥年發(fā)病率在0.2‰～0.6‰之間，平均 0.3‰(Shinfuku,1992)。

精神分裂癥是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

精神分裂癥無論從生物學(xué)或是方法學(xué)角度而言，都是一個(gè)十分復(fù)雜的疾病。精神分裂癥的病因和發(fā)病機(jī)制、治療和預(yù)防，一直是精神病學(xué)研究的中心課題。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)模式強(qiáng)調(diào)生物性的病因，按照這一觀點(diǎn)，精神分裂癥屬于原因不明的疾病。因?yàn)?，自從發(fā)現(xiàn)致病微生物后，人們習(xí)慣把各種疾病的病因都看成是單一的因素，如果找不到單一病因就認(rèn)為是“病因未明”。許多常見疾病都可以認(rèn)為是病因未明，例如高血壓、胃潰瘍等。精神分裂癥當(dāng)然也屬于這一類。不過，這一傳統(tǒng)概念已有所變化，反映在20世紀(jì)70年代以來疾病模式的變化方面，即由原來的生物醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)化為生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式。這意味著對多數(shù)疾病來說，其發(fā)病不是絕對地取決于單一因素，例如感染結(jié)核分枝桿菌后不一定就患肺結(jié)核(實(shí)際上多數(shù)不患肺結(jié)核)，是否患病還決定于本人當(dāng)時(shí)的精神和軀體狀況，而這些又和其環(huán)境條件密切相關(guān)。就精神分裂癥而言，有些人認(rèn)為它也是由許多因素綜合作用引起的。有人甚至認(rèn)為，即使在將來，也無法找出能解釋所有精神分裂癥的單一致病因素。因此本文介紹的病因?qū)W研究將涉及臨床遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)、腦影像學(xué)神經(jīng)發(fā)育和心理社會因素等多個(gè)領(lǐng)域。

人腦作為一個(gè)有著嚴(yán)密保護(hù)結(jié)構(gòu)的復(fù)雜器官，其功能也十分復(fù)雜;研究中，一般較難取得大量活體腦標(biāo)本;而且精神分裂癥患者或是認(rèn)知能力受到損害，或是無法按要求與科研人員進(jìn)行合作;加之長期使用抗精神病藥物，使得腦內(nèi)生化狀況發(fā)生變化，進(jìn)而影響腦部的結(jié)構(gòu)、功能或其他方面;停藥又會導(dǎo)致精神癥狀反復(fù);癥狀的多樣性也是研究的一個(gè)難點(diǎn)，如同一個(gè)患者，在不同時(shí)間會發(fā)生癥狀波動(dòng);此外，癥狀多樣性和波動(dòng)性又會因抗精神病藥物的使用而不易識別，等等，上述種種情況共同構(gòu)成精神分裂癥研究的復(fù)雜性。正是由于這些研究的復(fù)雜性，所以在精神分裂癥的病因?qū)W研究中困難重重。故迄今為止，該病原因尚未完全闡明。

1.遺傳因素 群體遺傳學(xué)研究結(jié)果證明，精神分裂癥屬于多基因遺傳的復(fù)雜性疾病，其遺傳度為60%～80%。因此遺傳因素是精神分裂癥最可能的一種素質(zhì)因素。最早的家系研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者親屬罹患該病的概率高于一般居民數(shù)倍，患病率隨血緣關(guān)系的密切程度而增加;先證者病情越重，親屬患病概率越高。Kallmann(1938)統(tǒng)計(jì)1，087名精神分裂癥先證者親屬中的發(fā)病率，各級親屬中的發(fā)病幾率(Morbidity risk rate)為4.3%～16.4%，其中以子女、同胞及父母最高。上海(1958)對1198例精神分裂癥患者54，576名家屬成員的調(diào)查，近親中以父母及同胞的精神分裂癥患病率最高。精神分裂癥孿生子的研究，發(fā)現(xiàn)單卵孿生的同病率是雙卵孿生的4～6倍(Kallmann，1946;Kringlen，1967)。為排除本病發(fā)生的環(huán)境因素而進(jìn)行的雙生子和寄養(yǎng)子研究發(fā)現(xiàn)，同卵雙生子(MZ)同病率為雙卵雙生子(DZ)的3倍;父母為精神分裂癥患者，其子女被寄養(yǎng)后患病率與不被寄養(yǎng)者相同，明顯高于父母正常的寄養(yǎng)兒。Heston(1966)將本病患者母親的47名子女自幼寄養(yǎng)出去，由健康父母撫養(yǎng)，與50名雙親健康者的子女作對照。至成年后，實(shí)驗(yàn)組有5人患精神分裂癥，22人有病態(tài)人格;對照組無精神分裂癥病人，9人有病態(tài)人格，差別有顯著性。提示遺傳因素在精神分裂癥中的重要地位。

20世紀(jì)80年代Sherrington進(jìn)行了相應(yīng)染色體區(qū)域的連鎖分析研究后(Sherrington R，1988)，提出在第5號染色體長臂有一導(dǎo)致精神分裂癥的顯性基因。1年后，Sherrington課題組在進(jìn)行了大規(guī)模樣本研究之后，又撤銷了該假說。目前，多數(shù)作者認(rèn)為尋找控制精神分裂癥發(fā)病的某一特定基因幾乎不太可能。大量的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果提示，精神分裂癥可能是多基因遺傳，由若干基因的疊加作用所致。

Gottesman等(1982)復(fù)習(xí)了有關(guān)精神分裂癥的遺傳文獻(xiàn)并結(jié)合自己的研究總結(jié)了18點(diǎn)，作為20世紀(jì)對精神分裂癥進(jìn)行臨床遺傳研究的小結(jié)。

(1)精神分裂癥的終身患病危險(xiǎn)度為1%(到55歲為止)。

(2)與精神分裂癥患者(先證者)的血緣關(guān)系越近，其危險(xiǎn)度越高。

(3)先證者病情嚴(yán)重程度及其親屬中患者的人數(shù)多少，與其危險(xiǎn)度成正比。

(4)危險(xiǎn)度沒有明顯的性別差別(即可排除伴性遺傳)。

(5)同卵雙生子(MZ)患精神分裂癥的同病率為雙卵雙生子(DZ)的3倍，為一般人口的35～60倍。

(6)有一半的MZ不發(fā)病。

(7)這一半不發(fā)病的MZ，其子女的患病率與發(fā)病患者的子女相同，說明其基因型有不完全外顯的表現(xiàn)。

(8)MZ分別撫養(yǎng)及在一起撫養(yǎng)，其同病率相同(說明共同撫養(yǎng)的同病率并非由于情感接觸緊密所致)。

(9)精神分裂癥患者的子女在新生兒即由別人撫養(yǎng)者，其患病率與患者自己撫養(yǎng)者相同(說明其患病的主要原因不是后天的教養(yǎng)方式或其他疾病問題)。

(10)精神分裂癥患者的領(lǐng)養(yǎng)者(養(yǎng)父母)的患病率不高(說明分裂癥不是由某種生物所致的傳染病或心理因素“傳染”的)。

(11)正常人的子女由別人領(lǐng)養(yǎng)，其養(yǎng)父母的一方有精神分裂癥，并不使所領(lǐng)養(yǎng)的子女患病率增高，從而否定了精神分裂癥是由于從小受父母病態(tài)的教養(yǎng)方式所引起的。

(12)腦外傷或癲癇后出現(xiàn)分裂癥樣精神病的患者，其家族中精神分裂癥的患病率并不增高。

(13)對沒有精神分裂癥家史的人來說，沒有一種特定的環(huán)境因素可以毫無例外地引起精神分裂癥。

(14)精神分裂癥的患病率與社會階層有關(guān)。在貧困階層比較多見，但大多數(shù)是由于患病而淪為貧困階層的。

(15)一般雙生子本身的患病率并不比一般人高，從而否定了成為雙生子這一情況本身就會成為精神刺激，及雙生兒容易產(chǎn)生圍生期創(chuàng)傷，因而易患精神分裂癥的看法。

(16)兒童期的主要精神病(例如兒童孤獨(dú)癥)與精神分裂癥沒有什么關(guān)系。

(17)多因子、多基因的遺傳方式最能說明上述事實(shí)。

(18)以目前的手段，在精神分裂癥發(fā)病前，尚無法予以識別。

但有學(xué)者對上述研究提出質(zhì)疑。如至少一半MZ不發(fā)病，是否說明環(huán)境也起一定的作用;不同病的MZ能以同樣高的頻率遺傳疾病，除了說明存在不完全外顯外，是否還與兩者的“微環(huán)境”不同有關(guān);某些研究結(jié)果的不一致是否受到診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致的影響;等等。Murray(1985)等學(xué)者因此認(rèn)為，精神分裂癥的病因有兩個(gè)獨(dú)立的機(jī)制，一個(gè)是以遺傳因素為主，另一個(gè)以環(huán)境因素為主。此觀點(diǎn)符合目前的研究潮流，但有待得到研究證實(shí)。

2.神經(jīng)生化病理的研究 神經(jīng)生化、生理、精神藥理等神經(jīng)科學(xué)的迅速發(fā)展，以及腦成像技術(shù)在臨床研究工作中的應(yīng)用，推動(dòng)了本病神經(jīng)生化基礎(chǔ)的研究，主要有以下幾個(gè)方面：

(1)多巴胺功能亢進(jìn)假說：多巴胺功能亢進(jìn)假說主要來源于精神藥理方面的研究。擬精神病藥物苯丙胺能使正常人引起與急性精神分裂癥妄想型的癥狀。苯丙胺的藥理作用是在中樞突觸部位抑制DA的再攝取，使受體部位多巴胺的含量增高。此外，抗精神病藥物的藥理作用是通過阻滯DA受體的功能而發(fā)揮治療作用，是DA受體阻滯劑，以后進(jìn)一步證實(shí)抗精神病藥物的效價(jià)是與D2受體親和力強(qiáng)弱有關(guān)。但氯氮平是例外，在一般臨床治療劑量下，與D2受體親和力弱而與D4受體的親和力較高。此外，抗精神病藥物的療效對精神分裂癥并無特異性，對躁狂癥亦同樣有效。

支持DA功能亢進(jìn)假說的直接證據(jù)來自對病人DA受體的研究。Crow(1984)等用3H-spiperone與病人腦標(biāo)本的受體結(jié)合法，發(fā)現(xiàn)基底神經(jīng)節(jié)和伏隔核D2受體數(shù)目增加，以后研究發(fā)現(xiàn)與病人生前評定的陽性癥狀呈正相關(guān)(r=0.70)，而陰性癥狀則否。高香草酸(HVA)是DA的代謝產(chǎn)物，有數(shù)個(gè)研究資料發(fā)現(xiàn)血漿HVA與病人精神癥狀呈正相關(guān)，精神癥狀較重者，血漿HVA水平較高(Picker，1986)。但亦有資料表明慢性精神分裂癥血漿HVA較正常人低。

PET研究：采用恰當(dāng)核素標(biāo)記的DA配體(ligand)，可對病人腦內(nèi)DA受體結(jié)合力進(jìn)行定量研究。一項(xiàng)以11C-methyl piperone為配體的研究報(bào)道，未發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人D2受體密度在紋狀體內(nèi)有不同(Tune，1985);另一項(xiàng)用11C-raclopride作配體測定D2受體，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥在蒼白球D2受體數(shù)目較正常人高(Crawley，1986)。

但是，本病DA受體的功能最終結(jié)論，還有待更多的研究工作。

(2)谷氨酸生化假說：谷氨酸是皮質(zhì)神經(jīng)元的主要興奮性遞質(zhì)，是皮質(zhì)外投射神經(jīng)元和內(nèi)投射神經(jīng)元的氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)。用放射性配基結(jié)合法(Radioligand binding method)研究精神分裂癥病人尸檢腦組織谷氨酸受體：藻氨酸(Kainic.Acid，KA)、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4異嗯唑(AMPA)和N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)，發(fā)現(xiàn)KA受體結(jié)合力在邊緣皮質(zhì)(特別在海馬部位)下降;而AMPA和NMDA受體結(jié)合力在前額部增高。

有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人海馬和前額皮質(zhì)內(nèi)NAAG水平升高，與其相聯(lián)系的酶NAALADase含量下降。NAALADase存在于谷氨酸神經(jīng)元內(nèi)，使神經(jīng)元內(nèi)的谷氨酸化合物NAAG(N-acetylaspartyl glutamate)分解為NAA和谷氨酸。用1H-MRS影像技術(shù)(Single-Voxel Proton Magnetic Resonance Spectroscopy)能在活體腦的多個(gè)部位同時(shí)進(jìn)行谷氨酸化合物及其代謝酶含量的測定，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人的NAA在海馬喙突和前額皮質(zhì)的背外側(cè)，與對照組相比明顯下降。此結(jié)果與精神分裂癥病人尸檢NAALADase活性的結(jié)果是相一致的。支持精神分裂癥病人在某些局部有谷氨酸化合物及其代謝酶通路的神經(jīng)生化病理(Weinberger DR，1997)。

在臨床方面，谷氨酸受體拮抗劑，如PCP(phencyclidine，苯環(huán)己哌啶)、Ketamine和其他NMDA受體拮抗劑在人類可引起一過性精神癥狀，出現(xiàn)幻覺和妄想，使BPRS評分上升，亦能引起陰性癥狀。推測NMDA受體功能障礙在精神分裂癥的病理生理中起重要作用。

NMDA受體不僅能為谷氨酸(glutamate)激活，同時(shí)亦能為甘氨酸(glycine)激活，后者能在NMDA復(fù)合體的激動(dòng)劑(agonist)部位結(jié)合。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中給大量甘氨酸通過血腦屏障能使中樞甘氨酸含量上升，能逆轉(zhuǎn)NMDA拮抗劑的行為效應(yīng)。在臨床研究中，高劑量的甘氨酸(>30g/d)能使精神分裂癥的陰性癥狀有明顯改善。提示甘氨酸的治療可能成為處理精神分裂癥陰性癥狀的新途徑(Javitt DC，Ball A，1999)，提高了研究工作者對這方面工作的興趣。

(3)多巴胺系統(tǒng)和谷氨酸系統(tǒng)功能不平衡假說：對谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)重要性的認(rèn)識，并不排除對DA以及其他系統(tǒng)功能的作用。M.Carlsson(1990)指出：大腦皮質(zhì)控制感覺輸入和警覺水平的功能，是通過包括了紋狀體、丘腦、中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的反饋系統(tǒng)完成的。刺激DA機(jī)制可增加感覺輸入和警覺水平；而皮質(zhì)紋狀體谷氨酸系統(tǒng)則起抑制作用。故作者認(rèn)為精神分裂癥是由于皮質(zhì)下DA功能系統(tǒng)和谷氨酸功能系統(tǒng)的不平衡所致。

3.環(huán)境中的生物學(xué)和社會心理因素 精神分裂癥的發(fā)生，除遺傳因素在病因中起重要作用外，環(huán)境中的心理應(yīng)激和軀體疾病的影響，一直是本病病因?qū)W研究的重要方面。許多材料說明，精神分裂癥與心理社會因素有關(guān)，但迄今為止還未能發(fā)現(xiàn)能決定發(fā)生精神分裂癥的心理因素。有些非常嚴(yán)重的刺激，確實(shí)曾在某些過去健康的人身上引起過精神病，但引起的是精神分裂癥，還是反應(yīng)性精神病?診斷還有爭論。心理社會因素過去稱為心因性因素(psychogenic)，該詞由Sommer在1894年提出，當(dāng)時(shí)是指“由于觀念(idea)引起的病態(tài)”。后來擴(kuò)大了范圍，不僅限于觀念，還包括經(jīng)驗(yàn)、情感和環(huán)境條件等。所以近20年來，又逐漸改為心理社會因素。Bolton(1984)建議凡是認(rèn)為與致病有關(guān)的心理社會因素都應(yīng)符合下列條件：必須是合情合理的;必須要在達(dá)到生活目標(biāo)的過程中有打擊、挫折作用;必須能根據(jù)病前和病后的情況明確地說明這些因素與疾病的關(guān)系(Bolton認(rèn)為Freud的某些解釋就是不明確的，無法證實(shí)的)。關(guān)于精神分裂癥心理社會因素的研究大致可歸納為以下幾個(gè)方面。

(1)社會心理因素：美國精神病學(xué)家和社會學(xué)家協(xié)作研究調(diào)查，發(fā)現(xiàn)生活在芝加哥城內(nèi)貧窮人群的精神分裂癥首次住院率最高，以精神分裂癥最明顯(Faris，Dunham，1930～1933)。對紐約附近社區(qū)調(diào)查的資料發(fā)現(xiàn)了患病率與社會階層呈負(fù)相關(guān)。患病率在低經(jīng)濟(jì)社會階層與高經(jīng)濟(jì)社會階層之比為9∶1，以低經(jīng)濟(jì)水平階層的患病率最高(Hollinghead Redlish，1958)。臺灣社區(qū)精神疾病流行病學(xué)調(diào)查資料表明，精神障礙的患病率與社會經(jīng)濟(jì)和教育程度呈反比，以無職業(yè)或技術(shù)性很低的人群患病率最高(林宗義，1953)。我國1982年進(jìn)行的12個(gè)地區(qū)精神疾病流行病學(xué)協(xié)作調(diào)查資料，發(fā)現(xiàn)與上述相似的關(guān)系：精神分裂癥的患病率在經(jīng)濟(jì)水平低的人群為10.16‰，無業(yè)的人群為7.50‰～25.41‰，明顯高于經(jīng)濟(jì)水平高的人群(4.75‰)和就業(yè)的人群(2.90‰～6.87‰)。推測可能與物質(zhì)生活艱難、社會心理應(yīng)激多有關(guān)(沈漁?，1986)。

(2)家庭教養(yǎng)環(huán)境：有人認(rèn)為，精神分裂癥患者幼年期生活在破裂家庭(父母離異、死亡或出走)者較多，但后來的研究未能證實(shí)此觀點(diǎn)。又有人發(fā)現(xiàn)，患者的父母性格怪異或有神經(jīng)癥者較多，為正常人的1倍以上。還有人發(fā)現(xiàn)，患者父母關(guān)系不正常(或是各搞一套，或是一方過分依從另一方)，但也有不支持的報(bào)道。父母和子女關(guān)系的異常在精神分裂癥發(fā)病中的作用在英、美國家曾被高度重視，這種異常的關(guān)系被歸納為兩種表現(xiàn)類型，即過分關(guān)心(over-involvement)和關(guān)心不足(under-involvement)。前者包括過分保護(hù)、相依為命等情況，后者包括厭棄、不尊重的想法等。后來的研究發(fā)現(xiàn)，過分關(guān)心的父母較多，關(guān)心不足的較少。對于這種過分關(guān)心，究竟是精神分裂癥的原因還是結(jié)果，仍存在爭論。有人認(rèn)為是原因，因此這種母親被稱為“精神分裂癥源性母親”(schizophrenogenic mother);有人認(rèn)為是結(jié)果，因?yàn)槟赣H發(fā)現(xiàn)自己的孩子比較“脆弱”，所以特別關(guān)心保護(hù)。另外，還有人研究了精神分裂癥患者及其父母的交流(communicating)問題，認(rèn)為這種父母有很多是不和諧的婚姻，他們之間以及他們與子女的交流常存在問題，彼此不能很好協(xié)調(diào)，即“家庭交流異常”，這種子女以后容易發(fā)生精神分裂癥。這種關(guān)系的研究雖然承認(rèn)有這種現(xiàn)象，但不認(rèn)為是原因，而可能是孩子本身的問題引起的結(jié)果。

(3)性格問題：20世紀(jì)初就認(rèn)為很多精神分裂癥是從病前不良性格的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，大部分是所謂的分裂樣性格。病前異常性格常在青春期才充分表現(xiàn)出來，在此以前可以與一般兒童相似。性格問題是否是病因，還有爭論，一般認(rèn)為不是直接病因。Bleuler曾認(rèn)為，精神分裂癥患者因?yàn)閺男∮泄之愋愿?，容易跟別人(包括家庭成員)產(chǎn)生格格不入，造成人際關(guān)系緊張，進(jìn)一步發(fā)展沖突，又成為可引起發(fā)病的心理社會因素。但也有觀點(diǎn)認(rèn)為，精神分裂癥與社會和人群的隔離不是病因，而是患病的結(jié)果。由于疾病，患者表現(xiàn)為意志要求減退，認(rèn)知功能缺損，衛(wèi)生習(xí)慣不良，加之疾病本身的癥狀，使得患者的就業(yè)機(jī)會幾乎喪失，難以維系中等以上的社會地位。隨著疾病的發(fā)展，其社會地位還將進(jìn)一步下降。這一觀點(diǎn)得到部分研究結(jié)果的支持。

(4)生活事件：生活事件(一般都指引起不愉快的事件)能否引起精神分裂癥，在分析這一問題時(shí)必須明確以下幾點(diǎn)：①某些生活事件確實(shí)可以影響癥狀的具體表現(xiàn)，但不能因此就確定它是病因。②必須區(qū)分某一生活事件是疾病的病因還是后果，大量生活事件的這種因果關(guān)系是很復(fù)雜的，只有少數(shù)生活事件(如地震、戰(zhàn)爭)可以說不是個(gè)人活動(dòng)的后果。③某一生活事件對這個(gè)人有致病作用，對另一個(gè)人不一定有致病作用;在此時(shí)有致病作用，在另外的時(shí)候不一定有致病作用，不能一概而論。因此，在分析生活事件的意義時(shí)，必須考慮到個(gè)人的過去經(jīng)歷、性格特點(diǎn)、當(dāng)時(shí)處境、軀體情況和社會文化背景等?？偟膩碚f，目前傾向于認(rèn)為生活事件作為單一的因素，不是精神分裂癥的病因。

最近早年環(huán)境中的應(yīng)激與成年精神病理的對照研究表明(Agid O，ShapivaB，1999)：幼年喪親(指17歲以前父母死亡或永久性分離)在首次住院精神分裂癥和年齡、性別、種族、移民年齡相匹配的76對對照組相比較，明顯增加(OR=3.8，P=0.01)，特別是9歲以前喪親的影響更為明顯(OR=4.3，P=0.01)。

雙親分離的長期神經(jīng)生物學(xué)的動(dòng)物研究表明，早年生活經(jīng)歷影響成年動(dòng)物的應(yīng)激反應(yīng)。在動(dòng)物整個(gè)生命過程中，有下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸對應(yīng)激反應(yīng)加強(qiáng)，下丘腦促腎上腺皮質(zhì)釋放因子(CRF)在腦脊液中持續(xù)升高，垂體CRF受體密度下降，CRF的mRNA水平上升等。作者認(rèn)為，這可同樣應(yīng)用在人類，早年喪親可通過對應(yīng)激反應(yīng)的變化影響人類精神病理的可傷性(1999)。

4.神經(jīng)發(fā)育研究 多年來對精神分裂癥有著這樣的假設(shè)，即該病是由于成年早期發(fā)生了腦部的病理學(xué)改變。這一假說得到Kraepelin的早老性癡呆概念和疾病臨床衰退病程的支持。從這一概念設(shè)想，大多數(shù)的患者在其成年早期發(fā)生疾病之前，腦部是相對正常的，而由疾病引起任何腦部的病理改變，會因疾病的進(jìn)展而變得更明顯。這一概念模式與多數(shù)已知的發(fā)生于成人腦功能障礙相符合，包括代謝性或感染性腦病(遺傳性或散發(fā)性的)及退行性疾病。

從上述假說到病理性神經(jīng)發(fā)育研究，精神分裂癥的概念走過了重大的歷史變遷。原因在于，出現(xiàn)了皮質(zhì)發(fā)育不良可重復(fù)的證據(jù)，建立了能解釋上述發(fā)育不良和疾病臨床特點(diǎn)之間關(guān)系的神經(jīng)生物學(xué)模式。

按照神經(jīng)發(fā)育理論，妊娠第2個(gè)3月期神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生遷移，由此確定皮質(zhì)神經(jīng)元的層狀排列、定位以及它們之間的內(nèi)部關(guān)系。上述結(jié)構(gòu)會維持一生。即使發(fā)生細(xì)胞缺失或繼發(fā)性的病理改變也不會更改。如果這一階段神經(jīng)細(xì)胞未能成功遷移，則導(dǎo)致皮質(zhì)發(fā)育障礙。精神分裂癥大腦異常的研究數(shù)據(jù)表明。精神分裂癥患者存在輕微的多局灶或彌漫性的解剖變異，這種變異發(fā)生在發(fā)病以前，且較為恒定。另外，皮質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)方面的研究顯示，精神分裂癥患者存在前額葉、邊緣葉皮質(zhì)以及兩者之間的聯(lián)絡(luò)結(jié)構(gòu)的遺傳性缺陷，到成年早期表現(xiàn)為無法在環(huán)境性應(yīng)激時(shí)恰當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)皮質(zhì)下多巴胺的活性。上述研究均提示，精神分裂癥患者的神經(jīng)發(fā)育有缺損，對于這一發(fā)生于妊娠第2個(gè)3月期的發(fā)育缺損有以下的病原學(xué)解釋。

(1)產(chǎn)科異常：產(chǎn)科并發(fā)癥(OC)作為分裂癥的病因。是以往30年來眾多研究的焦點(diǎn)。目前大多數(shù)的研究表明，精神分裂癥患者的母親在妊娠和分娩時(shí)OC的發(fā)生較多。Goodman(1988)認(rèn)為，OC使發(fā)生精神分裂癥的危險(xiǎn)度增加至少1%。另外，盡管OC在某些環(huán)境中較多見，但這些環(huán)境中精神分裂癥的發(fā)生并未增加，因此OC對精神分裂癥的預(yù)測較差。他認(rèn)為是精神分裂癥導(dǎo)致了OC，即已經(jīng)存在的胚胎異常增加了OC的易感性，這種觀點(diǎn)正變得越來越肯定，它與神經(jīng)病理學(xué)的研究數(shù)據(jù)有更多的相容性。

(2)出生前病毒感染：圍生期病毒感染的觀點(diǎn)十分具有挑戰(zhàn)性。母孕期的病毒感染赫爾辛基一項(xiàng)母孕期環(huán)境危險(xiǎn)因素的調(diào)查研究中，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥母親在懷孕后半期有較多的軀體疾病，其癥狀相當(dāng)于病毒感染。1957年芬蘭赫爾辛基有流感A2流行，Mednick對出生于1957年11月15日至1958年8月14日該地區(qū)的青年(26.16歲)診斷為精神分裂癥者的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)胎兒于第4～6個(gè)月暴露于A2病毒流行者，其成年后發(fā)生精神分裂癥明顯高于對照組。作者推測：病毒感染影響胎兒神經(jīng)發(fā)育，與精神分裂癥病人皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)上的紊亂有關(guān)。但是這種觀點(diǎn)尚不夠完善。1957年歐洲的流感病毒調(diào)查數(shù)據(jù)還遺留了很多矛盾，至今無法解決。即使解決了這些矛盾，并獲得了陽性結(jié)果，流感病毒感染也至多是少數(shù)病例的病因。另外，即使陽性結(jié)果從一個(gè)側(cè)面強(qiáng)調(diào)了第2個(gè)3月期的發(fā)育障礙。增加了精神分裂癥的危險(xiǎn)度，關(guān)于其機(jī)制也很難從病毒的流行學(xué)方面來解釋。

(3)母孕期及圍生期合并癥：丹麥學(xué)者Schulsinger對母親患嚴(yán)重精神分裂癥的子女，自1962年開始進(jìn)行前瞻性調(diào)查。作者收集了166名高危兒童出生時(shí)助產(chǎn)士的原始資料。產(chǎn)科并發(fā)癥用0至4級評分。1972年進(jìn)行追蹤，臨床有3種情況：精神分裂癥、邊緣精神分裂癥、無精神病。作者發(fā)現(xiàn)精神分裂癥組的并發(fā)癥評分顯著高于邊緣精神分裂癥。認(rèn)為兩組的遺傳負(fù)荷相接近，是否患病取決于環(huán)境因素的影響。

(4)其他病因?qū)W因素：如酒精會對胚胎發(fā)育產(chǎn)生負(fù)面影響，導(dǎo)致一些可見于精神分裂癥的改變，如遷移缺損、皮質(zhì)容積減少。然而，流行病學(xué)數(shù)據(jù)不支持母親酗酒是精神分裂癥重要危險(xiǎn)因素的說法。有研究發(fā)現(xiàn)，母親在妊娠的第1個(gè)3月期的饑餓與精神分裂癥患兒增加有關(guān)。由于這一神經(jīng)病理學(xué)改變的發(fā)現(xiàn)與精神分裂癥的關(guān)系尚不肯定，所以很難將其與其余的神經(jīng)發(fā)育學(xué)數(shù)據(jù)相整合。

如果精神分裂癥的確與神經(jīng)發(fā)育異常有關(guān)，那么怎么解釋精神分裂癥的起病往往在發(fā)育異常的20年以后?對這一問題的解釋有兩個(gè)假說：①在臨床起病時(shí)又發(fā)生了另外的病理過程，如Feinberg認(rèn)為，青春期的突觸重組障礙是精神分裂癥的原因。也有人提出突觸重組障礙是子宮內(nèi)發(fā)育異常的繼發(fā)性反應(yīng)，在青春期表現(xiàn)出明顯的神經(jīng)生物學(xué)和臨床意義。②青春期并沒有另外的病理過程，而是以往的發(fā)育異常與青春期的正常發(fā)育過程之間的相互作用，最終導(dǎo)致了精神分裂癥。關(guān)于上述假說，有學(xué)者提出了進(jìn)一步的神經(jīng)生物學(xué)模型。他們認(rèn)為精神病是前額葉聯(lián)絡(luò)功能的喪失與青少年晚期大腦發(fā)育問題相結(jié)合的產(chǎn)物。也就是說，在較為成熟的腦部，其他神經(jīng)系統(tǒng)或神經(jīng)元功能不再或不能行使這一功能，此時(shí)與精神分裂癥有關(guān)皮質(zhì)的早期發(fā)育缺陷才表現(xiàn)出臨床意義，并可能對腦部多巴胺系統(tǒng)的調(diào)節(jié)產(chǎn)生延遲性的作用。

5.大腦病理和腦結(jié)構(gòu)的變化以及神經(jīng)發(fā)育異常假說 由于新技術(shù)的應(yīng)用，CT、MRI以及組織病理學(xué)研究的新技術(shù)，在臨床病例選擇上重視診斷標(biāo)準(zhǔn)和對照組，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥腦結(jié)構(gòu)異常并不罕見。

CT和MRI檢查發(fā)現(xiàn)部分精神分裂癥病人與年齡相當(dāng)?shù)恼Ｈ藢φ?，有明顯的腦結(jié)構(gòu)變化，病人有側(cè)腦室擴(kuò)大(Johnstone，1976)。這些變化見于第1次精神分裂癥樣發(fā)作的病人(Weinberger，1982)。MRI研究除肯定精神分裂癥有腦室擴(kuò)大外，有腦皮質(zhì)、額部和小腦結(jié)構(gòu)較小，胼胝體的面積、長度和厚度和對照組亦有差別(Andreasen，1986)。同時(shí)，在疾病過程中反復(fù)檢查，并未發(fā)現(xiàn)腦室有繼續(xù)擴(kuò)大，提示這種異常并非因病程的進(jìn)行性發(fā)展造成。最近對初次發(fā)病的16名精神分裂癥病人、17名情感性精神病患者，以及18名年齡相匹配的正常人作對照進(jìn)行MRI研究。定量分析的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，初發(fā)精神分裂癥患者的左顳后上回的體積，明顯小于初次發(fā)作的情感性精神病的對照，有明顯的不對稱性：左側(cè)小于右側(cè)，說明顳葉異常見于初次發(fā)病的精神分裂癥，左側(cè)顳后上回灰質(zhì)的體積較小，對精神分裂癥有特異性(Hirayasu，Shenton，1998)。左側(cè)顳回對精神分裂癥有特殊意義，因?yàn)樵撈べ|(zhì)的功能與聽覺和言語過程有關(guān)。后者是精神分裂癥常有損害。本研究排除了這些結(jié)構(gòu)異常是由于慢性化或神經(jīng)阻滯劑的作用(Hirayasu Y，1998)。

腦室擴(kuò)大是否與環(huán)境因素有關(guān)，或是遺傳因素造成。用MRI對15對單卵孿生不同病的精神分裂癥孿生子的調(diào)查(Suddath，1990)，發(fā)現(xiàn)已得病和未發(fā)病的同胞，均有相當(dāng)比例的腦結(jié)構(gòu)異常，表明精神分裂癥病人腦結(jié)構(gòu)變化，至少部分與遺傳因素有關(guān)。丹麥作者對高危子女的前瞻性調(diào)查，發(fā)現(xiàn)長大后得精神分裂癥者，腦室擴(kuò)大較明顯，母孕期有較明顯的圍生期合并癥，推測腦結(jié)構(gòu)的變化，部分反映了早年中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害。

Crow等(1990)根據(jù)對22個(gè)精神分裂癥尸檢腦標(biāo)本與26個(gè)年齡配對的對照組腦標(biāo)本的病理和形態(tài)研究，發(fā)現(xiàn)病人腦室擴(kuò)大愈向后愈明顯，左右不對稱，主要位于左顳角。這一異常不伴有膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)目的增加。作者認(rèn)為左顳角的擴(kuò)大，可能是由于腦發(fā)育受阻所引起。正常腦發(fā)育程序中，顳葉和枕葉的結(jié)構(gòu)發(fā)育相對較晚，左側(cè)比右側(cè)晚。因此推測本癥患者腦結(jié)構(gòu)異常，來源于遺傳控制的腦發(fā)育不對稱。

詳細(xì)的組織病理學(xué)研究，則發(fā)現(xiàn)病人的海馬、額皮質(zhì)、扣帶回和內(nèi)嗅腦皮質(zhì)有細(xì)胞結(jié)構(gòu)的紊亂。這些變化不伴有膠質(zhì)細(xì)胞的增生。推測是在腦發(fā)育階段神經(jīng)元移行異位或分化障礙造成，破壞了皮質(zhì)聯(lián)絡(luò)的正常模式，提出了神經(jīng)發(fā)育異常的假說(Stefan MD，Murray RM，1997)。對精神分裂癥病人病前適應(yīng)功能的研究：發(fā)現(xiàn)有相當(dāng)一部分病人在發(fā)病前有明顯的適應(yīng)功能障礙。對168名DSM-Ⅲ-R診斷的精神分裂癥病人用病前適應(yīng)功能表(PAS，Premorbid Adiustment Scale)進(jìn)行評定，由2位家庭成員做知情人，發(fā)現(xiàn)35%的精神分裂癥病人有明顯的病前功能失調(diào)(Claire，1999)。從兒童開始，青少年早期至青少年后期，PAS評分呈進(jìn)行性加重。發(fā)病年齡愈早，功能失調(diào)愈重。作者認(rèn)為，不同年齡階段的病前功能失調(diào)，代表同一病程的連續(xù)性，支持本病的神經(jīng)發(fā)育假說。造成神經(jīng)元移行障礙的原因未明。有作者推測遺傳因素或病毒感染可起一定作用。

現(xiàn)有資料表明，遺傳因素對精神分裂癥的發(fā)生十分重要，雖然遺傳模式未明。最近有資料表明，精神分裂癥有神經(jīng)發(fā)育異常，但是否在某種程度上為此病所共有，尚不清楚。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為精神分裂癥是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。環(huán)境因素包括胎兒期的感染，圍生期、分娩過程中的損害以及社會心理壓力。研究資料提示，精神分裂癥可伴有腦結(jié)構(gòu)的變化：側(cè)腦室擴(kuò)大，特別是顳葉和額葉，可見于疾病發(fā)生早期，與病程發(fā)展無關(guān)。這些變化起源于遺傳控制的腦發(fā)育不對稱，或與母孕期、圍生期感染等合并癥有關(guān)尚不清楚。能阻滯DA受體的抗精神病藥物可以控制精神分裂癥的癥狀，但精神分裂癥病人是否存在DA系統(tǒng)功能過分亢進(jìn)，尚有待進(jìn)一步證實(shí)。

(二)發(fā)病機(jī)制

半個(gè)多世紀(jì)以來的家系調(diào)查、孿生子和寄養(yǎng)子調(diào)查資料，證明遺傳因素在本病的發(fā)生中起一定作用。國內(nèi)家系調(diào)查資料表明：精神分裂癥患者親屬中的患病率比一般居民高6.2倍。雙生子研究表明：遺傳信息幾乎相同的單卵雙生子的同病率遠(yuǎn)較遺傳信息不完全相同的雙卵雙生子為高。綜合近年來11項(xiàng)研究資料：單卵雙生子同病率(56.7%)是雙卵雙生子同病率(12.7%)的4.5倍，是一般人口患病與共病率的35～60倍。說明遺傳因素在本病發(fā)生中具有重要作用。寄養(yǎng)子研究也證明遺傳因素是本癥發(fā)病的主要因素，而環(huán)境因素的重要性較小。以往的研究證明疾病并不按類型進(jìn)行遺傳，目前認(rèn)為多基因遺傳方式的可能性最大，也有人認(rèn)為是常染色體單基因遺傳或多源性遺傳。

20世紀(jì)90年代中期之后，國外針對多基因病提出了工業(yè)化研究設(shè)計(jì)的概念，即大樣本、多基因同步研究，高數(shù)據(jù)通量，嚴(yán)格質(zhì)量控制。精神分裂癥作為代表性的多基因遺傳病被列入其中。期望在世紀(jì)之交有關(guān)精神分裂癥分子遺傳學(xué)研究有明顯突破。

1.精神分裂癥的分子遺傳學(xué)研究

(1)精神分裂癥致病/易感基因的染色體定位：

①1號染色體：加拿大多倫多大學(xué)的科學(xué)家首先在1號染色體上發(fā)現(xiàn)了造成精神分裂癥的微小區(qū)域。從這一區(qū)段中再準(zhǔn)確地鑒別出精神分裂癥的致病基因，只有一步之遙。多倫多大學(xué)的這項(xiàng)研究歷時(shí)12年，對加拿大22個(gè)精神分裂癥高發(fā)生率家族中的300人進(jìn)行全基因組掃描研究，其成果發(fā)表于《科學(xué)》雜志上。這是迄今找到的造成精神分裂癥最明顯的基因證據(jù)。在該項(xiàng)調(diào)查的家族中，每家至少由2人患有精神分裂癥家系組成，每個(gè)家系平均13.8人，其中5個(gè)家系由20～29人組成。平均每個(gè)家系中有3.6個(gè)精神分裂癥患者或分裂樣情感障礙患者。最大的家系中有15人患病。27%的家系為3代家系，45%的家系有3代或4代的家族病史。共288人參與試驗(yàn)。精神分裂癥與1q21-q22區(qū)域高度連鎖(LODs=6.50)。在中國，由蔡貴慶等(2002)于廣州地區(qū)的32例高發(fā)家系中研究證實(shí)，1q21-23與中國漢人群中的家族性精神分裂癥連鎖。

②6號染色體：Dielh等于1994年首先報(bào)道6號染色體短臂的SCAI基因與精神分裂癥關(guān)聯(lián)，拉開了6號染色體與精神分裂癥研究的帷幕。隨后，來自美國、德國的家系研究均證實(shí)染色體6p22-24區(qū)域與精神分裂癥的連鎖，目前這一區(qū)域的候選基因研究正在進(jìn)行之中。

6號染色體長臂也被報(bào)道與精神分裂癥相關(guān)。Btzustowicz等在以診斷分類的連鎖分析中沒有獲得陽性結(jié)果，但結(jié)合陽性癥狀量表做數(shù)量性狀連鎖分析時(shí)發(fā)現(xiàn)6q13區(qū)域D6S1940的陽性連鎖結(jié)果。國內(nèi)華西醫(yī)科大學(xué)鄧紅等采用6號染色體的28個(gè)微衛(wèi)星多態(tài)標(biāo)記，探討這些位點(diǎn)及其鄰近區(qū)域是否可能包含與精神分裂癥或與之相關(guān)特征的遺傳易感位點(diǎn)。共入選115例核心家系，其中同胞家系105個(gè)，核心家系10個(gè)。先證者符合DSM-Ⅲ-R精神分裂癥、分裂樣精神障礙、分裂樣情感性精神障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者進(jìn)行陽性與陰性癥狀量表評定。排除診斷不明確、伴有腦器質(zhì)性疾病或其他神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾病、精神發(fā)育遲滯、嚴(yán)重軀體疾病、資料不全的病例資料。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，位于6號染色體短臂的微衛(wèi)星多態(tài)標(biāo)記D6S1960與精神分裂癥及其相關(guān)譜性障礙間存在連鎖不平衡。不同于Btzustowicz等西方研究結(jié)果的是，早期關(guān)于精神分裂癥與6號染色體短臂連鎖的陽性報(bào)道多集中于近末端的6p22-24，而在中國人群中則集中于近著絲點(diǎn)區(qū)域。

③8號染色體：8號染色體與精神分裂癥有關(guān)的最初證據(jù)也來自于Pulver的研究報(bào)道。通過57個(gè)家系的基因組掃描研究，將精神分裂癥致病基因定位于染色體8p的D8S136、D8S258標(biāo)志鄰近區(qū)域。而另一項(xiàng)全球范圍的家系研究中，8p21-23區(qū)域也與精神分裂癥連鎖。由于該區(qū)域存在影響神經(jīng)連接的基因，提示精神分裂癥伴有胼胝體和相關(guān)的邊緣系統(tǒng)發(fā)育不全。

④13號染色體：約翰斯·霍普金斯大學(xué)的科學(xué)家1998年在《自然遺傳學(xué)》雜志上發(fā)表的研究報(bào)道認(rèn)為，導(dǎo)致精神分裂癥的基因位于人體第13對染色體。這項(xiàng)研究成果是通過對冰島高發(fā)家系中的400名精神分裂癥患者及400名未患此病的家庭成員進(jìn)行全基因組掃描，并加以比較得出的。2000年，Blouin等在相同的54個(gè)高發(fā)家系中進(jìn)行進(jìn)一步基因組掃描時(shí)，同時(shí)證實(shí)了13q32和8p21-22區(qū)中存在精神分裂癥的可疑基因位點(diǎn)。他們按一級親屬中所出現(xiàn)的癥狀類型分層后發(fā)現(xiàn)，精神分裂樣人格障礙與8p21區(qū)域相關(guān)，而精神性情感障礙與1號染色體短臂有關(guān)，表明高發(fā)精神分裂癥家系中疾病基因的檢出能力將因該病的不同亞型的分類而提高。目前研究較多的精神分裂癥功能候選基因5-羥色胺2a(5-HT2a)受體基因即位于染色體13q14-21區(qū)域，亦提示13號染色體特定區(qū)域在精神分裂癥遺傳學(xué)病因中的潛在意義。

⑤X染色體：性別差異是導(dǎo)致精神分裂癥異質(zhì)性的一個(gè)重要因素。與女性相比，男性患者在發(fā)病初期癥狀不明顯，陰性癥狀較多，神經(jīng)認(rèn)知功能參差不齊，藥物反應(yīng)不敏感。尤為重要的是，女性的精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于男性，提示精神分裂癥發(fā)生的性別差異可能與性染色體有關(guān)。近年來的連鎖和關(guān)聯(lián)研究也進(jìn)一步證實(shí)了X染色體區(qū)域的精神分裂癥易感基因的存在。國內(nèi)，由魏軍等研究小組對精神分裂癥患者染色體Xp11.3-12.1區(qū)域的3個(gè)基因富含區(qū)(HS212C6、HSU9330S和HS884M20)進(jìn)行研究，結(jié)果證實(shí)HSU99305區(qū)域與精神分裂癥的連鎖關(guān)系。而該區(qū)段中存在突觸調(diào)節(jié)素基因，后者的基因表達(dá)水平在精神分裂癥患者的后腦、扣帶回皮質(zhì)區(qū)域存在異常。

⑥22號染色體：22號染色體與精神分裂癥間的聯(lián)系來源于兩方面的證據(jù)：A.腭-心-面綜合征(velo-cardio-facial syndrome，VCFS)的研究。約10%的VCFS患者出現(xiàn)精神分裂樣癥狀，而導(dǎo)致VCFS的遺傳學(xué)病因是22q11染色體區(qū)域的微小缺失。B.精神分裂癥的連鎖和關(guān)聯(lián)研究均提示22q染色體區(qū)段中精神分裂癥易感基因的存在，如兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)、IL-2受體基因、CYP2D6基因等直接或間接參與中樞神經(jīng)遞質(zhì)代謝的功能候選基因等。Pulver等首先報(bào)道22q12-13與精神分裂癥的可能連鎖關(guān)系，而其后的11個(gè)獨(dú)立研究資料的薈萃分析結(jié)果也提示了22號染色體D22S278標(biāo)志與精神分裂癥的連鎖，但僅與3%～5%的精神分裂癥相關(guān)。李濤等在中國漢族人群的精神分裂癥同胞對核心家系中，選擇了22號染色體的6個(gè)微衛(wèi)星標(biāo)記(IL2R β、D22S994、D22S264、D22S303、D22S278、CYP2D6)進(jìn)行與精神分裂癥的連鎖不平衡研究，發(fā)現(xiàn)IL2Rβ標(biāo)記與精神分裂癥連鎖不平衡，證實(shí)了22號染色體與中國人群中精神分裂癥的相關(guān)性，亦顯示了不同人種中精神分裂癥遺傳異質(zhì)性。

(2)精神分裂癥的候選基因研究：

①COMT基因：COMT是一種兒茶酚胺神經(jīng)遞質(zhì)的降解酶，參與多種中樞神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、去甲腎上腺素的分解代謝。COMT可降解多巴胺，廣泛存在于前腦、基底神經(jīng)節(jié)及邊緣系統(tǒng)。其基因含6個(gè)外顯子，已被定位于22號染色體的22q11.2區(qū)域，具有多種類型多態(tài)性，其中Val-158-Met多態(tài)性，即COMT基因的第158密碼子可出現(xiàn)G與A堿基置換，從而導(dǎo)致氨基酸Vol與Met的置換，可導(dǎo)致COMT活性(包括熱不穩(wěn)定性)降低3～4倍，進(jìn)而影響多巴胺的降解。因此，COMT活性可分為低、中和高，分別由3種基因型所制約，即COMTLL、COMTLH和CMOTHH。由于點(diǎn)突變形成NIaⅢ內(nèi)切酶的RFLP，李濤等(1996)曾在中國漢族178個(gè)單發(fā)精神分裂癥家系中發(fā)現(xiàn)高活性COMT等位基因Val-158可優(yōu)先從父母傳遞給精神分裂癥患者同胞，但在該研究組隨后的擴(kuò)大樣本研究中，這種傳遞不平衡性喪失。來自北京精神衛(wèi)生研究所胡憲章(2000)的報(bào)道中，高活性的Val-158等為基因則較多的傳遞給非患病同胞，對精神分裂癥產(chǎn)生保護(hù)作用。來自Danicls(1996)的研究結(jié)果也不支持COMT基因在精神分裂癥中的作用。部分研究將精神分裂癥患者分為暴力行為和非暴力行為兩組后，證實(shí)COMT與暴力行為相關(guān)聯(lián)(P=0.03)。具COMT*LL基因型患者中64%有攻擊性行為，而COMTHH基因型患者的80%為無攻擊性，提示COMT基因的低活性表型可導(dǎo)致精神分裂癥患者的行為障礙。我國，由李濤等(2000)應(yīng)用COMT位點(diǎn)上6個(gè)SNP標(biāo)志，采用TDT分析方法，在198個(gè)中國精神分裂癥的核心家系中，論證了染色體22q11區(qū)精神分裂癥易感基因的存在。

②多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因(dopamine transporter，DAT)基因定位于人類染色體5q15.3，在其cDNA的3’端有一段40bp重復(fù)序列，這段可變串聯(lián)重復(fù)序列(VNTRs)可影響mRNA成分，導(dǎo)致對基因調(diào)控表達(dá)的影響。1994年李濤對中國人群中精神分裂癥與DAT1基因所進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，獲缺乏關(guān)聯(lián)結(jié)果。其后林嗣萃等(2000)進(jìn)一步將精神分裂癥分為陽性和陰性癥狀兩個(gè)亞型作關(guān)聯(lián)分析，支持李濤研究結(jié)果，均無遺傳關(guān)聯(lián)存在。迄今為止，國內(nèi)外多項(xiàng)研究都未能證實(shí)DAT1基因與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)。

③多巴胺受體基因：多巴胺受體可分為D1和D2兩個(gè)家族。D1家族包括D1和D5兩個(gè)亞型，可激活腺苷酸環(huán)化酶;D2家族包括D2、D3和D4 3個(gè)亞型，它們對腺苷酸環(huán)化酶有抑制作用。目前精神分裂癥與多巴胺受體間研究，主要集中于D2受體家族。

A.D2受體基因：D2受體基因定位于11q22-23，已發(fā)現(xiàn)多種的多態(tài)性存在，其中在3’端編碼區(qū)下游10kb處有一個(gè)Taq Ⅰ多態(tài)位點(diǎn)，形成A1和A2兩個(gè)等位基因。1991年Moises等采用多位點(diǎn)連鎖分析法，對兩個(gè)高發(fā)精神分裂癥家系作研究，結(jié)果不支持D2受體與精神分裂癥間聯(lián)系。但是，此后發(fā)現(xiàn)D2受體Taq Ⅰ多態(tài)位點(diǎn)與精神分裂癥患者中遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(tardive dyskinesia，TD)有關(guān)。Chon(1997)發(fā)現(xiàn)女性患者中TD與A1/A2呈負(fù)關(guān)聯(lián)，與A2/A2呈正關(guān)聯(lián)，說明具A2/A2基因型的女性患者易患TD。

在D2受體基因啟動(dòng)子區(qū)-141位點(diǎn)上有一個(gè)胞嘧啶(C)的缺失/插入突變，即-141 CIns/Del。1997年日本群體中發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者-141 C缺失的等位基因明顯低，則認(rèn)為-141位C的插入等位基因是精神分裂癥的危險(xiǎn)因子。此后Gerome等(1999)在英國群體中同樣論證D2受體基因與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)(P=0.02)，但是日本群體關(guān)聯(lián)是-141 CIns，而英國群體是-141 Del。

B.D3受體基因：人類D3受體基因位于第3號染色體q13.3區(qū)域，其蛋白產(chǎn)物主要分布于端腦、伏膈核、Calleja島及其他邊緣系統(tǒng)。D3受體可能參與調(diào)節(jié)多巴胺能系統(tǒng)對思維和情緒的控制。D3受體基因表達(dá)同時(shí)受典型和非典型抗精神病藥的影響，而抗精神病藥的療效是通過D3受體恢復(fù)腹側(cè)紋狀體邊緣傳出通路的平衡假以實(shí)現(xiàn)的。D3受體基因第1外顯子存在Bal Ⅰ限制性內(nèi)切酶位點(diǎn)及在受體蛋白氨基端第9位由Ser替代Gly，即Ser-9-Gly多態(tài)性，此多態(tài)性可能與精神分裂癥的易感性有關(guān)。部分接受長期抗精神病藥治療而導(dǎo)致TD的患者中Ser9/Ser9突變純合型(homozygosity)頻率增加，且以男性患者、有精神病家族史者中居多，并對氯氮平反應(yīng)較好。TD患者中Ser9/Ser9突變純合型的頻率高于未發(fā)生TD的患者，提示該基因型個(gè)體存在TD發(fā)生的易感性。一項(xiàng)薈萃研究(1999)總結(jié)了既往24項(xiàng)獨(dú)立研究的結(jié)果，共2619例包括歐洲白人、亞洲人、地中海人、美國人、非洲人病例，強(qiáng)烈提示該基因在精神分裂癥病因中作用的遺傳異質(zhì)性，而在高加索人種中可以肯定DRD3與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)。但部分研究未能肯定D3受體遺傳多態(tài)于精神分裂癥發(fā)生易感性及對氯氮平反應(yīng)中的意義。

C.D4受體基因：DRD4基因定位于11p15.5，已發(fā)現(xiàn)10余種多態(tài)性，研究較多是第3外顯子48bp重復(fù)序列多態(tài)性，重復(fù)次數(shù)可以為2～10次，組成一個(gè)復(fù)等位共顯性位點(diǎn)。Sommer(1993)檢測115例精神分裂癥患者D4受體48bp重復(fù)序列的多態(tài)性分布，與正常人相比，未能證實(shí)與某一個(gè)等位基因相關(guān)聯(lián)。Shaikh(1994)在假設(shè)精神分裂癥為隱性遺傳模式下，似乎等位基因7可能與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)。近期，Serretti(1999)研究229例精神分裂癥患者，無論與D4受體基因的第1外顯子，還是第3外顯子多態(tài)性均無關(guān)聯(lián)。同時(shí)專項(xiàng)分析86例妄想型精神分裂癥也無關(guān)聯(lián)。然而在人類個(gè)性研究上，Ebstein(1996)和Benjamin(1996)同時(shí)分別發(fā)現(xiàn)人類的找新奇感(novelty seeking)的個(gè)性與多巴胺D4受體基因多態(tài)性顯著關(guān)聯(lián)。當(dāng)48bp重復(fù)次數(shù)越多的人，越渴望新奇感的刺激。此后，Tomituka(1999)在69名日本女性中，再次論證DRD4第3外顯子中長片段等位基因(≥5重復(fù)序列)與找新奇感相關(guān)聯(lián)。

D.D1和D5受體基因：這兩個(gè)受體基因分別定位于5q35.1和4p15.1-16.1。1994年發(fā)現(xiàn)DRD5基因上有一個(gè)微衛(wèi)星多態(tài)性，接著Williams(1997)作關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)該微衛(wèi)星DNA中A4等位基因與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)。DRD1基因的5’非編碼區(qū)有ECOR Ⅰ和Taq Ⅰ 的多態(tài)性，但與精神分裂癥無關(guān)聯(lián)。1994年Cichon等報(bào)道DRD1的5’和3’非編碼區(qū)另有4個(gè)多態(tài)性：MstN Ⅰ、Dde Ⅰ、Pvu Ⅰ和Bspl286 Ⅰ，但均與精神分裂癥無關(guān)聯(lián)。Kojima等(1999)分析DRD1基因第2外顯子。Dde Ⅰ多態(tài)性，有2個(gè)等位基因A(A1等位基因)和G(A2等位基因)，比較148例精神分裂癥患者和148例對照者，均無差異。然后作者將精神分裂癥分為5個(gè)亞型(妄想型、混亂型、緊張型、未分化型和殘余型)，發(fā)現(xiàn)混亂型與A1/A2基因型和A2等位基因相關(guān)聯(lián)(P<0.05)。

④5羥色胺能基因：精神分裂癥病因的另一種神經(jīng)生化假設(shè)是5-HT系統(tǒng)異常。5-HT受體可分為5-HT1～5-HT7等7種。又根據(jù)各亞型對激動(dòng)劑和拮抗劑選擇性不同，再細(xì)分為14種，即5-HT1分為5-HT1a～5-HT1F，5-HT2分為5-HT2a、5-HT2b和5-HT2c。

A.5-HT2a受體基因：5-HT2a受體主要分布于額葉皮質(zhì)，該基因定位于13q14-21區(qū)域。已發(fā)現(xiàn)多種多態(tài)性，其中第102位堿基T和C置換，即T102C為目前關(guān)聯(lián)分析中應(yīng)用最多。早期工作(Arranz等，1995)表明5-HT2a的T102C多態(tài)與精神分裂癥有關(guān)聯(lián)，而近期否定結(jié)果為多。Hawi(1997)分析愛爾蘭247例精神分裂癥與T102C多態(tài)無關(guān)，在家系研究中Lods值均不支持連鎖存在。Vetga(1997)在67個(gè)精神分裂癥核心家系中采用單體型關(guān)聯(lián)(HRR)分析，也不支持關(guān)聯(lián)。賀林等(1999)比較和合并中國(上海和成都)與蘇格蘭的精神分裂癥患者的T102C多態(tài)分析，共有567例患者和650名正常人，也未發(fā)現(xiàn)5-HT2a關(guān)聯(lián)于精神分裂癥。意大利Serretti(2000)再次分析精神分裂癥中4種癥狀(躁狂、抑郁、妄想和混亂)與5-HT2a的關(guān)系，也為陰性結(jié)果。國內(nèi)也有數(shù)篇報(bào)道，徐了、陳毅昌(1998)和丁勤等(1999)發(fā)現(xiàn)5-HT2a的A2/A2基因型和A2等位基因高于對照組，除其OR=2.35(P<0.05)和1.45(P<0.05)外，其他均無差異(李勝等，1998)。

B.5-HT2c受體基因：該受體基因定位于Xq24，主要與精神分裂癥治療有效藥物氯氮平有很強(qiáng)親和力。在其第2外顯子的第68位堿基上發(fā)生G和C的置換，形成Cys23 Ser多態(tài)性。Sodhi等(1995)未發(fā)現(xiàn)Cys23 Set多態(tài)與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)，但觀察到90%對氯氮平有良好反應(yīng)的患者具有1個(gè)或2個(gè)Ser23(A2)的等位基因。若無Ser23等位基因的個(gè)體僅59%有良好療效反應(yīng)。

C.5-HT6受體基因：在人腦尾狀核中表達(dá)最多，并定位于1P35-36區(qū)域。在其第1外顯子267堿基外有一個(gè)堿基置換(C/T)，形成C267T多態(tài)性。Shinkai等(1999)沒有發(fā)現(xiàn)5-HT6受體基因的C267T多態(tài)與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)。

⑤其他有關(guān)基因：

A.神經(jīng)營養(yǎng)素3(NT-3)基因：神經(jīng)發(fā)育障礙也是精神分裂癥的神經(jīng)病理假設(shè)之一，20余種神經(jīng)營養(yǎng)因子對神經(jīng)生長起重要作用，NT-3是其中一種。該基因定位于12p13，在海馬和新皮質(zhì)呈高度表達(dá)。已發(fā)現(xiàn)多種多態(tài)性，在NT-3基因編碼區(qū)第63位有一個(gè)Gly63Glu多態(tài)。Hattroi等(1995)首先發(fā)現(xiàn)日本群體精神分裂癥與Glu/Glu基因型相關(guān)聯(lián)，此后Thomo等(1996)和Jonsson等(1997)在歐洲群體未能重復(fù)這一結(jié)果。最近武春燕等(2000)在上海地區(qū)驗(yàn)證了Glu/Glu基因型與精神分裂癥有關(guān)聯(lián)(OR=8.89，P<0.05)。

NT-3基因的啟動(dòng)區(qū)有一個(gè)微衛(wèi)星多態(tài)。Nanko等(1994)發(fā)現(xiàn)日本群體精神分裂癥患者與該微衛(wèi)星多態(tài)的147bp等位基因相關(guān)聯(lián)(P=0.003)，此后有多項(xiàng)研究未能證實(shí)(Gill，1996;Arinami等，1996)。近期鄧紅等(2000)在115個(gè)中國病例家系中觀察到該多態(tài)的147bp等位基因與精神分裂癥存在連鎖不平衡，尤其在癥狀較重患者中更為顯著，說明NT-3基因可能與精神分裂癥某些亞型相關(guān)聯(lián)。

B.Apo E基因：Apo E基因定位于19q13.2區(qū)域，其中ε4等位基因與AD顯著關(guān)聯(lián)。由于它與病理老化中認(rèn)知缺損有關(guān)，故Harrington(1995)研究21例19～95歲的歐洲白種人的精神分裂癥患者Apo E基因分布，發(fā)現(xiàn)同樣與ε4呈關(guān)聯(lián);此后有不少報(bào)告持相反結(jié)果。至今這方面研究已發(fā)表17篇，1篇與ε4呈正關(guān)聯(lián)(Harrington)，1篇與ε4反而降低，呈負(fù)關(guān)聯(lián)(Egate，1997)，另有早發(fā)精神分裂癥(<20歲)與ε4關(guān)聯(lián)(Arnold，1997)，其余14篇均為否定結(jié)果。中國的病例研究也未發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)性存在(章連生等，1998)。

C.精神分裂癥膜磷脂質(zhì)代謝異常：主要表現(xiàn)為花生四烯酸和22碳6烯酸降解增加，而膜磷脂的選擇性水解酶PLA2活性增加則可能是導(dǎo)致膜不飽和脂肪酸降解增加的重要原因。魏軍等曾于白種人群中采用傳遞不平衡試驗(yàn)證實(shí)位于lq24-25區(qū)域的鈣離子依賴型cPLA2(G4A)基因BanⅠ多態(tài)與精神分裂癥相關(guān)，而非鈣離子依賴的cPLA2基因與精神分裂癥無關(guān)。Hudson等認(rèn)為，精神分裂癥患者中鈣離子依賴型cPLA2基因啟動(dòng)子區(qū)polyA序列的增加可能是導(dǎo)致cPLA2基因表達(dá)和蛋白水平增加的直接原因，并最終導(dǎo)致精神分裂癥患者膜磷脂質(zhì)降解的增加。

張志君等在印度人中采用病例對照研究法證實(shí)cPLA2基因在精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)中的意義，并將在中國漢族人群中采用TDT法進(jìn)行重復(fù)論證，以進(jìn)一步闡明該基因在精神分裂癥患者的膜磷脂代謝異常發(fā)病機(jī)制中的作用。

D.超氧化物歧化酶基因：精神分裂癥患者的額、顳葉存在超氧化物歧化酶(SOD)活性和功能的異常，提示SOD參與了精神分裂癥的病理過程。錳超氧化物歧化酶(MnSOD)是存在于線粒體內(nèi)重要的SOD同工酶，其編碼基因位于染色體6q25區(qū)。張志君(2000)等于印度人群中研究證實(shí)，該基因可能是精神分裂癥的一種遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子，并可能與其他精神分裂癥致病基因或易感基因呈連鎖不平衡。

E.縮膽囊素受體基因：縮膽囊素受體A(CCK-A)主要分布于胃腸道系統(tǒng)，也選擇性分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，伏膈核的CCK-A受體調(diào)節(jié)多巴胺釋放的增加，而多巴胺的功能亢進(jìn)往往與精神分裂癥的陽性癥狀相關(guān)。周向陽等發(fā)現(xiàn)，CCK-A受體基因的PstI多態(tài)與精神分裂癥幻覺、妄想綜合征相關(guān)，提示該基因可能在精神分裂癥的幻覺妄想綜合征發(fā)展過程中起作用。

(3)分子遺傳學(xué)研究新進(jìn)展：臨床遺傳研究僅僅證實(shí)精神分裂癥與遺傳有關(guān)，而分子遺傳學(xué)從分子水平對其遺傳方式進(jìn)行了研究。遺傳因素傳遞精神分裂癥的易感性，現(xiàn)已被接受，但至今沒有關(guān)于其遺傳方式的定論。單基因模式認(rèn)為顯性基因的不完全外顯是該病的遺傳方式;多基因模式提出幾個(gè)基因聯(lián)合形成的累積效應(yīng)影響了精神分裂癥的發(fā)生;Mechl(1973)提出的混合模式是指顯性基因可與其他基因相互作用，或有協(xié)同作用，前者的表達(dá)可因這些作用而被修改。上述模式有著相同的前提，即精神分裂癥為一種單一疾病，但事實(shí)上它是一組疾病，存在著異質(zhì)性，在遺傳方式上也應(yīng)是多源性的。

連鎖分析是目前在分子水平研究精神分裂癥的焦點(diǎn)。就細(xì)胞中每一對染色體而言，其中一條來自母親，一條來自父親。細(xì)胞分裂時(shí)這兩條染色體的一部分有可能相互交換，稱為重組。如果決定兩種性能的兩個(gè)基因在染色體上的位置靠得很近，那么被重組的可能性就比較小，因而留在同一染色體上，遺傳到下一代。連鎖分析就是通過家系調(diào)查來估計(jì)兩個(gè)性能-兩個(gè)基因的重組率，從而進(jìn)行基因定位的方法。常用的方法是Lods法：若Lods值>1，表明存在連鎖;若Lods值>3，肯定連鎖;若<-2，則否定連鎖。兩個(gè)基因連鎖，表明它們在一條染色體上，而且靠得很近，這樣就可以從一個(gè)基因作出另一個(gè)基因在哪一條染色體哪一個(gè)位點(diǎn)的定位。曾經(jīng)認(rèn)為精神分裂癥的易感基因位于5號染色體11.2-13.3區(qū)，或者在11號染色體D2受體基因，但連鎖分析研究結(jié)果并不一致。

大量研究的焦點(diǎn)主要位于染色體1q、3q、6p、6q、11q、13q、15q、18p、22q、Xp等區(qū)域，但無一得到精確定位和重復(fù)論證。因此，精神分裂癥存在明顯的異質(zhì)性。目前普遍認(rèn)為，最有可能的精神分裂癥易感基因位點(diǎn)分別位于6、8、13和22號染色體。

連鎖分析由于受到遺傳模式和其他因素的影響，對復(fù)雜的多基因遺傳疾病的研究往往很困難，而關(guān)聯(lián)分析可彌補(bǔ)其缺陷，成為行之有效的方法。原則上，對于多基因遺傳疾病，主基因效應(yīng)可由連鎖分析測知，而輔基因效應(yīng)則更多地采用關(guān)聯(lián)分析。把精神分裂癥的多巴胺受體假說和邊緣系統(tǒng)假說結(jié)合起來考慮，有理由猜測D3受體基因可能是該病的發(fā)病基因。對冰島大量精神分裂癥家系的連鎖分析表明，D3受體基因與精神分裂癥并不存在連鎖，而在英國和法國采用疾病關(guān)聯(lián)分析法卻發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥與D3受體純合子間存在關(guān)聯(lián)，尤其在男性，其家族史的患者中純合子的比例上升。但以后的研究未能重復(fù)這一點(diǎn)。

分子遺傳學(xué)方面的所有努力，都是試圖確定精神分裂癥的遺傳模式和致病基因，然而由于精神分裂癥缺乏特異性的生物學(xué)特征和易感標(biāo)志，而且有明顯的臨床易感性，使得這一方面的研究困難重重。6號染色體短臂是被研究所證實(shí)次數(shù)最多的部位，但未被實(shí)驗(yàn)重復(fù)驗(yàn)證的部位同樣可能與精神分裂癥有關(guān)。因?yàn)檫@可能是某一家族性的致病基因，或者說明精神分裂癥具有遺傳異質(zhì)性。

試圖找尋精神分裂癥與某些特異基因間關(guān)聯(lián)的研究，近幾年內(nèi)取得了很大進(jìn)展，主要的候選基因有兒茶酚氧甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)基因、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(DAT1)基因、多巴胺受體基因(D2、D3、D4、D1和D5受體基因)、5-羥色胺能基因(5-HT2a、5-HT2c、和5-HT6受體基因)，其他有關(guān)基因，如神經(jīng)營養(yǎng)素-3(NT-3)基因、載脂蛋白E(Apo E)基因、超氧化物歧化酶基因、縮膽囊素受體基因等。

1991年起，隨著基因芯片技術(shù)的出現(xiàn)和發(fā)展，對精神分裂癥的分子遺傳學(xué)研究又邁進(jìn)了一大步。Mirnics(2000)等最先應(yīng)用芯片技術(shù)，研究了6例精神分裂癥患者前額皮質(zhì)中的4844條相關(guān)基因的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)所有患者的轉(zhuǎn)錄編碼調(diào)節(jié)的突觸前功能蛋白的基因(PSYN)表達(dá)均有所減少，而250多個(gè)其他基因組的表達(dá)沒有發(fā)生變化。隨后，Mirnics又?jǐn)U大到7800個(gè)基因的表達(dá)定量，結(jié)果顯示有4.8%基因的表達(dá)發(fā)生了變化，其中有特異性改變的是G蛋白信號肽-4(G-protein signaling 4，RGS4)表達(dá)的下調(diào)，結(jié)果為傳統(tǒng)經(jīng)典的原位雜交實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。Hakak(2001)的一項(xiàng)對慢性精神分裂癥全基因組表達(dá)的研究，在載有6000條人類基因的芯片上對12例慢性老年分裂癥患者尸腦感興趣的相應(yīng)組織進(jìn)行了基因表達(dá)的定量，發(fā)現(xiàn)89條基因的表達(dá)有明顯改變，以背外側(cè)的前額葉尸腦中的髓鞘生成相關(guān)基因的表達(dá)上調(diào)最為顯著。這些基因的表達(dá)產(chǎn)物與髓磷脂鞘的形成和保留有關(guān)，其表達(dá)水平的改變將影響少突膠質(zhì)細(xì)胞的生成。少突膠質(zhì)細(xì)胞由于具有絕緣性而可增加神經(jīng)元的傳導(dǎo)速度，并可通過提供外源性的營養(yǎng)因子而促進(jìn)神經(jīng)元的成熟和軸突生長。其數(shù)量的改變將直接影響軸突信號的傳導(dǎo)及軸突的壽命。因此，精神分裂癥患者腦區(qū)髓鞘生成相關(guān)基因表達(dá)的改變可能通過少突膠質(zhì)細(xì)胞-軸突連接的改變可導(dǎo)致精神分裂癥患者中細(xì)胞結(jié)構(gòu)的細(xì)微改變，如神經(jīng)通聯(lián)性的中斷，少突膠質(zhì)細(xì)胞功能的瓦解等白質(zhì)異常。

2.精神分裂癥與腦內(nèi)基因表達(dá)水平的異常 精神分裂癥的發(fā)生也可能與腦內(nèi)表達(dá)基因有關(guān)，在腦內(nèi)表達(dá)的3萬個(gè)基因中55%～90%是腦組織所特有，檢測這些基因上的突變和表達(dá)將有助于最終發(fā)現(xiàn)精神分裂癥致病基因。對相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)受體基因的表達(dá)研究也相繼展開。有鑒于精神分裂癥病因?qū)W的多巴胺假說和5-HT假說，大多選用這些受體基因的表達(dá)作為研究的楔入點(diǎn)。Hermandez和Sokolov(2000)的研究小組報(bào)道了他們在對21例慢性老年精神分裂癥患者死后的尸腦前額葉皮質(zhì)組織的5-HT2a受體基因的mRNA相對定量研究，發(fā)現(xiàn)死前停藥半年以上的患者，其表達(dá)量明顯低于健康對照組，提示了腦組織中5-HT2a受體基因表達(dá)與精神分裂癥的相關(guān)性。但因研究大多局限于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和尸腦的原位分子雜交，仍未知5-HT2a受體基因表達(dá)在精神分裂癥病因中的作用是因是果，而研究對象直接的腦組織活體取材則完全不可能，故研究存在著阻礙。所幸，Ilani(2001)的研究發(fā)現(xiàn)，在外周血單核細(xì)胞中D3受體mRNA水平明顯增高，提出是否可以此作為精神分裂癥外周循環(huán)的生物學(xué)標(biāo)志，采用存活患者的外周血單核細(xì)胞為研究對象，能更直接研究精神分裂癥基因的動(dòng)態(tài)表達(dá)水平和藥物治療下對表達(dá)的變化，但腦內(nèi)基因表達(dá)與外周循環(huán)之間的距離，是否存在著正相關(guān)，目前還不得而知。但這一新穎的構(gòu)想得到了Kwak(2001)研究的支持，發(fā)現(xiàn)在從未用藥的精神分裂癥患者的外周血單核細(xì)胞中D3、D5受體基因的mRNA表達(dá)明顯上調(diào)，用藥2周后D3、D5受體基因的表達(dá)水平升至最高，然后有所下降，但仍高于作為基線水平的第8周用藥時(shí)的表達(dá)水平;且D3、D5受體基因高表達(dá)的患者有著更為嚴(yán)重的癥狀。

Mirnics(2000)等最先應(yīng)用芯片技術(shù)，研究了6例精神分裂癥患者前額皮質(zhì)中的4844條相關(guān)基因的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)所有患者的轉(zhuǎn)錄編碼調(diào)節(jié)突觸前功能蛋白的基因(PSYN)表達(dá)均有所減少，而250多個(gè)其他基因組的表達(dá)沒有發(fā)生變化。隨后，Mirnics又?jǐn)U大到7800個(gè)基因的表達(dá)定量，結(jié)果顯示有4.8%基因表達(dá)發(fā)生了變化，其中有特異性改變的是G蛋白信號肽4(G-protein signaling 4，RGS4)表達(dá)的下調(diào)，結(jié)果為傳統(tǒng)經(jīng)典的原位雜交實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。Hakak(2001)的一項(xiàng)對慢性精神分裂癥全基因組表達(dá)的研究，在載有6000條人類基因的芯片上對12例慢性老年精神分裂癥患者的尸腦感興趣的相應(yīng)組織進(jìn)行了基因表達(dá)的定量，發(fā)現(xiàn)有89條基因的表達(dá)有明顯改變，以背外側(cè)的前額葉尸腦中的髓鞘生成相關(guān)基因的表達(dá)上調(diào)最為顯著。這些基因的表達(dá)產(chǎn)物與髓磷脂鞘的形成和保留有關(guān)，其表達(dá)水平的改變將影響少突膠質(zhì)細(xì)胞的生成。少突膠質(zhì)細(xì)胞由于具有絕緣性而可增加神經(jīng)元的傳導(dǎo)速度，并可通過提供外源性的營養(yǎng)因子而促進(jìn)神經(jīng)元的成熟和軸突生長。其數(shù)量的改變將直接影響軸突信號的傳導(dǎo)及軸突的壽命。因此，精神分裂癥患者腦區(qū)髓鞘生成相關(guān)基因表達(dá)的改變可能通過少突膠質(zhì)細(xì)胞-軸突連接的改變可導(dǎo)致精神分裂癥患者中細(xì)胞結(jié)構(gòu)的細(xì)微改變，如神經(jīng)連通性的中斷、少突膠質(zhì)細(xì)胞功能的瓦解等白質(zhì)異常。

3.精神分裂癥與動(dòng)態(tài)突變 動(dòng)態(tài)突變是指不穩(wěn)定DNA分子上不穩(wěn)定的三核苷酸序列在世代傳遞中重復(fù)擴(kuò)增。這種動(dòng)態(tài)突變所導(dǎo)致的疾病有一個(gè)共同的特征：遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，即隨世代的延續(xù)，疾病發(fā)病年齡提前，病情嚴(yán)重程度加劇，并伴有三核苷酸重復(fù)序列的拷貝數(shù)增加。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)10余種人類遺傳病發(fā)生是由于這種動(dòng)態(tài)突變而引起，包括脆性X綜合征(Fragile X syndrome)、脊髓小腦型共濟(jì)失調(diào)(spinocerebellarataxia，SCA)、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮(DRPLA)、肌強(qiáng)直性肌萎縮病(DM)、亨廷頓舞蹈癥(HD)等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。在基因組內(nèi)，動(dòng)態(tài)突變可產(chǎn)生在不同的位置，這種位置的不同決定了不同動(dòng)態(tài)突變的表現(xiàn)形式。突變可以發(fā)生在功能基因的啟動(dòng)子區(qū)域、5’未翻譯區(qū)、蛋白質(zhì)開放閱讀框架內(nèi)、3’未翻譯區(qū)。不同位置的突變可以產(chǎn)生不同的影響，即相關(guān)基因功能的丟失或獲得。

關(guān)于精神類疾病的家族性遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，早在20世紀(jì)初就有研究。但由于其遺傳模式不能為當(dāng)時(shí)所知的遺傳機(jī)制所解釋，這方面的研究直到動(dòng)態(tài)突變概念的誕生才得以發(fā)展。1991年，Gottesman等首先報(bào)道歐洲人群中精神分裂癥的早現(xiàn)現(xiàn)象，隨后在加拿大人群中也有類似報(bào)道，而且家族性精神分裂癥的病理可能與三核苷酸串聯(lián)重復(fù)拷貝數(shù)的增加有關(guān)。

目前用于研究動(dòng)態(tài)突變和精神分裂癥的方法主要有兩種。第1種是候選基因法，即選擇可能的功能候選基因，采用PCR法擴(kuò)增得到需要的片段，比較患者和正常對照或早發(fā)與晚發(fā)患者之間三核苷酸重復(fù)數(shù)的差別，從而分析該基因的動(dòng)態(tài)突變是否參與了精神分裂癥的病理過程。1997年，Lhara等采用此法選取5種候選重復(fù)片段：CTG(CAG)-A4、B1、B43、B45d和CCG(CGG)-A3，觀察了包括日本和中國17個(gè)精神分裂癥家系中病例和正常家屬的拷貝數(shù)情況，但未發(fā)現(xiàn)病例與對照間的任何差異。另一新型片段不穩(wěn)定CAG/CTG重復(fù)(Dirl)的多態(tài)性也與精神分裂癥無關(guān)。另一種是RED(repeat expansion detection)法，以一段(CTG)n寡聚核苷酸為引物，基因組DNA為模板，在ampligase連接酶的作用下進(jìn)行連接反應(yīng)。在進(jìn)行足夠多的變性退火循環(huán)以后，連接反應(yīng)的產(chǎn)物將反映基因組中的CAG重復(fù)拷貝數(shù)情況。然后以(CAG)10為探針，通過Southern雜交檢測結(jié)果。其實(shí)質(zhì)是檢測基因組中總體CAG重復(fù)數(shù)的情況。而對于精神分裂癥這種多基因疾病，考察患者基因組中總體三核苷酸的重復(fù)數(shù)量，將會比候選基因法更為直接有效。1995年，Morris等成功地運(yùn)用該方法證實(shí)CAG重復(fù)與精神分裂癥遺傳早現(xiàn)的關(guān)聯(lián)性;同年，英國的Donovan等也運(yùn)用此法獲得到類似結(jié)果;但李濤等于中國地區(qū)82例精神分裂癥患者、43例雙向情感障礙患者以及61例正常對照人群中的研究結(jié)果認(rèn)為，CAG/CTG重復(fù)的擴(kuò)增并非漢族人群中精神疾患的病因。

目前國內(nèi)的研究尚停留在家族性精神分裂癥早現(xiàn)現(xiàn)象的流行病學(xué)調(diào)查上，王孝祥等對在江蘇鹽城市第四人民醫(yī)院就醫(yī)的45例精神分裂癥家族史陽性的先證者進(jìn)行了家系調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)從祖父母輩再到先證者輩，平均發(fā)病年齡逐漸提前，遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象家系符合率87.9%，早現(xiàn)組中高發(fā)家系占8.9%，顯著高于流行病學(xué)調(diào)查中的1.7%，提示精神分裂癥中至少有一亞型遺傳模式與不穩(wěn)定DNA有關(guān)。但是卻沒有看到國內(nèi)更進(jìn)一步的研究報(bào)道。

4.神經(jīng)化學(xué)理論 精神分裂癥的生化假說頗多，以單胺機(jī)制、氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽方面的研究較為突出。

(1)單胺機(jī)制與精神分裂癥：與精神分裂癥有關(guān)的單胺包括多巴胺、去甲腎上腺素和5-HT。單胺假說提出，上述每一種單胺以及它們共同的降解酶-單胺氧化酶(MAO)均與精神分裂癥的病因有關(guān)。

①多巴胺：經(jīng)典的精神分裂癥多巴胺假說認(rèn)為，精神分裂癥與中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺功能亢進(jìn)有關(guān)。這一觀點(diǎn)作為精神分裂癥主要的神經(jīng)化學(xué)假說已持續(xù)了30多年，正反兩方面的依據(jù)都有，但都沒有突破性進(jìn)展。

多巴胺受體的研究是另一條途徑。Bowers(1974)和Crow等人(1976)曾提出，精神分裂癥中樞多巴胺功能的活躍可能并非由于其代謝增加，而是由于多巴胺受體的敏感性增加，以后Kebabian和Calne(1979)將多巴胺受體分為D1和D2兩種亞型。當(dāng)時(shí)認(rèn)為D1受體與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合，D2受體與丁酰苯類的抗精神病藥物有較高親和力，而且精神分裂癥與D2受體有關(guān)。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，人們對多巴胺受體亞型的認(rèn)識有了進(jìn)一步的深化。目前，已有5種多巴胺受體亞型(D1～D5)被克隆和排序，其中D1和D5屬于D1型，D2、D3、D4屬于D2型。不僅如此，關(guān)于腦部mRNA對各亞型表達(dá)的研究也取得了進(jìn)展。

②多巴胺理論的修正：由于以往的多巴胺假說存在不容回避的缺陷，因此，需要一種更全面的理論來為此作出解釋。這里將對多巴胺與其他神經(jīng)遞質(zhì)相互作用方面作一回顧，同時(shí)也將對多巴胺受體亞型方面的研究作一介紹。

分子生物學(xué)技術(shù)已證實(shí)以往的D1、D2代表的并不是兩種受體，而是兩個(gè)受體家族。D1家族中包括D1和D5受體(或稱D1A、D1B)，D2家族包括D2、D3和D4受體。D3和D4亞型是目前研究的焦點(diǎn)。

D3亞型較多分布于基底核腹側(cè)靠近邊緣系統(tǒng)的部分，這一部位被認(rèn)為與思維功能的關(guān)系密切，因此在精神分裂癥的多巴胺研究中備受關(guān)注。一種高度選擇性的D3拮抗劑U99194A(對D3的親和力是D2的20倍)被證實(shí)在體外和體內(nèi)都具有多巴胺能特性的行為激活作用，但并未增加多巴胺的釋放，故可能作用于突觸后膜。據(jù)此認(rèn)為D3亞型與D2相反，具有行為抑制作用。試驗(yàn)證明選擇性的D3激動(dòng)劑在不改變多巴胺釋放的劑量下，具有行為抑制作用，這是對上述

精神分裂癥有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

一.癥狀

精神分裂癥是一種主要以感知、思維、情感、行為等多方面的障礙和精神活動(dòng)的不協(xié)調(diào)為表現(xiàn)精神病。臨床癥狀十分復(fù)雜和多樣。其主要癥狀如下：

1.精神癥狀 本病的不同類型、不同階段的臨床表現(xiàn)可有很大差別。但它均具有特征性的思維、情感、行為的不協(xié)調(diào)和脫離現(xiàn)實(shí)環(huán)境的特點(diǎn)。布魯勒(E.Bleuler)認(rèn)為，本病的主要臨床特點(diǎn)是人格的分裂。從癥狀機(jī)制出發(fā)，分為原發(fā)性癥狀和繼發(fā)性癥狀。布魯勒所指的原發(fā)性癥狀包括聯(lián)想障礙(Association)、情感淡漠(Apathy)、意志缺乏(Abulia)和繼之而來的內(nèi)向性(Autism)。K.Schneider則將精神分裂癥的特征性癥狀稱為一級癥狀?，F(xiàn)分別介紹如下：

(1)思維聯(lián)想障礙：思維聯(lián)想過程缺乏連貫性和邏輯性，是精神分裂癥最具有特征性的障礙。其特點(diǎn)是病人在意識清楚的情況下，思維聯(lián)想散漫或分裂，缺乏具體性和現(xiàn)實(shí)性。病人的言語或書寫中，語句在文法結(jié)構(gòu)上雖然無異常，但語句之間、概念之間，或上下文之間缺乏內(nèi)在意義上的聯(lián)系，因而失去中心思想和現(xiàn)實(shí)意義，稱思維松弛。有時(shí)邏輯推理荒謬離奇(邏輯倒錯(cuò)性思維)或表現(xiàn)為中心思想無法捉摸，缺乏實(shí)效的空洞議論(詭辯癥)。嚴(yán)重時(shí)言語支離破碎，甚至個(gè)別詞語句之間也缺乏聯(lián)系，即破裂性思維。

思維障礙在疾病的早期階段可僅表現(xiàn)為思維聯(lián)想過程在內(nèi)容意義上的關(guān)聯(lián)不緊密。此時(shí)病人對問題的回答敘述不中肯、不切題，使醫(yī)生感到與病人接觸困難，稱聯(lián)想松弛。

思維障礙的另一類形式，是病人用一些很普通的詞句、名詞，甚至以動(dòng)作來表達(dá)某些特殊的、除病人自己外旁人無法理解的意義，稱病理性象征性思維。如病人突然撲向正在急馳的汽車輪胎下面，表示要“投胎”。此時(shí)病人往往以同樣方式創(chuàng)造新詞，把兩個(gè)或幾個(gè)完全無關(guān)的概念詞或不完整的字或詞拼湊起來，賦予特殊的意義，即所謂語詞新作。

精神分裂癥患者的聯(lián)想過程可在無外界因素影響下突然中斷(思維中斷);或涌現(xiàn)大量的強(qiáng)制思維(思維云集)，有時(shí)思維可突然轉(zhuǎn)折，或出現(xiàn)一些無關(guān)的意外的聯(lián)想。這類聯(lián)想障礙往往伴有較明顯的不自主感，病人感到難以控制自己的思想，并常常作出妄想性判斷，如認(rèn)為自己的思維受外力的控制或操縱。

(2)情感障礙：情感淡漠、情感反應(yīng)與思維內(nèi)容以及外界刺激不配合，是精神分裂癥的重要特征。最早涉及的是較細(xì)膩的情感，如對同志的關(guān)懷、同情，對親人的體貼。病人對周圍事物的情感反應(yīng)變得遲鈍或平淡，對生活、學(xué)習(xí)的要求減退，興趣愛好減少。隨著疾病的發(fā)展，病人的情感體驗(yàn)日益貧乏，甚至對那些使一般人產(chǎn)生莫大痛苦的事件，病人表現(xiàn)淡漠，喪失了對周圍環(huán)境的情感聯(lián)系(情感淡漠)。如親人不遠(yuǎn)千里來探視，病人視若路人，也不能喚起病人任何情感上的共鳴。在情感淡漠的同時(shí)，病人可對細(xì)小事件產(chǎn)生爆發(fā)性情感反應(yīng)。

此外，可見到情感反應(yīng)在本質(zhì)上的倒錯(cuò)，病人流著眼淚唱愉快的歌曲，笑著敘述自己的痛苦和不幸(情感倒錯(cuò))。在疾病初期，有時(shí)病人能覺察自己的情感變化，如病人說：“我雖然在笑，可是心里并不感到高興?！?

(3)意志行為障礙：病人的活動(dòng)減少，缺乏主動(dòng)性，行為被動(dòng)、退縮，即意志活動(dòng)減退。病人對社交、工作和學(xué)習(xí)缺乏要求：不主動(dòng)與人來往，對學(xué)習(xí)、生活和勞動(dòng)缺乏積極性和主動(dòng)性，行為懶散，無故不上課，不上班。嚴(yán)重時(shí)終日臥床或呆坐，無所事事。長年累月不理發(fā)、不梳頭，口水含在口內(nèi)也不吐出。

有些病人吃一些不能吃的東西，如吃肥皂、昆蟲、草木，喝痰盂水，或傷害自己的身體(意向倒錯(cuò))。病人可對一事物產(chǎn)生對立的意向(矛盾意向)。病人頑固拒絕一切，如讓病人睜眼，病人卻用勁閉眼(違拗)?；蛳喾?，有時(shí)病人機(jī)械地執(zhí)行外界任何要求(被動(dòng)服從)，任人擺布自己的姿勢，如讓病人將一只腿高高抬起，病人可在一段時(shí)間內(nèi)保持所給予的姿勢不動(dòng)(蠟樣屈曲)，或機(jī)械地重復(fù)周圍人的言語或行為(模仿言語、模仿動(dòng)作)。有時(shí)可出現(xiàn)一些突然的、無目的的沖動(dòng)行為：如一連幾天臥床不動(dòng)的病人，突然從床上跳起，打碎窗上的玻璃，以后又臥床不動(dòng)。

上述思維、情感、意志活動(dòng)三方面的障礙使病人精神活動(dòng)與環(huán)境脫離，行為孤僻離群，加之大多不暴露自己的病態(tài)想法，沉醉在自己的病態(tài)體驗(yàn)中，自樂自笑，周圍人無法了解其內(nèi)心的喜怒哀樂，稱之為內(nèi)向性(Autism)。

(4)其他常見癥狀：

①幻覺和感知綜合障礙：幻覺見于半數(shù)以上的病人，有時(shí)可相當(dāng)頑固，其特點(diǎn)是內(nèi)容荒謬，脫離現(xiàn)實(shí)。最常見的是幻聽，主要是言語性幻聽。病人聽見鄰居、親人、同事或陌生人說話，內(nèi)容往往使病人不愉快。具有特征性的是聽見兩個(gè)或幾個(gè)聲音在談?wù)摬∪?，彼此爭吵，或以第三人稱評論病人(評論性幻聽);語聲常威脅病人、命令病人(如不許病人吃飯、讓病人跳車)，或談?wù)摬∪说乃枷?，評論病人的行為。

有時(shí)聲音重復(fù)病人的思想，病人想什么，幻聽就重復(fù)什么(思維鳴響)。如病人對醫(yī)生講：“我在想對醫(yī)生說什么，還沒有來得及說出來，但我的思想已在外面說出來了，廣播了?！?

病人行為常受幻聽支配。如與聲音做長時(shí)間對話、發(fā)怒、大笑、恐懼、或喃喃自語，作側(cè)耳傾聽狀;或沉醉于幻聽之中，自笑、自言自語、作竊竊私語狀。幻聽可以是真性的，即聲音來自客觀空間、外界。較常見的是假性幻覺，即病人聽見腦子里有聲音在對話。

幻視也不少見。精神分裂癥幻視的形象往往很逼真，顏色、大小、形狀清晰可見。內(nèi)容多單調(diào)離奇。如看見一只手、半邊臉、沒有頭的影子，燈泡里有一個(gè)小人等?；靡暤男蜗笠部稍谀X內(nèi)出現(xiàn)，病人說是用“內(nèi)眼”看見的。即假性幻視?；靡暢３Ｅc其他幻覺一起存在。

人格解體在精神分裂癥有一定特點(diǎn)，如病人感到腦袋離開了自己的軀干，喪失了體重，身體輕得好像風(fēng)能吹得起來，走路時(shí)感覺不到下肢的存在等。有時(shí)此類體驗(yàn)較復(fù)雜抽象，如病人訴述喪失了完整“我”的感覺，“我”分裂成為2個(gè)或3個(gè)，自己是其中的一個(gè)，只有部分精神活動(dòng)和肉體活動(dòng)受自己支配等。于清漢將其歸納為3類：即精神人格解體――感到精神活動(dòng)不存在或不屬于自己;軀體人格解體―軀體某部分不存在或不屬于自己的身體;現(xiàn)實(shí)人格解體――對環(huán)境缺乏真實(shí)感。

②妄想：妄想是精神分裂癥最常見的癥狀之一。內(nèi)容以關(guān)系妄想、被害妄想和影響妄想最為常見。主要特點(diǎn)是：

A.內(nèi)容離奇，邏輯荒謬，發(fā)生突然。

B.妄想所涉及的范圍有不斷擴(kuò)大和泛化趨勢，或具有特殊意義。如認(rèn)為周圍人的一舉一動(dòng)是針對他的;所到之處，無論街上、學(xué)校、公共汽車、醫(yī)院……人們都在議論他;報(bào)上廣告、電臺廣播節(jié)目都含沙射影地說他。自然界的變化，以及舉手、咳嗽、吐痰、關(guān)門、刮風(fēng)、下雪、窗前飛來一只小鳥……都是信號，有特殊意義，也就是暗示自己將要發(fā)生什么。

C.病人對妄想的內(nèi)容多不愿主動(dòng)暴露，并往往企圖隱蔽它。病人不愿回答與妄想有關(guān)的問題，包括對自己的親人。

由德國Jasper描述的原發(fā)性妄想幾乎只見于精神分裂癥。此時(shí)妄想的產(chǎn)生并不以感知、意識、情感或其他精神障礙，或病人的特殊心理狀態(tài)為基礎(chǔ)，而一旦出現(xiàn)，病人立即深信不疑。如病人從外地旅行回來，一下火車，突然感到環(huán)境的氣氛發(fā)生了變化，周圍人的神色反常并用特殊的眼光看著自己，行人從身旁走過時(shí)，回頭看他一眼，都是信號。

精神分裂癥的特征在精神自動(dòng)癥中表現(xiàn)十分突出。病人堅(jiān)信有外力在控制、干擾和支配自己的行動(dòng)和思想，而自己則完全不能自主，甚至有某種特殊的儀器、電波、電子計(jì)算機(jī)或一種莫名其妙的力量在控制自己。有的病人則堅(jiān)信自己的內(nèi)心體驗(yàn)或所想的事已盡人皆知，搞得滿城風(fēng)雨了，即內(nèi)心被揭露感。如被控制感、強(qiáng)制性思維與假性幻覺、內(nèi)心被洞悉感相結(jié)合出現(xiàn)，即所謂康金斯基-克拉倫波精神自動(dòng)癥綜合征。精神自動(dòng)癥最早由Clerambault描述，分感覺性(各種感覺異常)、運(yùn)動(dòng)性(強(qiáng)制性沖動(dòng)行為)和言語性思維(內(nèi)部的語聲、思維云集、思維鳴響)3種，認(rèn)為后者對精神分裂癥最具有特征意義。軀體方面的影響妄想，如電流感、燒灼感等，可見于意識障礙較淺的癲癇朦朧狀態(tài)和某些器質(zhì)性精神病，特異性較前者差。

③緊張綜合征：此綜合征最明顯的表現(xiàn)是緊張性木僵：病人緘默、不動(dòng)、違拗，或呈被動(dòng)性服從，并伴有肌張力增高。病人的姿勢極不自然，如病人臥在床上，頭與枕頭間可隔一距離(空氣枕頭)，也有日夜不動(dòng)地閉目站立。可見蠟樣屈曲，病人的任何部位可隨意擺布并保持在固定位置。有時(shí)可突然出現(xiàn)沖動(dòng)行為，即緊張性興奮：病人行為沖動(dòng)，動(dòng)作雜亂，做作或帶有刻板性。

精神分裂癥病人一般沒有意識障礙。妄想、幻覺和其他思維障礙一般都在意識清楚的情況下出現(xiàn)。無智能障礙。自知力缺如。

精神分裂癥并不必須具備上述各項(xiàng)癥狀。因疾病類型、臨床階段可有很大不同，一般在急性階段，臨床癥狀以幻覺、妄想、援引觀念為主，這類癥狀又稱陽性癥狀。在慢性精神分裂癥，臨床的主要癥狀是思維貧乏、情感淡漠、意志缺乏、孤僻內(nèi)向?yàn)橹?，又稱陰性癥狀。這種區(qū)分是相對的，首先臨床占主導(dǎo)癥狀因類型而異;其次同一階段病人可具有急性和慢性兩種癥狀。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織對急性期精神分裂癥306例癥狀的統(tǒng)計(jì)(1973)，最常見的精神癥狀依出現(xiàn)頻率排列見表3。

1982年我國城鄉(xiāng)社區(qū)精神分裂癥181例精神癥狀出現(xiàn)的頻率，以癥狀出現(xiàn)的例次排列(表4)：

以情感淡漠，伴幻覺的被害嫉妒妄想、思維內(nèi)容貧乏，情感倒錯(cuò)、評論性幻聽和怪異不系統(tǒng)妄想較為常見。以上社區(qū)精神分裂癥大多為病程5年以上的病人，約占80%，其中10年以上慢性精神分裂癥占25%。

2.軀體和神經(jīng)系統(tǒng)變化 精神分裂癥患者的神經(jīng)系統(tǒng)檢查，如發(fā)現(xiàn)有個(gè)別神經(jīng)系統(tǒng)體征，通常不穩(wěn)定，都不具有特征性。血液和腦脊液一般正常。

緊張性木僵狀態(tài)病人的軀體變化較為明顯。神經(jīng)系統(tǒng)體征可見肌張力增高，腱反射亢進(jìn)，極少數(shù)病人尚可出現(xiàn)病理反射或陣攣現(xiàn)象。感覺方面常見痛感減低，瞳孔對光反射遲鈍，對疼痛刺激引起的瞳孔散大反應(yīng)減弱或消失。自主神經(jīng)方面可見副交感神經(jīng)張力增高，如脈搏緩慢，瞳孔擴(kuò)大及出汗，有時(shí)可見唾液分泌及皮脂腺分泌增多。血管運(yùn)動(dòng)方面可見四肢發(fā)紺、皮膚發(fā)涼、局部水腫等。

精神分裂癥病人的氣腦造影圖、CT、MRI研究，發(fā)現(xiàn)部分病人有腦室擴(kuò)大、額葉變小。且這些變化與所用神經(jīng)阻滯劑和病程沒有明顯的相關(guān)。由于無損傷性腦成像技術(shù)在臨床上較廣泛的應(yīng)用，現(xiàn)有資料表明，腦結(jié)構(gòu)性變化亦可見于早期變化，且與服用神經(jīng)阻滯劑和病程無關(guān)。

精神分裂癥病人腦電圖缺乏特征性變化，大多數(shù)屬于正常范圍。事件相關(guān)電位(ERP，Event-Related Potentials)P300為內(nèi)源性誘發(fā)電位，是一個(gè)高波幅、長潛伏期正相波，多在刺激后300～500ms內(nèi)出現(xiàn)。該電位是在受試者正確地識別偶發(fā)的感覺刺激信號或感受到意外新奇刺激后誘發(fā)的。波幅的降低與各種心理過程如注意、記憶功能、信息處理系統(tǒng)障礙有關(guān)。在精神分裂癥病人常似乎與受試者的注意缺陷有關(guān)。部分精神分裂癥病人P300波幅較正常人降低，潛伏期延長。有報(bào)道在一組臨床癥狀緩解的病人中，其P300潛伏期延長。后者亦見于精神分裂癥的子女，與正常對照組相比，P300潛伏期延長為12∶1。P300變化與癥狀的關(guān)系尚不清楚。事件相關(guān)電位的研究結(jié)果是否可作為精神分裂癥病人的一個(gè)生物學(xué)標(biāo)志，尚存在爭議。

3.早期癥狀和臨床類型

(1)早期癥狀：精神分裂癥的早期癥狀多種多樣，一般與起病類型有關(guān)。本病起病形式不一，可呈慢性、亞急性或急性。上海2000例住院精神分裂癥分析，緩慢起病者占70.6%，南京住院病例1932例中占64.3%。此時(shí)病程進(jìn)展緩慢，一般很難確切估計(jì)起病的時(shí)間。病人的精神活動(dòng)逐漸變得遲鈍，對人冷淡，與人疏遠(yuǎn)，躲避親人并懷敵意;或寡言少語，好獨(dú)自呆坐，或無目的漫游，生活懶散，不遵守紀(jì)律，對周圍人的勸告不加理睬。有的病人表現(xiàn)為性格反常，好無故發(fā)脾氣，不能自制，敏感多疑;或沉湎于一些脫離現(xiàn)實(shí)的幻想、自語、自笑;或無端恐懼。此時(shí)常常不容易被家人理解為病。部分病人可表現(xiàn)為類似神經(jīng)官能癥癥狀：工作缺乏熱情，學(xué)習(xí)和工作能力下降;或出現(xiàn)強(qiáng)迫狀態(tài)，怕臟，怕得病，怕說錯(cuò)話，可持續(xù)數(shù)周到數(shù)年。

部分病人亞急性起病，從可疑的癥狀出現(xiàn)到明顯的精神異常約經(jīng)過2周到3個(gè)月。此時(shí)情感障礙表現(xiàn)抑郁、憂愁、容易發(fā)生強(qiáng)迫性癥狀或疑病觀念。

在明顯精神刺激下起病的患者，或在軀體感染、中毒或分娩等因素影響下起病的患者，起病較急，可出現(xiàn)意識障礙。

Hafner(1999)統(tǒng)計(jì)德國、美國、加拿大8位作者初次入院精神分裂癥病人早期癥狀出現(xiàn)時(shí)間。樣本從70～502例，發(fā)現(xiàn)早期癥狀出現(xiàn)時(shí)間有二位作者為2.1年，1位作者2.9年，另2位作者為3.3、3.5年，以Hafner本人觀察一組232例的時(shí)間最長為5年，以上作者所用的調(diào)查工具不同。

Hafner(1992)對德國232例首次發(fā)病的病人，在入院后按ICD-10診斷標(biāo)準(zhǔn)為本病者，用PSE、SANS及其他功能損害、社會殘疾等量表進(jìn)行評定，并于第1次入院后3～5周病人癥狀有緩解后進(jìn)行癥狀評定及知情人提供資料，以測定回顧性的發(fā)病和早期癥狀。作者對發(fā)病前非特異性前驅(qū)癥狀進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)非特異性前驅(qū)癥狀在精神病性癥狀出現(xiàn)之前已有數(shù)年之久。其中6.5%最早出現(xiàn)的是陽性癥狀，20%在1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)陽性及陰性癥狀，大多數(shù)病人(73%)很長時(shí)期的前驅(qū)癥狀是非特異性的或是陰性癥狀。出現(xiàn)率在10%以上的早期癥狀見下表(表5)。

從表中可以看出兩個(gè)方面癥狀占主導(dǎo)地位：情感性癥狀(如抑郁情緒、焦慮)以及陰性癥狀(遲鈍、完成工作困難、社會退縮)為主導(dǎo)。德國病人的資料前驅(qū)非特異性癥狀抑郁情緒的累計(jì)患病率高達(dá)80%。

(2)臨床類型：當(dāng)疾病發(fā)展至一定階段，可按其臨床占主導(dǎo)的癥狀分為若干類型。在臨床上雖可見到部分病例從一種類型轉(zhuǎn)變至另一類型，或數(shù)種臨床類型的特點(diǎn)結(jié)合在一起，但不同類型的發(fā)病形式、臨床特點(diǎn)、病程經(jīng)過和結(jié)局有一定差別，對估計(jì)治療反應(yīng)和預(yù)后有一定指導(dǎo)意義，因此臨床分型有一定意義和必要性。

精神分裂癥的分型，臨床上除傳統(tǒng)的4型，即單純型、緊張型、青春型和偏執(zhí)型外，尚可見其他類型。

①單純型：本型占住院精神分裂癥病人的1%～4%。根據(jù)1982年全國12個(gè)地區(qū)調(diào)查資料，城市為2.2%，農(nóng)村為4.9%。本型青少年起病，起病緩慢，持續(xù)進(jìn)行，臨床特點(diǎn)為日益加重的孤僻、被動(dòng)、活動(dòng)減少、生活懶散;情感逐漸淡漠，對生活學(xué)習(xí)的興趣愈來愈減少，對親友表現(xiàn)冷淡;行為退縮，日益脫離現(xiàn)實(shí)生活。臨床癥狀主要是逐漸發(fā)展的人格衰退。幻覺和妄想不明顯。此型病人在發(fā)病早期常不被注意，往往經(jīng)數(shù)年病情發(fā)展較嚴(yán)重時(shí)才被發(fā)現(xiàn)。治療效果較差。

②青春型：本型占住院精神分裂癥的8%(北京)、12.5%(上海)和26.4%(南京)。1982年全國調(diào)查資料，在各類型中城市占18.4%，農(nóng)村占13.6%。多在青春期急性或亞急性起病。臨床主要表現(xiàn)是：言語增多，內(nèi)容荒誕離奇，想入非非，思維零亂，甚至破裂;情感喜怒無常，變化莫測;表情做作，好扮弄鬼臉;行為幼稚、愚蠢、奇特，常有興奮沖動(dòng)。病人的本能活動(dòng)(性欲、食欲)亢進(jìn)，也可有意向倒錯(cuò)，如吃臟東西、吃痰、吃大小便等?；糜X生動(dòng)，妄想片段，常零亂不固定，內(nèi)容荒誕與病人的愚蠢行為相一致。此型病程發(fā)展較快，雖可有自發(fā)緩解，但維持不久易再發(fā)?？咕癫∷幬锵到y(tǒng)治療和維持治療可延長緩解期，減少發(fā)病。

③緊張型：本型占住院精神分裂癥病人的6.9%(南京)、11%(上海)和16%(北京)。近年來有減少趨勢。國內(nèi)12個(gè)地區(qū)的社區(qū)調(diào)查資料(1982)城市僅2例(1.5%)，農(nóng)村無1例。大多數(shù)起病于青年或中年。起病較急，病程多呈發(fā)作性。主要表現(xiàn)為緊張性興奮和緊張性木僵，兩者交替出現(xiàn)，或單獨(dú)發(fā)生。臨床上以緊張性木僵多見。

A.緊張性木僵：突出的表現(xiàn)是運(yùn)動(dòng)性抑制。輕者動(dòng)作緩慢，少語少動(dòng)，或長時(shí)期保持某一姿勢不動(dòng)。重者終日臥床，不食不動(dòng)，緘默不語，對周圍環(huán)境刺激(言語、冷熱、疼痛等)不起反應(yīng)，以致唾液留在口內(nèi)也不咽不吐，順口角流下。肌張力增高，可出現(xiàn)蠟樣屈曲、被動(dòng)性服從，有時(shí)則相反，出現(xiàn)主動(dòng)性違拗，此時(shí)可出現(xiàn)模仿動(dòng)作、模仿言語。偶可伴有幻覺和妄想。病人呈運(yùn)動(dòng)性抑制，但對周圍事物的感知仍存在，病后對所經(jīng)歷事件均能回憶。一般持續(xù)數(shù)周至數(shù)月。文獻(xiàn)記載木僵狀態(tài)有持續(xù)數(shù)年或十?dāng)?shù)年者。

B.緊張性興奮：以突然發(fā)生的運(yùn)動(dòng)性興奮為特點(diǎn)。病人行為沖動(dòng)，不可理解，言語內(nèi)容單調(diào)刻板。如病人突然起床，砸東西，傷人毀物，無目的地在室內(nèi)徘徊，不停地在原地踏步?？沙掷m(xù)數(shù)天或數(shù)周，轉(zhuǎn)入木僵狀態(tài)。此型自發(fā)緩解較其他類型常見。

④偏執(zhí)型：又稱妄想型。為4型中最常見的類型，社區(qū)資料和住院病人資料占精神分裂癥病人一半以上。發(fā)病年齡較晚，多在青壯年或中年。起病較緩慢，病初表現(xiàn)為敏感多疑，逐漸發(fā)展為妄想。妄想的范圍可逐漸擴(kuò)大，有泛化趨勢。北醫(yī)精神科對117例住院早期精神分裂癥偏執(zhí)型的臨床動(dòng)態(tài)觀察(趙傳繹，1960)，亞急性起病(55/117)或緩慢起病者(47/117)共占87.18%。妄想內(nèi)容以關(guān)系妄想、被害妄想最多見，其次是自罪、影響、中毒和嫉妒妄想。絕大多數(shù)病人有數(shù)種妄想同時(shí)存在。偏執(zhí)型一般不伴有感知障礙，或雖伴有幻覺，但在整個(gè)病程中仍以妄想為主者占多數(shù)?；糜X中以言語性幻聽最常見，內(nèi)容多使人不愉快：如諷刺、批評、評議、威脅、命令等?；寐犛挚煞譃檎嫘院图傩浴Ｒ部捎谢靡?、幻嗅、幻觸和內(nèi)臟、本體感受器幻覺，但比幻聽要少。病人的幻覺和妄想內(nèi)容多較離奇、抽象、脫離現(xiàn)實(shí)，而情感行為則常受妄想或幻覺的支配，內(nèi)向性癥狀除表現(xiàn)為不暴露自己的病態(tài)體驗(yàn)外，大多數(shù)病人沉湎于幻覺或妄想體驗(yàn)之中，不與周圍接觸，此種內(nèi)向性癥狀隨著病情好轉(zhuǎn)而逐漸消失。部分病人在發(fā)病數(shù)年后，在相當(dāng)長的一階段內(nèi)，部分工作能力尚能保存，往往不易早期發(fā)現(xiàn)。病程發(fā)展較其他類型緩慢，如治療徹底可獲得較滿意的緩解。

國外有些作者對精神分裂癥住院病人類型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)近20年來，青春型、緊張型病人相對減少，妄想型病人逐漸增多。如Morrison(1974)報(bào)道1920～1944年住院病人965例和1945～1966年住院病人1243例，青春型從26.94%下降為5.79%;緊張型從14.20%下降至8.45%。妄想型則從24.46%上升至40%。其他作者亦有類似發(fā)現(xiàn)。其原因有待于從社會文化、對待精神病人的態(tài)度、治療和藥理等方面因素進(jìn)行分析。

⑤其他類型：臨床上各型部分癥狀同時(shí)存在，難以分型者不少見，稱未分化型。國際分類第10版對本病的分型，除傳統(tǒng)的四型外，有未定型、精神分裂癥后抑郁，以及殘留型和其他。

精神分裂癥未分化型，系指病人的精神癥狀符合精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有明顯的精神病癥狀，如妄想、幻覺、破裂性思維或嚴(yán)重的行為紊亂，但又不宜歸入妄想型、青春型或緊張癥型者。此時(shí)往往存在不止一個(gè)類型的精神癥狀，但又難以判斷何種為主要臨床相。

精神分裂癥后抑郁，是指當(dāng)病人癥狀部分或大部分控制后，病人出現(xiàn)抑郁狀態(tài)。這種抑郁狀態(tài)可能是本病癥狀的組成部分，也可能是病人在癥狀控制后出現(xiàn)的心理反應(yīng);亦可能由神經(jīng)阻滯劑引起。抑郁一般不達(dá)到重性抑郁程度，但存在自殺的危險(xiǎn)性，臨床上應(yīng)予重視。

當(dāng)早期的陽性癥狀已基本消失，病程遷延呈慢性，臨床癥狀以陰性癥狀為主時(shí)，稱精神分裂癥殘留型。

在臨床分型方面，DSM-Ⅳ與上述ICD-10有所不同，見表6。

⑥精神分裂癥Ⅰ型和Ⅱ型兩個(gè)綜合征的概念：英國學(xué)者T.Crow(1980)根據(jù)Johnstone(1976，1978)對一組精神分裂癥病人的CT研究，發(fā)現(xiàn)病人腦室較相同年齡和職業(yè)的對照組明顯擴(kuò)大。腦室擴(kuò)大不能用過去的物理治療解釋，而在精神分裂癥組，與認(rèn)知功能明顯相關(guān)。在治療反應(yīng)上，急性發(fā)作的精神分裂癥對神經(jīng)阻滯劑明顯有效，而陰性癥狀的病人則否。精神分裂癥病人尸解腦標(biāo)本研究，發(fā)現(xiàn)在紋狀體部位有D2受體數(shù)目增加，以后又進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)D2受體數(shù)目的多少與生前精神癥狀評定中的陽性癥狀有明顯相關(guān)，與陰性癥狀未發(fā)現(xiàn)相關(guān)。因此Crow認(rèn)為DA假設(shè)仍有吸引力，但不能解釋智力損害，亦難以解釋有些精神分裂癥對神經(jīng)阻滯劑沒有治療反應(yīng)，提出了本病的病理變化除神經(jīng)生化成分外，尚有一個(gè)腦結(jié)構(gòu)變化的成分。后者與預(yù)后差、智能損害有關(guān)。作者提出了兩個(gè)綜合征：Ⅰ型和Ⅱ型;與臨床陽性癥狀和陰性癥狀，神經(jīng)阻滯劑的不同治療反應(yīng)和預(yù)后，以及以兩種病理過程為基礎(chǔ)的假設(shè)。詳見表7。

Crow提出的概念推動(dòng)了一系列臨床研究工作。在陰性癥狀和陽性癥狀是否是獨(dú)立的變量問題上，有作者應(yīng)用行為損害量表、神經(jīng)和認(rèn)知狀態(tài)量表對500例精神分裂癥進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)陰性癥狀、智力損害、不良行為及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀之間有明顯相關(guān)，說明在慢性住院病人中，陰性癥狀是相對的獨(dú)立變量。Crow認(rèn)為兩個(gè)綜合征是相對獨(dú)立的過程，在同一病人身上可以同時(shí)存在，但在病程的不同時(shí)間內(nèi)，推測是單一病原的不同表現(xiàn)。但Andreasen認(rèn)為陽性癥狀和陰性癥狀是一個(gè)單一的連續(xù)過程。

⑦妄想癡呆(paraphrenia)：克雷丕林把有些不發(fā)展到人格衰退的妄想劃分出來，命名為妄想癡呆。以后曾有不少作者企圖把以妄想為主要癥狀、內(nèi)容相當(dāng)固定、結(jié)構(gòu)嚴(yán)密而系統(tǒng)、但精神分裂癥特征性癥狀不明顯的病人分出來成為一組偏執(zhí)性精神病。這種嘗試一直存在著爭論。就克雷丕林自己診斷的78例妄想癡呆，有半數(shù)以后出現(xiàn)了典型的精神分裂癥癥狀。這組病人的臨床特點(diǎn)是：情感始終生動(dòng)活躍，起病年齡較晚，在30～35歲，病前性格很少屬分裂性或敏感多疑的性格。此外，妄想固定、結(jié)構(gòu)嚴(yán)密、系統(tǒng)。病程發(fā)展緩慢，人格的破壞也較少。

克雷丕林將妄想癡呆分為下列4種：

A.系統(tǒng)性妄想癡呆.妄想發(fā)展緩慢，有系統(tǒng)化趨勢，精神活動(dòng)在長時(shí)期內(nèi)保持比較完整。某些系統(tǒng)性妄想癡呆與妄想狂癥狀十分相似。

B.夸大性妄想癡呆-夸大妄想最為多見，情緒喜悅，類似輕躁狂。

C.幻想性妄想癡呆。

D.虛構(gòu)性妄想癡呆。

后兩者均有明顯的迫害妄想和夸大妄想?；孟胄缘耐胴S富，荒誕無稽;虛構(gòu)性的妄想內(nèi)容中摻雜假性回憶。以上4種中以系統(tǒng)性妄想癡呆研究最多。

關(guān)于妄想癡呆的歸屬問題，部分學(xué)者認(rèn)為妄想癡呆應(yīng)作為一綜合征，而不是一個(gè)獨(dú)立的疾病單元。如Kepбиков(1958)將妄想癡呆作為精神分裂癥偏執(zhí)型的一個(gè)變異來描述，認(rèn)為其臨床發(fā)展過程與法國Magnan所研究的慢性妄想性精神病相同。南京精神病防治院對診斷為妄想癡呆的病人，經(jīng)16～20年隨訪觀察，認(rèn)為不支持妄想癡呆是一個(gè)獨(dú)立疾病單元的觀點(diǎn)(翟書濤，1978)?，F(xiàn)舉一例病程為30年的系統(tǒng)性妄想癡呆最終出現(xiàn)精神分裂癥特有癥狀的病例，其發(fā)病經(jīng)過和歸轉(zhuǎn)如下。

病例：女，50歲。病前富于幻想和感情，工作能力強(qiáng)，為一頗有造就的藝術(shù)家。病人在35歲時(shí)夫妻感情破裂離婚，在精神因素的強(qiáng)烈影響下起病。起初病人出現(xiàn)鐘情妄想和被害體驗(yàn)，認(rèn)為某醫(yī)生對己鐘情，懷疑壞人知道她是革命家屬而對其跟蹤。妄想緩慢發(fā)展，10余年來未與該醫(yī)生見面，仍堅(jiān)信不疑，認(rèn)為對方通過心理學(xué)家測驗(yàn)她的思想感情。在鐘情體驗(yàn)的基礎(chǔ)上交織被害體驗(yàn)，認(rèn)為心理學(xué)家受壞人利用對其迫害。曾多次寫信上告，堅(jiān)決要求破案。于1951～1960年在外地4次因癥狀加重住院治療。當(dāng)癥狀得到控制后，生活表現(xiàn)如常人，鉆研業(yè)務(wù)，搞創(chuàng)作。雖病程15年，病人工作能力、性格、情感均無明顯變化，與家人相處感情好。于1961～1965年前后3次因癥狀加重住北醫(yī)精神科治療。病人于住院期間與周圍接觸主動(dòng)，待人接物有禮，言談中肯。主動(dòng)敘述15年來的病態(tài)體驗(yàn)，描述詳細(xì)，情節(jié)復(fù)雜。將現(xiàn)實(shí)生活中的所見所聞編織成一個(gè)結(jié)構(gòu)嚴(yán)密的系統(tǒng)妄想。病人在敘述經(jīng)過時(shí)帶濃厚情感色彩，言談風(fēng)趣，情感生動(dòng)細(xì)膩。她的妄想內(nèi)容每次犯病時(shí)都一樣。認(rèn)為10多年來一直有心理學(xué)家間歇地測驗(yàn)她的思想感情。心理測驗(yàn)是通過周圍人的一言一行、一哭一笑、表情動(dòng)作來進(jìn)行的。通過十多年的鍛煉也學(xué)會了一套對付他們的“心理戰(zhàn)術(shù)”。但復(fù)發(fā)一次，妄想邏輯更為荒謬。至1965年第3次入院時(shí)，出現(xiàn)被控制感、物理影響妄想，并伴有幻觸，認(rèn)為有人用儀器操縱她，使她興奮，血壓上升，用儀器在她的身上通電。1965年出院后，病情緩解不完全，自知力缺如。如病人仍認(rèn)為：“有人跟蹤自己，但自己不管了”，“過去想法屬實(shí)”。近10年來一直未去單位工作。1978年隨訪時(shí)，病人在家做翻譯工作，對人熱情，但不愿講病情，認(rèn)為無病。距離發(fā)病，全病程已32年。

Mayer-Gross(1977)根據(jù)病因?qū)W資料，認(rèn)為妄想癡呆病人家屬中有精神分裂癥遺傳者較少，外因在起病中有一定作用，因此這一類型與精神分裂癥的關(guān)系需要重新考慮。

⑧老年期精神分裂癥：由于人口學(xué)的變化，老年人在人口中的比例愈來愈大，老年期精神分裂癥日益受到重視。根據(jù)聯(lián)合國人口司編制的資料，我國60歲及以上人口至2000年上升為13458萬，即1.3億，到2025年將增至2.8億，增長速度十分可觀。

A.流行病學(xué)調(diào)查資料：

a.患病率：根據(jù)歐洲7個(gè)國家的資料，60歲及以上人群中的患病率為0%～2.22%，平均為0.32%(Hafner H，1994)。NIMH支持的試點(diǎn)地區(qū)調(diào)查，用DSM-Ⅲ診斷分類、DIS交談表，65歲及以上人群6個(gè)月患病率，男性0.1%，女性0.9%;丹麥按ICD-8診斷標(biāo)準(zhǔn)，65歲及以上人群，女性患病率為0.4%～0.6%，6000名居民中無1例男性(Babigian HM，Read SK，1994)。

1982年我國12個(gè)地區(qū)精神疾病流行學(xué)調(diào)查資料以ICD-9為診斷標(biāo)準(zhǔn)，PSE癥狀評定檢查法，在4619名60歲及以上老人中，精神分裂癥的患病率0.46%，女性0.72%，男性0.13%。與丹麥資料相一致，女性患病率明顯高于男性。1993年用同樣調(diào)查工具和診斷標(biāo)準(zhǔn)，在同樣地區(qū)，60歲及以上人群的患病率為0.99%，較1982年有明顯上升，女性患病率仍明顯高于男性，女∶男為1.9%∶0.6%(劉至廣，1998)。

b.發(fā)病率：發(fā)病率的報(bào)告少。DSM-Ⅲ-R將45歲以后發(fā)病的稱為晚發(fā)性精神分裂癥，DSM-Ⅳ則將發(fā)病年齡完全除去。歐洲的文獻(xiàn)資料沒有發(fā)病年齡的限制。Kay和Bergmann報(bào)告，45～55歲人群的發(fā)病率為0.3‰～0.5%;Babigian和Lehman(1995)報(bào)告65歲以上人群精神分裂癥和偏執(zhí)狀態(tài)的年治療發(fā)病率為0.27‰。

B.臨床特點(diǎn)：

a.晚發(fā)性精神分裂癥(late-onset schizophrenia)：按DSM-Ⅲ-R診斷標(biāo)準(zhǔn)，45歲以后發(fā)病的精神分裂癥稱晚發(fā)性精神分裂癥。多數(shù)作者的觀察，以女性、偏執(zhí)型的比例較大，幻聽是第2個(gè)常見癥狀。Schneider一級癥狀，如思維插入、思維廣播有時(shí)可見，但較青年發(fā)病者少。陰性癥狀少見。有作者報(bào)道，病前人格以偏執(zhí)為特征者，轉(zhuǎn)為慢性的危險(xiǎn)性高。對抗精神病藥物的治療反應(yīng)良好(H.Hafner M，1994;Alan Lipton，1995)。

b.慢性早發(fā)性精神分裂癥：45歲以前發(fā)病慢性病程者，可以在晚年癥狀加重。癥狀學(xué)和社會功能很不相同。部分出現(xiàn)緩解，大部分病人從特征性癥狀轉(zhuǎn)變?yōu)椴惶哂刑禺愋缘陌Y狀。妄想和幻覺則很少。

C.老齡化對老年精神分裂癥的影響：老齡化是一個(gè)生物學(xué)過程。它影響業(yè)已存在的精神分裂癥：驅(qū)動(dòng)力減低，性格趨于安靜，緩和情感色彩的成分。老年人的感覺功能損害：聽覺功能損害，可使老年人出現(xiàn)多疑。聽覺和視覺損害，可加劇業(yè)已存在的精神分裂癥癥狀。

有作者在門診用癡呆評定表發(fā)現(xiàn)老年精神分裂癥較一般老年人口更多出現(xiàn)認(rèn)知損害。但目前尚難確定，病人的這種障礙是本病的組成部分，或?yàn)樯鐣睦硪蛩赜绊懰?，或與精神分裂癥無關(guān)的癡呆過程。

一般認(rèn)為大多數(shù)老年精神分裂癥病人的認(rèn)知障礙有別于癡呆癥候群。尸檢10個(gè)老年精神分裂癥伴有確定認(rèn)知缺陷者，與同年齡配對老年性癡呆病人作對照，發(fā)現(xiàn)前者不具有為老年性癡呆所具有的典型神經(jīng)病理表現(xiàn)(Alan Lipton，1995)。

二.診斷

精神分裂癥的診斷在遺傳生物學(xué)、生物化學(xué)等實(shí)驗(yàn)室檢查尚未發(fā)現(xiàn)有特異性變化以前，主要依據(jù)臨床特點(diǎn)，即診斷建立在臨床觀察和描述性精神病理學(xué)的基礎(chǔ)上。

精神分裂癥是一組原因未明的精神病。分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)是與對本病的概念有關(guān)，其有效性有待于病程和預(yù)后、對治療的反應(yīng)、遺傳學(xué)資料以及生物學(xué)調(diào)查的檢驗(yàn)。操作性診斷標(biāo)準(zhǔn)(operational diagnostic criteria)是在近10多年來，基于這個(gè)考慮而發(fā)展起來的。當(dāng)前國外具有一定影響的診斷標(biāo)準(zhǔn)有以下幾個(gè)方面：

克雷丕林對本病的疾病分類學(xué)概念是基于病程和預(yù)后。他確定早發(fā)性癡呆的特征是內(nèi)在病因、病程導(dǎo)致精神殘疾，預(yù)后以精神衰退為歸轉(zhuǎn)。這一概念至今在某些學(xué)派的診斷標(biāo)準(zhǔn)中具有影響。

E.Bleuler在描述精神分裂癥癥狀時(shí)，區(qū)分基本癥狀和附加癥狀，認(rèn)為基本癥狀為：思維聯(lián)想障礙(association)、情感淡漠(apathy)、矛盾意向(ambivalence)和內(nèi)向性(autism)，有4A之稱，是精神分裂癥的特征性癥狀，有診斷意義。Bleuler的概念對現(xiàn)今國際診斷標(biāo)準(zhǔn)仍具有影響。

為了提高精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的可靠性，不少學(xué)者對精神分裂癥的特征性癥狀進(jìn)行了研究。如K.Schneider提出了首級癥狀，認(rèn)為病人如果有首級癥狀中的某項(xiàng)，而沒有器質(zhì)性癥狀，即可診斷為精神分裂癥。K.Schneider的首級癥狀具體內(nèi)容是：思想化聲(思維鳴響);爭論性幻聽;評議性幻聽;軀體影響妄想;思維被奪;思維被插入;思維擴(kuò)散或被廣播;被強(qiáng)加的感情;被強(qiáng)加的意志、沖動(dòng);妄想性知覺。其中第1～3項(xiàng)為特征性幻聽，最后一項(xiàng)為特殊意義妄想，其他均屬精神自動(dòng)癥的被控制體驗(yàn)。這些體驗(yàn)來自病人主訴，有容易確定、臨床使用可靠性高的優(yōu)點(diǎn)。但Bleuler的基本癥狀未引入這一系統(tǒng)，是主要遺憾。

鑒于特征性癥狀在臨床應(yīng)用上有一定局限性，近年來發(fā)展了癥狀聚類(symptom cluster)的診斷方向。如Carpenter等(1976)用PSE檢查方法，收集國際精神分裂癥的多見癥狀，經(jīng)電子計(jì)算機(jī)統(tǒng)計(jì)，找出了9項(xiàng)精神分裂癥的多見癥狀和3項(xiàng)非精神分裂癥的多見癥狀。9項(xiàng)精神分裂癥多見癥狀是：思維鳴響;內(nèi)心被揭露;不能和別人建立情感上的聯(lián)系;情感淡漠;自知力缺乏;妄想泛化;思維不連貫;言談不可信;荒謬的妄想;虛無妄想。3項(xiàng)非精神分裂癥的多見癥狀是：早醒;表情抑郁和情緒昂揚(yáng)。根據(jù)他的資料，80%急性和亞急性精神分裂癥具有5項(xiàng)以上多見癥狀。

當(dāng)前國際上影響較大的診斷標(biāo)準(zhǔn)是世界衛(wèi)生組織制定的國際疾病分類第9次和第10次修訂版(ICD-9、ICD-10)、美國精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊第3版(DSM-Ⅲ)及最近發(fā)表的第4版(DSM-Ⅳ)。

ICD-9、ICD-10有關(guān)精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)與布魯勒的傳統(tǒng)概念相等同，在癥狀學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)方面，重視K.Schneider的一級癥狀，有癥狀標(biāo)準(zhǔn)，癥狀標(biāo)準(zhǔn)中包括了基本人格改變，特征性思維聯(lián)想障礙，被控制感，評議性幻聽;思維剝奪或插入，陰性癥狀和社會退縮。在概念中指出兩條排除癥狀：意識清楚且智力保存。其特點(diǎn)是要求在上述各類癥狀中有兩項(xiàng)，無病程上的要求。要求特征性癥狀至少在1個(gè)月以上的大多數(shù)時(shí)間肯定存在。

美國DSM-Ⅲ(1980)的診斷標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)是以Feighner診斷標(biāo)準(zhǔn)(1972)和Spitzer研究用診斷標(biāo)準(zhǔn)(research diagnostic criteria，RDC)為基礎(chǔ)發(fā)展起來的，有較明確的納入標(biāo)準(zhǔn)和除外標(biāo)準(zhǔn)。其要點(diǎn)有：①急性期有某些精神癥狀;②病后功能有所減退;③起病在45歲以前;④不是由于器質(zhì)性障礙或精神發(fā)育遲滯;⑤病期在6個(gè)月以上。癥狀標(biāo)準(zhǔn)包括思維形式障礙，即言語不連貫、思維聯(lián)想散漫、思維明顯不合邏輯或言語內(nèi)容顯著貧乏。但對各種思維形式障礙的確定時(shí)，要求至少合并有下列的1項(xiàng)：如情感遲鈍、平淡或不恰當(dāng);妄想或幻覺以及緊張癥或其他顯著的行為紊亂。其病期的規(guī)定較嚴(yán)：至少持續(xù)6個(gè)月。此外病后功能有減退。如病期超過2周不到6個(gè)月，稱精神分裂癥樣障礙(schizophreniform disorder)。DSM-Ⅳ取消了起病年齡標(biāo)準(zhǔn)，癥狀學(xué)標(biāo)準(zhǔn)較簡化，合并為5條，即妄想、幻覺、言語紊亂、行為紊亂和陰性癥狀。

我國精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在癥狀標(biāo)準(zhǔn)中，接受了布魯勒的基本癥狀的概念以及附加癥狀中的某些病態(tài)體驗(yàn)內(nèi)容：如精神自動(dòng)癥，原發(fā)性妄想，包括了Schneider的首級癥狀內(nèi)容?？死棕Я值募膊》诸悓W(xué)概念，在我國傳統(tǒng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)中也有一定反映，即病程有不斷發(fā)展的趨勢，導(dǎo)致以人格特殊變化為特點(diǎn)的轉(zhuǎn)歸。由于診斷標(biāo)準(zhǔn)掌握的寬嚴(yán)程度不一，以及研究工作的需要，第1版精神分裂癥操作性診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)表于全國12個(gè)地區(qū)精神疾病流行學(xué)調(diào)查手冊(許又新，1983)。癥狀標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容與DSM-Ⅲ十分接近。

1984年10月中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)精神科分會召開的學(xué)術(shù)討論會議上，進(jìn)一步進(jìn)行了討論。在癥狀標(biāo)準(zhǔn)上規(guī)定更嚴(yán)格一些，要求至少有2個(gè)典型的特征性癥狀或3個(gè)不典型的特征性癥狀。癥狀內(nèi)容與ICD-9相接近。

1989年4月由中華神經(jīng)精神科學(xué)會制訂的中國精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)第2版中(CCMD-Ⅱ)，精神分裂癥的操作性診斷標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容在嚴(yán)重程度標(biāo)準(zhǔn)略有改動(dòng)，其他與1984年標(biāo)準(zhǔn)相同。

1993年7月我國中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)精神科分會，在參考國際分類第10版(ICD-10)和美國診斷統(tǒng)計(jì)手冊第4版(DSM-Ⅳ)草案后，歸納國內(nèi)各地修訂意見，在大連召開CCMD-2修訂會議，形成CCMD-2-R，并于1994年5月在泉州舉行的會議上通過。除嚴(yán)重程度標(biāo)準(zhǔn)在文字上有改動(dòng)，癥狀學(xué)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的8項(xiàng)內(nèi)容中有兩項(xiàng)外，其他與CCMD-Ⅱ相一致(表8)。

現(xiàn)將3種不同精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)比較介紹如下，見表8。

精神分裂癥應(yīng)該做哪些檢查？

本病目前尚無特異性實(shí)驗(yàn)室檢查，當(dāng)出現(xiàn)合并癥，如感染等，實(shí)驗(yàn)室檢查顯示并發(fā)癥的陽性結(jié)果。

自從提出精神分裂癥的概念以來，已從多方面進(jìn)行過腦形態(tài)學(xué)變化及某些有毒代謝物研究，尚未取得肯定結(jié)果，直至近二三十年，由于檢查技術(shù)的進(jìn)步，發(fā)現(xiàn)了一些肯定的結(jié)果。腦影像學(xué)技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)該病存在器質(zhì)性基礎(chǔ)。過去的20年里，影像學(xué)技術(shù)為人們了解活體腦的功能和結(jié)構(gòu)提供了便利途徑，而關(guān)于精神分裂癥腦部異常的研究主要涉及3個(gè)方面。第一，通過CT或MRI尋找使精神分裂癥易感性升高的腦部損傷部位;第二，應(yīng)用功能性影像學(xué)技術(shù)，如PET、SPECT、fMRI，觀察局部神經(jīng)元活動(dòng)情況，從而建立神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙與精神分裂癥臨床特點(diǎn)之間的相互聯(lián)系;第三，通過腦組織的分子結(jié)構(gòu)圖像，明確神經(jīng)元功能缺陷的病理過程的本質(zhì)，如采用PET、SPECT觀察神經(jīng)遞質(zhì)受體，或用MRS檢測神經(jīng)化學(xué)的變化。

1.結(jié)構(gòu)性影像 精神分裂癥的全腦體積縮小和腦室擴(kuò)大是比較一致的觀點(diǎn)，而且灰質(zhì)的體積縮小更為明顯。CT發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者腦室擴(kuò)大而腦組織體積縮小。關(guān)于腦組織縮小的部位說法不一，有的認(rèn)為在顳葉，特別是左側(cè)顳葉，有的認(rèn)為存在普遍的體積縮小，而以額、顳和枕葉明顯。腦室擴(kuò)大在疾病的早期就可被查出，與病前功能缺損、陰性癥狀、治療效果差及認(rèn)知功能缺損有關(guān)。與病程無明顯相關(guān)性。雖然CT異常具有臨床意義，但無診斷特異性。因?yàn)橥瑯拥漠惓Ｔ贏D和酒精中毒的患者中也可見到。部分精神分裂癥患者腦室擴(kuò)大，而另一些具有活動(dòng)性癥狀的患者使用多巴胺阻斷劑療效良好，這些現(xiàn)象使Crow(1980)提出精神分裂癥兩類病理過程的假說，這就是Ⅰ型和Ⅱ型精神分裂癥。Crow認(rèn)為，陰性癥狀與腦組織缺失和腦室擴(kuò)大有關(guān)，但CT未提供這方面的證據(jù)。大多數(shù)研究顯示，腦室擴(kuò)大與臨床的認(rèn)知功能和神經(jīng)心理學(xué)功能缺損有關(guān)。另一些學(xué)者試圖尋找特異的認(rèn)知損害與腦組織缺失的定位關(guān)系，如Raine等(1992)發(fā)現(xiàn)，額葉體積縮小與神經(jīng)心理測試中額葉功能檢查得分減少相關(guān)。以血漿高香草酸水平作為多巴胺能活性的指標(biāo)，Breier等(1993)發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者在藥物誘導(dǎo)的應(yīng)激狀態(tài)下多巴胺能活性異常增高，并認(rèn)為多巴胺能反應(yīng)的幅度與額葉體積呈負(fù)相關(guān)。

MRI的優(yōu)勢是能夠區(qū)分灰質(zhì)和白質(zhì)，能測出特別腦區(qū)結(jié)構(gòu)的大小。使精神分裂癥腦部結(jié)構(gòu)異常的研究從大體結(jié)構(gòu)異常，發(fā)展到研究特異區(qū)域的異常。然而，盡管與精神分裂癥有關(guān)的可能腦區(qū)較多，但肯定的區(qū)域較少。最早的MRI研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者存在選擇性的額葉、大腦總體積和顱內(nèi)體積縮小，提示上述異常與神經(jīng)發(fā)育不完善有關(guān)，而非日后的退行性改變。

關(guān)于額葉的變化是眾多研究的焦點(diǎn)之一，由于前額葉執(zhí)行著較多的皮質(zhì)功能，這些功能在精神分裂癥患者中受損明顯，包括執(zhí)行功能、抽象思維和工作記憶能力等，因此對這一部位的研究較多。近年來研究發(fā)現(xiàn)，慢性和首發(fā)患者中存在額葉萎縮，同時(shí)還有丘腦、杏仁核、海馬、基底核和顳葉萎縮，其中顳上回的體積縮小與幻聽有關(guān)。Andreasen是首次用MRI研究并報(bào)道額葉縮小的學(xué)者，以后有不少研究證實(shí)了這一點(diǎn)。如對前額葉皮質(zhì)進(jìn)行的研究結(jié)果提示，前額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)面積與認(rèn)知能力存在負(fù)相關(guān)。國內(nèi)研究人員在對38例精神分裂癥和34例對照組腦部MRI的研究中發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥的哈氏值，側(cè)腦室體部指數(shù)，第三腦室、左額葉腦溝、胼胝體前后徑及面積均與對照組有顯著差異，這提示精神分裂癥存在側(cè)腦室，尤其是側(cè)腦室前角和第三腦室、左側(cè)額葉腦溝的擴(kuò)大和胼胝體縮小，再一次表明額葉結(jié)構(gòu)的改變在精神分裂癥中的重要意義。該項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，Ⅱ型精神分裂癥患者的側(cè)腦室前角、第三腦室和左額葉腦溝大于Ⅰ型的患者，胼胝體前后徑和面積小于Ⅰ型，表明陰性癥狀與腦萎縮有關(guān)。<30歲的患者與>30歲的患者相比，腦部結(jié)構(gòu)異常無差異，由此提示早年的神經(jīng)發(fā)育障礙可能是引起患者腦部異常及后來發(fā)生精神分裂癥的原因。

顳葉-邊緣系統(tǒng)對精神活動(dòng)具有不同尋常的意義。目前大量研究證實(shí)精神分裂癥患者的這一部位也存在萎縮，體積減小約8%，以左側(cè)更明顯。此外，顳上回的變化與幻聽、思維障礙等陽性癥狀的關(guān)系密切，很值得進(jìn)一步研究。

2.功能性影像 SPECT研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者腦血流從前到后發(fā)生階梯性改變，最嚴(yán)重的損害發(fā)生在額葉，左側(cè)重于右側(cè)。患者幾乎每個(gè)感興趣區(qū)與其他任何一個(gè)感興趣區(qū)的血流灌注之間均存在顯著相關(guān)性，而在正常人中只有特定區(qū)域之間存在相關(guān)性。這一結(jié)果提示，大腦各區(qū)域之間的互動(dòng)關(guān)系在精神分裂癥和正常人之間存在差異，可作為精神分裂癥腦神經(jīng)功能變化及失調(diào)的一種信號。

比較靜息和激活狀態(tài)下精神分裂癥患者的腦血流灌注，發(fā)現(xiàn)在靜息狀態(tài)時(shí)，患者背側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)血流量顯著減少。在激活狀態(tài)時(shí)，正常人該部位的血流灌注增加，而患者并沒有增加。未曾用藥治療的精神分裂癥患者在靜息狀態(tài)下前額葉灌注高于正常人;在激活狀態(tài)下患者該部位灌注不會增加，而正常人則會顯著增加，提示精神分裂癥患者在發(fā)病時(shí)就存在前額葉功能障礙，與結(jié)構(gòu)性影像學(xué)的發(fā)現(xiàn)一致。

國內(nèi)研究人員提出，精神分裂癥腦血流灌注的異常主要在額葉，并與視覺誘發(fā)電位P300振幅的異常相吻合，因此可認(rèn)為精神分裂癥存在額葉整合功能異常，與其陰性癥狀密切相關(guān)。對首發(fā)的精神分裂癥患者進(jìn)行認(rèn)知激活前后的SPECT檢查，比較激活前后SPECT圖像變化的情況。結(jié)果為靜息狀態(tài)下患者與正常人相比，存在顳葉和額葉的灌注改變;激活時(shí)，陰性癥狀為主的患者額、顳葉血流無明顯增加，而陽性癥狀為主的患者上述部位血流灌注增加明顯高于陰性癥狀為主者。癥狀越輕，增加越明顯。

晚發(fā)和早發(fā)精神分裂癥的圖像特點(diǎn)不盡相同，前者表現(xiàn)為雙側(cè)額葉和顳葉血流灌注下降，左半球與右半球的灌注比值下降。左顳葉血流灌注下降對判別患者和對照組最敏感。后者也表現(xiàn)為額葉的低灌注，左額更明顯，但顳葉血流灌注下降不明顯。

精神分裂癥各癥狀群的腦血流灌注特點(diǎn)研究表明，思維形式障礙及夸大妄想與雙側(cè)額葉及顳葉灌注正相關(guān);妄想觀念、幻覺行為及猜疑與雙側(cè)額葉、扣帶回、左側(cè)顳葉和左側(cè)丘腦灌注負(fù)相關(guān);陰性癥狀中刻板思維與左額葉、左顳葉及左頂葉灌注負(fù)相關(guān)。經(jīng)藥物治療及臨床癥狀改善后，殘存的陽性癥狀與腦局部血流灌注之間無相關(guān)性，而陰性癥狀與雙側(cè)額葉、顳葉、扣帶回、基底核及后腦的灌注負(fù)相關(guān)。

以SPECT技術(shù)作為研究藥物作用機(jī)制的手段，該方面的研究主要包括抗精神病藥對局部腦血流灌注的影響及其與臨床療效關(guān)系，以及藥物治療前后特定部位的受體結(jié)合率的變化。血流灌注方面的研究結(jié)果不盡一致，從某種程度上提示抗精神病通過作用于特定的受體和神經(jīng)遞質(zhì)，而不是通過改變局部腦血流灌注起效。神經(jīng)遞質(zhì)方面的研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者D2受體密度指數(shù)高于正常人，且變異較大。服藥患者的配體結(jié)合率均下降，提示其D2受體占有率升高。服用典型抗精神病藥者紋狀體D2受體占有率較未服藥或服用非典型抗精神病藥者高，發(fā)生錐體外系不良反應(yīng)者占有率也較高?；A(chǔ)狀態(tài)時(shí)患者和健康人D2受體利用度無差異，使用苯丙胺后患者的D2受體利用度明顯下降，而過度的多巴胺釋放與患者某些癥狀的加重有關(guān)。從未用藥的精神分裂癥患者，用藥3天后，基底核與額葉的配體結(jié)合率比值的變化與療效和錐體外系不良反應(yīng)明顯相關(guān)：療效好，不良反應(yīng)小的患者比值下降;而療效差，不良反應(yīng)大的患者比值上升。這提示抗精神病藥會引起后一類患者基底核D2受體的上調(diào)。

PET能更清晰地觀察不同刺激下腦部的激活狀態(tài)、某些藥物對腦部的激活情況、特異性中樞部位的受體占有率、各相關(guān)部位的動(dòng)態(tài)變化，以及藥物血濃度及臨床療效間的關(guān)系等。PET的受體研究結(jié)果表明，精神分裂癥患者5HT2受體并不減少?；颊叩腻F體外系不良反應(yīng)與D2受體占有率有關(guān)，后者是劑量依賴性的，且與患者的年齡有關(guān)。

精神分裂癥的fMRI研究常與其認(rèn)知缺陷癥狀研究聯(lián)系在一起。認(rèn)知功能研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的認(rèn)知缺陷癥狀涉及多個(gè)領(lǐng)域，如記憶力、注意力、執(zhí)行功能及整合功能等。不同學(xué)者針對上述不同認(rèn)知缺陷設(shè)計(jì)使用了不同fMRI認(rèn)知研究模式，其中，記憶力(尤其工作記憶)的fMRI研究最多。精神分裂癥患者工作記憶的fMRI研究結(jié)果并不一致，較多研究支持精神分裂癥患者(包括高危后代)額葉背外側(cè)(DLFC)及頂葉后下部的激活低下，但也有一些相反的結(jié)論，得出額葉激活增加。此外，F(xiàn)letcher等研究發(fā)現(xiàn)隨著言語性工作記憶容量的增加，對照組的DLFC激活增加，而精神分裂癥患者上述部位的激活卻隨著容量的增加而減少;Stevens等和Barch等研究發(fā)現(xiàn)言語性工作記憶較非言語性工作記憶激活低下更明顯，可能反映精神分裂癥患者言語性工作記憶的缺陷更明顯。至于治療前后的fMRI研究極少，Wexler等用系列單詞位置記憶測驗(yàn)研究了認(rèn)知訓(xùn)練對認(rèn)知功能的影響，8例病情穩(wěn)定的患者接受為期10周的記憶訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)認(rèn)知訓(xùn)練后精神分裂癥患者左側(cè)額下回的激活較訓(xùn)練前明顯增強(qiáng);Wykes等用倒數(shù)n項(xiàng)測驗(yàn)(n=2)研究精神分裂癥患者認(rèn)知治療前后的變化，發(fā)現(xiàn)認(rèn)知治療后精神分裂癥患者與工作記憶有關(guān)的腦區(qū)(尤其額葉)激活明顯增加。國內(nèi)劉登堂及江開達(dá)等也運(yùn)用fMRI對首發(fā)精神分裂癥患者進(jìn)行了研究，以倒背數(shù)字作業(yè)測驗(yàn)作為刺激模式，倒背數(shù)字作業(yè)測驗(yàn)主要測定被試者對語言材料信息的保持功能，同時(shí)有選擇性注意及執(zhí)行控制的認(rèn)知成分參與。研究發(fā)現(xiàn)，治療前首發(fā)精神分裂癥患者的左側(cè)DLFC(主要是左側(cè)額上回)、左側(cè)額葉腹外側(cè)(VLFC)及左側(cè)頂葉后下部(左側(cè)頂上小葉及左側(cè)緣上回)的激活低下，這與上述已知有關(guān)研究結(jié)果基本一致，提示精神分裂癥患者在發(fā)病初期就存在工作記憶(主要是言語性工作記憶)缺陷。用利培酮或氯丙嗪治療2個(gè)月后復(fù)查fMRI，發(fā)現(xiàn)利培酮治療后，精神分裂癥患者的左側(cè)額上回及左側(cè)額下回的激活低下明顯改善。氯丙嗪治療后，精神分裂癥患者的左側(cè)額上回及左側(cè)額下回的激活低下也有改善，并且，利培酮組及氯丙嗪組在治療前后各腦區(qū)的變化并未發(fā)現(xiàn)明顯差異。進(jìn)一步分析原因，這可能與本研究所取樣本均為以陽性癥狀為主的首發(fā)精神分裂癥有關(guān)，治療后兩組患者的陽性癥狀均明顯改善，與陽性癥狀有關(guān)的認(rèn)知缺陷癥狀亦改善。若進(jìn)一步隨訪，兩組之間可能有差異。

(1)腦部靜息狀態(tài)的研究：對某類疾病患者靜息狀態(tài)下腦部功能的研究往往是作為這類疾病影像學(xué)研究的開始工作，產(chǎn)生的研究結(jié)果也多被用作基線數(shù)據(jù)，用于和其他非靜息狀態(tài)下的結(jié)果作比較。

精神分裂癥患者靜息狀態(tài)下局部腦血流與健康對照組并無差異，所不同的是其額葉相對后部腦區(qū)而言活性并不增加，而在健康對照組中這一特性較明顯，特別在前額葉皮質(zhì)區(qū)表現(xiàn)得更為突出。盡管有另一些研究并不支持這種結(jié)論，但據(jù)此提出的精神分裂癥“低額葉功能”已成為至今為止有關(guān)精神分裂癥的經(jīng)典學(xué)說。此后，運(yùn)用SPECT和PET技術(shù)也發(fā)現(xiàn)了相同的結(jié)果，特別是在前額葉和左側(cè)額葉皮質(zhì)區(qū)。關(guān)于精神分裂癥患者靜息研究的另一重要發(fā)現(xiàn)是基底核活性增加，這似乎是抗精神病藥物治療后的繼發(fā)現(xiàn)象，與健康對照組服用單一劑量抗精神病藥物后殼核活性增加的現(xiàn)象相吻合。

對上述結(jié)果的解釋中遇到的最大問題是難以確定被檢查對象在所謂“靜息狀態(tài)”下的認(rèn)知活動(dòng)情況。因?yàn)樵凇办o息狀態(tài)”下，患者依然存在的情感和認(rèn)知活動(dòng)因人而不同，這一不同則造成相應(yīng)腦部區(qū)域的不同功能狀態(tài)。研究人員甚至已證實(shí)不同的“靜息狀態(tài)”下(閉眼、塞耳、閉眼并塞耳)，健康人會表現(xiàn)出不同的腦部功能狀態(tài)，他們因此認(rèn)為“靜息狀態(tài)”是一個(gè)不恰當(dāng)?shù)拿Q。盡管如此，有關(guān)“靜息狀態(tài)”的研究還是提供了部分精神障礙腦功能缺損的依據(jù)，這為進(jìn)一步研究這些疾病的特質(zhì)提供了可做對照的基線，而如何使“靜息狀態(tài)”成為真正意義上的“靜息”，也已經(jīng)是該領(lǐng)域內(nèi)新的探索方向。

(2)認(rèn)知激活狀態(tài)下腦功能的研究：采用認(rèn)知激活任務(wù)，測量受試者在完成任務(wù)時(shí)的腦功能狀態(tài)是精神疾病研究中使用較多的影像學(xué)方法之一，為“在線”評估腦功能提供了途徑。如使用激活前額葉皮質(zhì)區(qū)的認(rèn)知任務(wù)對精神分裂癥認(rèn)知功能進(jìn)行研究就是一個(gè)范例。這些認(rèn)知任務(wù)包括持續(xù)作業(yè)試驗(yàn)、威斯康星卡片分類試驗(yàn)、瑞文漸進(jìn)模型試驗(yàn)和工作記憶試驗(yàn)等，精神分裂癥患者在完成上述作業(yè)時(shí)，前額葉激活水平較對照組低下。由于精神分裂癥患者通常的行為應(yīng)答和反應(yīng)水平均在較低水平，所以這類研究存在的問題是，無法肯定受試者在進(jìn)行認(rèn)知任務(wù)的同時(shí)腦部功能是否被“在線”成像，或“即時(shí)成像”，同時(shí)也無法確定前額葉激活水平低下是精神分裂癥應(yīng)答和反應(yīng)水平低下的原因還是結(jié)果。為回答后一問題，研究人員設(shè)計(jì)了這樣的方案，即對有著與精神分裂癥患者類似的低應(yīng)答和反應(yīng)模式的亨廷頓病(HD)的患者進(jìn)行威斯康星卡片分類試驗(yàn)，但HD患者未表現(xiàn)出低額葉激活水平。這至少從一定程度上說明，無法將低額葉激活水平簡單歸因于低應(yīng)答水平。

用H215O PET技術(shù)檢查精神分裂癥患者，完成多級記憶任務(wù)時(shí)的前額葉皮質(zhì)血流情況。當(dāng)任務(wù)為回憶幾個(gè)單詞時(shí)，患者完成任務(wù)的情況和其前額葉的激活情況均與對照組相似;當(dāng)要求回憶的單詞數(shù)量增加時(shí)，患者對任務(wù)的完成情況變差，且該臨床表現(xiàn)與患者的前額葉血流無法隨認(rèn)知任務(wù)的負(fù)荷加重而相應(yīng)增加有關(guān)，提示患者前額葉對認(rèn)知任務(wù)的響應(yīng)能力下降可能僅在患者無法完成認(rèn)知任務(wù)的要求時(shí)才會顯現(xiàn)。

此外，精神分裂癥患者前額葉激活的異常因所采用的認(rèn)知激活任務(wù)的特點(diǎn)不同而呈現(xiàn)不同情況。如患者在完成語詞流暢性任務(wù)時(shí)表現(xiàn)出前額葉低激活水平，而在完成語意決定任務(wù)時(shí)則不出現(xiàn)這一現(xiàn)象。盡管上述兩項(xiàng)任務(wù)均屬語詞加工任務(wù)，并都與前額葉激活有關(guān)，但前者的要求是根據(jù)提示產(chǎn)生詞匯，而后者要求對外部的刺激語匯進(jìn)行分類。因此推測精神分裂癥患者前額葉低激活水平與其內(nèi)源性的合成能力缺陷有關(guān)。

(3)精神癥狀的研究：

①癥狀群與局部腦功能關(guān)系的研究：精神分裂癥患者存在3組較具特征性的臨床癥狀，即“陰性癥狀”、“思維障礙”和“陽性癥狀”(即幻覺和妄想)。用PET檢查患者局部腦血流的方法，發(fā)現(xiàn)陰性癥狀與前額葉血流呈負(fù)相關(guān);思維障礙與扣帶回的功能相關(guān);而幻覺與妄想與顳葉中部皮質(zhì)區(qū)的血流相關(guān)。

如果將抑郁癥的癥狀分為3組，采用相同的方法對抑郁癥進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，其中的焦慮癥狀與扣帶回后部和頂葉下部皮質(zhì)區(qū)的血流正相關(guān);精神運(yùn)動(dòng)性遲滯和抑郁情緒與左背側(cè)前額葉和頂葉皮質(zhì)區(qū)血流負(fù)相關(guān);而認(rèn)知功能則與左側(cè)前額葉中部皮質(zhì)血流正相關(guān)。此外，還發(fā)現(xiàn)無論是單相還是雙相抑郁，患者腹側(cè)皮質(zhì)區(qū)相對胼胝體膝部有功能異常下降;而在雙相躁狂患者，則表現(xiàn)為該部分功能上升。這一現(xiàn)象提示該區(qū)域的功能狀況可能是情感狀態(tài)依賴性的，即隨情感狀態(tài)的變化而變化。

②癥狀發(fā)作時(shí)的即刻腦功能研究：一些研究人員認(rèn)為比較相同疾病診斷的患者發(fā)生某一癥狀的當(dāng)時(shí)和不發(fā)生癥狀時(shí)的腦部功能情況，是揭示癥狀特質(zhì)更為直接的方法。他們比較了有幻聽癥狀的精神分裂癥患者和無幻聽癥狀的患者的腦部功能，發(fā)現(xiàn)有幻聽癥狀的患者顳葉外側(cè)部的代謝水平相對較低，而右下側(cè)額葉區(qū)的代謝相對較高。另有研究比較同一組患者在存在豐富幻聽時(shí)和幻聽癥狀緩解后的腦功能。對有幻聽癥狀的患者，要求其在聽見幻聽時(shí)移動(dòng)其手指，試驗(yàn)人員則在看見其手指移動(dòng)的當(dāng)時(shí)進(jìn)行腦功能成像。結(jié)果發(fā)現(xiàn)成像當(dāng)時(shí)有幻聽的患者左下額葉區(qū)的局部血流較無幻聽的患者升高，左側(cè)前扣帶回和顳葉皮質(zhì)的血流也相對較高。其他研究人員重復(fù)上述試驗(yàn)時(shí)，將移動(dòng)手指的要求改為撳按鈕，結(jié)果提示幻聽與紋狀體、丘腦和顳葉中部皮質(zhì)區(qū)的功能有關(guān)。

這些試驗(yàn)均以“捕捉”癥狀發(fā)生當(dāng)時(shí)的腦功能變化為目的，但存在這樣的缺陷，即精神癥狀常常是一種主觀體驗(yàn)，試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量將最終取決于患者報(bào)告其癥狀的可信度和忠實(shí)度。而且，標(biāo)記癥狀發(fā)生的過程，如移動(dòng)手指或撳按鈕這些動(dòng)作本身也可能影響腦部的功能狀態(tài)。

對精神癥狀進(jìn)行橫向研究是指對出現(xiàn)于不同疾病中的同一類癥狀進(jìn)行研究，這一方法尤其適用于精神科，因?yàn)橹T如妄想、抑郁和幻覺常在不同的精神疾病中出現(xiàn)。一系列的研究比較了繼發(fā)于HD和帕金森病(PD)的抑郁與神經(jīng)影像功能的關(guān)聯(lián)。部分結(jié)果提示，雙側(cè)眶部、前額葉下部和前顳葉皮質(zhì)區(qū)在兩組患者中均呈低代謝;也有部分研究支持伴抑郁癥狀的PD患者表現(xiàn)為雙側(cè)額葉中部和前扣帶回皮質(zhì)區(qū)低代謝水平。盡管結(jié)果不同，但均提示抑郁癥狀本身可能獨(dú)立于其所伴發(fā)的疾病，與聯(lián)系額葉、顳葉皮質(zhì)和紋狀體神經(jīng)通路的功能相關(guān)。這一神經(jīng)通路的功能缺損將可能導(dǎo)致原發(fā)性抑郁，或與基底核部位相關(guān)的其他疾病。此外，對伴有精神運(yùn)動(dòng)貧乏的精神分裂癥和伴有精神運(yùn)動(dòng)性遲滯的抑郁癥進(jìn)行比較研究后發(fā)現(xiàn)，這類癥狀與左背側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)(DLPFC)的功能下降有關(guān)，而與其伴發(fā)于何種疾病無關(guān)。從上述研究可知，腦部存在著某些特定結(jié)構(gòu)區(qū)或神經(jīng)通路，一些精神癥狀的發(fā)生可能與這些部位的功能有關(guān)，而與癥狀發(fā)生于何種精神疾病無關(guān)。

3.神經(jīng)受體影像學(xué)技術(shù)對精神分裂癥神經(jīng)遞質(zhì)理論的研究 精神分裂癥是目前眾多精神障礙中神經(jīng)遞質(zhì)理論相對完善的一個(gè)，主要涉及多巴胺和5-HT兩大遞質(zhì)系統(tǒng)，有關(guān)方面的分子影像學(xué)研究的重點(diǎn)也多集中于此。此類研究的主要設(shè)計(jì)模式可分兩類：一類稱為“臨床研究”，目的是了解精神疾病在神經(jīng)遞質(zhì)和受體等神經(jīng)化學(xué)方面的異常，并進(jìn)一步了解疾病的病理生理機(jī)制;另一類是“受體占位研究”，用于更好地了解藥物的作用機(jī)制和途徑。

中樞的多巴胺受體主要位于皮質(zhì)和紋狀體，由于適合于皮質(zhì)多巴胺受體的放射性配體的開發(fā)和研制較晚，因此關(guān)于紋狀體多巴胺受體方面的研究較多。臨床研究證實(shí)，精神分裂癥患者紋狀體的多巴胺D2受體密度高于正常對照組。使用安非它明以刺激多巴胺的釋放，釋放的高峰與安非它明所致的一過性精神癥狀明顯相關(guān)，這一現(xiàn)象與患者以往是否使用過抗精神病藥無關(guān);而且，上述現(xiàn)象僅在患者疾病加重時(shí)出現(xiàn)，在癥狀緩解后消失。對于該現(xiàn)象最常見的解釋是患者的多巴胺釋放因安非它明的刺激而增加，另一解釋則是患者的D2受體對于多巴胺的親和力增加。

安非它明刺激試驗(yàn)的缺陷在于突觸間隙多巴胺的變化是由于非生理性刺激引起的，而且試驗(yàn)也未能提供有關(guān)突觸間隙多巴胺基線濃度的數(shù)據(jù)。使用A甲基旁酪氨酸(AMPT)以抑制多巴胺的合成，并通過配體與突觸后D2受體結(jié)合率的增加來評估抑制前突觸間隙多巴胺的基線水平及其與突觸后D2受體的結(jié)合率。由于上述配體與突觸后D2受體結(jié)合率增加現(xiàn)象僅出現(xiàn)于體內(nèi)試驗(yàn)，而未在體外試驗(yàn)中出現(xiàn)，因此提示該現(xiàn)象與受體上調(diào)無關(guān)，而是由于內(nèi)源性的多巴胺消耗和原本被多巴胺結(jié)合的D2受體重新被解離有關(guān)。由上述試驗(yàn)證實(shí)，精神分裂癥患者的疾病發(fā)作期，其D2受體與多巴胺的結(jié)合率高于健康對照組，這與患者突觸間隙多巴胺水平較高的假說相吻合。

此外，使用特異放射性標(biāo)記的配體對多巴脫羧酶和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的研究也同樣證實(shí)了精神分裂癥患者的多巴胺水平增高。

目前的“受體占位研究”主要用于對藥物的受體作用機(jī)制的研究及經(jīng)典與非經(jīng)典抗精神病藥物的比較研究。一般經(jīng)典抗精神病藥的D2受體占有率為70%～89%，而氯氮平占有率為28%～63%。即使將前者的劑量加至臨床使用劑量的上限，后者則用臨床使用劑量的下限，它們各自的受體占有率仍維持在原來的范圍內(nèi)，提示D2受體占有率與藥物劑量無關(guān)，而是藥物特性的一個(gè)指標(biāo)，可用于區(qū)分經(jīng)典與非經(jīng)典抗精神病藥。然而對利培酮和奧氮平這兩類非經(jīng)典抗精神病藥的研究結(jié)果不支持這一說法，因?yàn)閮烧叩腄2受體占有率均隨劑量的加大而升高。

關(guān)于5-HT的臨床研究目前尚無重大突破，原因是其配體的非特異性結(jié)合率高，標(biāo)記/干擾率低，血漿內(nèi)的游離物難以測量，腦內(nèi)清除率低。受體占位研究結(jié)果表明，5-HT2A受體的拮抗作用是非經(jīng)典抗精神病藥物區(qū)別于經(jīng)典抗精神病藥的特征，而，5-HT2A受體阻斷后所致臨床癥狀的改善依然是今后研究的方向。

4.精神分裂癥腦誘發(fā)電位的改變

(1)P300：國外對精神分裂癥P300研究，主要有以下幾方面的發(fā)現(xiàn)：①波幅下降。精神分裂癥P300波幅明顯減低，可能是信息主動(dòng)加工過程的障礙以及由于被動(dòng)注意缺損的結(jié)果。最近研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥的高危兒童P300波幅減低，認(rèn)為P300可作為一項(xiàng)發(fā)病前預(yù)測指標(biāo)。②潛伏期延長。有20%～30%分裂癥患者P300潛伏期延長，超過2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差;且發(fā)現(xiàn)精神分裂癥高危兒童P300潛伏期顯著縮短。③P300分布于不同腦區(qū)。精神分裂癥患者P300在頭皮左中和后顳區(qū)活動(dòng)缺損。

Olichney(1998)報(bào)道了P300波幅和發(fā)病年齡較晚的老年精神分裂癥的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)聽覺P300在發(fā)病年齡較早的精神分裂癥患者波幅下降，但發(fā)病年齡較晚的老年精神分裂癥中未見有類似的改變。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病年齡早和發(fā)病年齡晚的精神分裂癥患者中，聽覺P300的N100和N200波幅沒有差別;而發(fā)病年齡早的精神分裂癥患者的P300波幅比正常值有極顯著下降。發(fā)病年齡晚的精神分裂癥患者，其P300的波幅大多數(shù)均在正常值范圍內(nèi)，這表明發(fā)病年齡較早的精神分裂癥患者有更嚴(yán)重的信息加工缺陷。

Weir(1998)描述了精神分裂癥和抑郁癥的P300潛伏期和地形圖分布。根據(jù)DSM-Ⅲ-R診斷標(biāo)準(zhǔn)，檢測19例右利手的陽性精神分裂癥患者、14例右利手的抑郁癥患者及31例正常人P300地形圖，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的左側(cè)中央?yún)^(qū)顯著缺陷，而抑郁癥患者右側(cè)聽覺P300地形圖中有缺陷。精神分裂癥患者的潛伏期比正常人延長22ms，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析有顯著性差別;而抑郁癥的潛伏期比正常人延長10ms，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析無顯著性差別。

Buchsbaum等人認(rèn)為N100波幅的升高或降低反映了調(diào)控大腦皮質(zhì)感覺傳入通路的“閥門結(jié)構(gòu)”開閉程度。N100的波幅隨著光刺激強(qiáng)度的增高而升高。N100波幅除了受到刺激強(qiáng)度的影響外，還受人格因素的影響。他們還發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者P300的N100～P200波幅下降;慢性精神分裂癥的N100波幅改變與急性精神分裂癥不同，前者升高，而后者降低。N100被認(rèn)為與選擇性注意有關(guān)。

精神分裂癥P300的P3波幅下降是國內(nèi)外研究報(bào)道一致的發(fā)現(xiàn)。P300中靶P3波幅降低可能是精神分裂癥的屬性標(biāo)志之一，因?yàn)檫@一變異可見于緩解期的患者和部分高危人群。

(2)CNV：Ruiloba發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者CNV有以下改變：①基本波形變異大，無規(guī)律性;②最高峰電位下降，平均波幅下降，且發(fā)現(xiàn)幻聽、抑郁、妄想等精神癥狀患者，CNV波幅更低;③CNV全程時(shí)間延長;④操作反應(yīng)測試的錯(cuò)誤增加;E.指令刺激后負(fù)變化的時(shí)程(PINV)延長。

江開達(dá)等(1982)報(bào)道了76例精神分裂癥CNV研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：①波形特點(diǎn)：指令信號后負(fù)相期待波的形態(tài)不規(guī)則，穩(wěn)定性差。②CNV總時(shí)程延長，以PINV更明顯。慢性精神分裂癥患者CNV總時(shí)程延長至1612.9ms，而正常組僅為1154.6ms，差別非常顯著。慢性精神分裂癥PINV潛伏期為677.2ms，正常組為220.2ms，差別非常顯著。同時(shí)，提出PINV超過400ms可作為精神分裂癥臨床診斷的電生理參考指標(biāo)之一。③CNV的峰電位下降：急性和慢性精神分裂癥患者CNV峰電位均值分別為11.9±4.3μV、14.3±4.7μV，正常人組為16.7±4.9μV，差別非常顯著。④指令信號前負(fù)變化面積縮小，指令信號后負(fù)變化面積增大。⑤指令信號后按鍵反應(yīng)的時(shí)間明顯延長，慢性精神分裂癥患者更明顯。⑥CNV時(shí)程和波幅變化與精神分裂癥患者臨床癥狀緩解程度呈平行相關(guān)，急性患者經(jīng)治療后精神癥狀緩解，病情趨于穩(wěn)定時(shí)，其CNV波形亦趨穩(wěn)定，波幅升高，PINV潛伏期縮短(治療前535.4±380.2ms，治療后149.5±40.6ms)，認(rèn)為CNV峰電位和PINV時(shí)程可作為評定患者近期療效的一項(xiàng)客觀的參考指標(biāo)。

(3)N400：吳良堂等(1995)發(fā)現(xiàn)：精神分裂癥患者未服藥組N400波形多不規(guī)則，波幅下降，甚至消失，潛伏期延長。N400的波幅下降，表明其在語意期待方面有缺陷。N400的潛伏期延長，提示信息過程的的延擱。

任巖等(1997)報(bào)道：精神分裂癥患者能誘發(fā)出明顯的N400成分，在未服藥時(shí)，N400的波幅明顯低于正常人，波形也不同。在可能是精神分裂癥患者的思維障礙等影響了大腦對信息的處理能力，因此對語意的非預(yù)期性差，對語意差異的辨認(rèn)能力較低，語言信息處理能力不如正常人，造成N400異常。

侯沂(1993)對19例精神分裂癥患者的事件相關(guān)電位N400進(jìn)行對照研究發(fā)現(xiàn)：精神分裂癥患者的N400潛伏期較正常對照組明顯延長，波幅降低，額區(qū)更加明顯。提示精神分裂癥患者的語言發(fā)生機(jī)制及信息處理可能存在某種程度的障礙。

(4)MMN：精神分裂癥患者在MMN實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)波幅下降，Javitt(1993)報(bào)道14例慢性精神分裂癥患者的波幅下降。MMN波幅與年齡、智商無顯著相關(guān)。波幅改變是精神疾病MMN研究頗為一致的結(jié)果。

(5)SEP：Shagass和Schwartz等報(bào)道，刺激100ms以前，精神分裂癥患者的SEP波幅大于正常人，慢性患者大于急性精神分裂癥患者。Shagass將精神分裂癥患者分為兩組：一是慢性組(包括慢性病程的未分化型、妄想型、單純型);二是“其他”組(包括緊張型、情感型、急性發(fā)作的精神分裂癥)。從C3、C4處記錄到的SEP發(fā)現(xiàn)，慢性組在N60處波幅特別高，這可能是慢性精神分裂癥患者的一個(gè)特征。Shagass還報(bào)道了在精神分裂癥患者中，抑郁癥狀量表評分低，而簡明精神癥狀量表評分高的精神分裂癥患者，其100ms內(nèi)的SEP波幅比抑郁癥癥狀量表評分高而簡明精神癥狀量表評分低的分裂癥患者為高，且變異小。另外，在體感刺激100ms以后的N130、P180、P280波，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者比正常人的波幅低，且不規(guī)則。

江開達(dá)等(1996)報(bào)道精神分裂癥患者SEF主波P2波幅為1.26±0.9μV，正常人為3.5±1.2μV，兩者有極顯著性差異。發(fā)現(xiàn)精神分裂癥的SEP波形變異還表現(xiàn)在部分患者P1或P3波較P2主波大。另外，還發(fā)現(xiàn)無論是正常人或是精神分裂癥患者的P1、P3波的出現(xiàn)率均高于VEP、AEP，這可能與VEP、AEP傳導(dǎo)途徑的神經(jīng)元換元次數(shù)及各種神經(jīng)元的反應(yīng)敏感度不同有關(guān)。

(6)AEP、VEP：Shagass復(fù)習(xí)有關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥AEP、VEP的主要改變歸納為：①主波群(N1-P2-N2)變異明顯大于正常對照組;②波幅降低;③潛伏期縮短;④后節(jié)律(300ms后)成分的活躍性低，表現(xiàn)P3波的各出現(xiàn)率低、幅度低;⑤恢復(fù)功能改變，波幅恢復(fù)低于正常水平。

張明島1983年曾報(bào)道82例精神分裂癥患者AEP和VBP的變化，主要有以下發(fā)現(xiàn)：①波形特點(diǎn)：急、慢性精神分裂癥患者AEP、VEP波形變異較正常人組大，急性精神分裂癥患者更為明顯，主波群(N1-P2-N2)形態(tài)不規(guī)則、不穩(wěn)定。同一患者在相同時(shí)間內(nèi)兩輪實(shí)驗(yàn)波形無一致性可循。②波幅降低：急、慢性精神分裂癥患者N1-P2平均波幅較正常人組下降25%～30%，P2-N2波幅下降30%～40%，P2波幅下降17.5%～37.5%，與正常對照組間均有非常顯著的差異。③潛伏期：急性患者P2波潛伏期較正常人組短，而慢性患者P2潛伏期與正常人組比較差異不明顯。

Roth、Schlor通過對VEP N1和P2潛伏期研究發(fā)現(xiàn)，潛伏期前移與陽性癥狀有關(guān)，而潛伏期延遲與情感淡漠等陰性癥狀有關(guān)。Schwartz、Kopf分析了不同刺激強(qiáng)度VEP，比較了陰性、陽性癥狀之間VEP潛伏期的差異，結(jié)果顯示，在低強(qiáng)度的刺激下，陽性癥狀組的平均P2潛伏期顯著小于陰性癥狀組。Crow曾提出陰性癥狀代表著一種可能的器質(zhì)性病變，它是由于大腦某區(qū)域的損害導(dǎo)致功能喪失。

(7)P50：王建軍等(2001)研究顯示精神分裂癥組呈現(xiàn)兩種改變：C-P50波幅降低和T-P50抑制減弱(T-P50波幅和T/P比的顯著升高)，即感覺門異常。他們還發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者P50與病程無關(guān)，從另一方面反映出該病的感覺門缺陷有其固有的物質(zhì)基礎(chǔ)。不少研究者認(rèn)為，精神分裂癥的注意障礙可能屬于對注意的選擇和維持問題，這與中樞性抑制功能障礙有關(guān)。

Venables(1964)提出，精神分裂癥患者由于不能有效地過濾刺激以至于被過多的刺激所“淹沒”，從而表現(xiàn)出分裂的癥狀。Epstein等(1970)認(rèn)為精神分裂癥患者在刺激輸入增多時(shí)缺乏對輸入信息的整合，并推測精神分裂癥患者的注意和知覺障礙是由感覺傳入的過濾或節(jié)制缺陷所致，因?yàn)檫@種缺陷會導(dǎo)致過度警覺和辨別困難。進(jìn)一步的研究提示，中樞多巴胺功能亢進(jìn)與條件反應(yīng)P50波幅及潛伏期降低有關(guān)，去甲腎上腺素功能亢進(jìn)與感覺門控缺陷有關(guān)。

5.精神分裂癥影像學(xué)研究中存在的問題 無論是結(jié)構(gòu)性還是功能性影像學(xué)研究，都存在這樣一個(gè)問題，即對精神分裂癥的異質(zhì)性缺乏足夠的重視。陽性型和陰性型，伴認(rèn)知缺損和不伴認(rèn)知缺損型，這些是人們已經(jīng)知道的亞型，但一定還存在不知道的亞型。因此在進(jìn)行任何研究時(shí)應(yīng)該首先確定所要研究的亞型，以便使樣本純化而獲得可靠結(jié)論。另外，額葉的功能和結(jié)構(gòu)缺損是精神分裂癥最值得關(guān)注的影像學(xué)發(fā)現(xiàn)，但這似乎與陰性癥狀的關(guān)系更加密切。至于陽性癥狀，是否也有哪一個(gè)部位與之對應(yīng)呢?額葉的問題是精神分裂癥的特征性表現(xiàn)還是狀態(tài)性指標(biāo)?這些問題可在對癥狀消失前后的患者腦部情況進(jìn)行研究后了解，但至少目前答案仍是未知。

總之，精神分裂癥不同亞型或癥狀群與大腦不同區(qū)域rCBF的關(guān)系較為復(fù)雜。由于不同的研究者采用的研究方法不盡相同，故結(jié)果有一定的差異，需采用統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)及方法進(jìn)行研究，以便闡明精神分裂癥亞型或精神病理癥狀與影像學(xué)指標(biāo)變化之間的關(guān)系。

精神分裂癥容易與哪些疾病混淆？

具有典型精神分裂癥的病例，按操作性診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷一般不困難。當(dāng)癥狀表現(xiàn)不典型、不明確時(shí)，需要與下列疾病鑒別。

1.神經(jīng)衰弱 部分精神分裂癥病人，特別是以陰性癥狀為早期表現(xiàn)者，早期可出現(xiàn)無力、遲鈍、完成工作困難、注意力不集中等類似神經(jīng)衰弱癥狀。但神經(jīng)衰弱病人的自知力是完整的，病人完全了解自己病情變化和處境;有時(shí)還對自己的病情作出過重的估價(jià)，情感反應(yīng)強(qiáng)烈，積極要求治療。早期精神分裂癥病人有時(shí)雖可有自知力，但不完整，沒有相應(yīng)的情感反應(yīng)和迫切治療的要求。若仔細(xì)追溯病史，詳細(xì)了解病情，則可發(fā)現(xiàn)這些病人有興趣減少、情感遲鈍、行為孤僻或思維離奇等陰性癥狀。

2.強(qiáng)迫性神經(jīng)癥 部分精神分裂癥的早期階段以強(qiáng)迫狀態(tài)為主，此時(shí)需要與強(qiáng)迫性神經(jīng)癥鑒別。精神分裂癥強(qiáng)迫狀態(tài)具有內(nèi)容離奇、荒謬和不可理解的特點(diǎn)，自知力一般不完整，病人擺脫強(qiáng)迫狀態(tài)的愿望不強(qiáng)烈，為強(qiáng)迫癥狀糾纏的痛苦體驗(yàn)也不深刻，這些都與強(qiáng)迫性神經(jīng)癥不同。隨著病程的進(jìn)展，情感反應(yīng)日趨平淡，并在強(qiáng)迫性癥狀的背景上，逐漸出現(xiàn)精神分裂癥的特征性癥狀。

3.抑郁癥，抑郁發(fā)作 精神分裂癥早期癥狀中，按Hafner的資料，慢性起病的精神分裂癥中，抑郁情緒的累計(jì)患病率可高達(dá)80%，需要引起臨床的重視，以期早期發(fā)現(xiàn)，避免漏診，或診斷為神經(jīng)衰弱。

4.躁狂癥，躁狂發(fā)作 急性起病并表現(xiàn)興奮躁動(dòng)的精神分裂癥病人，外觀上可以與躁狂病人相似，兩者的情感反應(yīng)以及與周圍的接觸明顯不同。躁狂癥病人的情感活躍、生動(dòng)、有感染力，情感表現(xiàn)，不論喜怒哀樂，均與思維內(nèi)容相一致，與周圍環(huán)境協(xié)調(diào)配合，保留著與人情感上的交往。精神分裂癥病人雖然活動(dòng)增多，但病人與環(huán)境接觸不好，情感變化與環(huán)境也不配合，且動(dòng)作較單調(diào)刻板。

5.反應(yīng)性精神障礙，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙 在精神創(chuàng)傷直接影響下發(fā)病的精神分裂癥病人，在疾病早期思維和情感障礙均可帶有濃厚的反應(yīng)色彩，需要與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙相鑒別。但精神分裂癥隨著病情的發(fā)展，妄想的內(nèi)容離精神因素愈來愈遠(yuǎn)，日益脫離現(xiàn)實(shí)，在結(jié)構(gòu)和邏輯推理上愈來愈荒謬。病人不主動(dòng)暴露內(nèi)心體驗(yàn)和缺乏相應(yīng)的情感反應(yīng)。創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙病人的情感反應(yīng)鮮明強(qiáng)烈。精神癥狀隨著精神刺激的解除而逐漸減輕、消失。

6.偏執(zhí)性精神障礙 偏執(zhí)性精神障礙是一組疾病的總稱，其共同特點(diǎn)是以系統(tǒng)的妄想為主要臨床癥狀，行為和情感反應(yīng)與妄想觀念相一致，無精神衰退，智能保持良好，包括偏執(zhí)狂、偏執(zhí)性精神病或偏執(zhí)狀態(tài)。

精神分裂癥偏執(zhí)型有時(shí)需要與偏執(zhí)狂和偏執(zhí)性精神病相鑒別。后兩者都是在不健全人格和心理因素相互作用而發(fā)生的。這類病人多具有特殊的性格缺陷，表現(xiàn)為主觀、固執(zhí)、敏感、多疑、自尊心強(qiáng)、自我中心和自命不凡的特點(diǎn)，尤其在偏執(zhí)狂更為突出。后者的妄想是在對事實(shí)片面評價(jià)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來，思維始終保持有條理和有邏輯，情感和行為與妄想相一致，無精神衰退是與精神分裂癥不同，在鑒別上有重要意義。

7.軀體疾病所致的精神障礙 在軀體因素誘發(fā)下起病的精神分裂癥病人，起病急，早期可出現(xiàn)意識障礙、定向錯(cuò)誤、幻視等癥狀，需要與癥狀性精神病相鑒別。癥狀性精神病雖可出現(xiàn)類似精神分裂癥的癥狀，但這些癥狀是在意識障礙的背景上出現(xiàn)的，幻覺以恐怖性幻視為主，且有晝輕夜重的波動(dòng)性。當(dāng)意識障礙減輕或消失時(shí)，病人與環(huán)境接觸良好，情感反應(yīng)保存，沒有精神分裂癥的特征性癥狀。

8.腦器質(zhì)性精神病 腦器質(zhì)性精神病多具有智能障礙和神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征，一般鑒別診斷不難。近年來散發(fā)性病毒性腦炎較多見，常以精神癥狀為首發(fā)癥狀。據(jù)報(bào)道，近半數(shù)病人早期階段未見神經(jīng)系統(tǒng)體征，因而容易造成誤診。常見的精神癥狀有：木僵狀態(tài)，淡漠少語，精神運(yùn)動(dòng)性興奮，幻覺，視覺變形和妄想等。各地報(bào)道中誤診為精神分裂癥的并不少見。這類病人如周密觀察，往往能及時(shí)發(fā)現(xiàn)病人有定向、記憶和注意障礙，以及大小便失禁等腦器質(zhì)性損害癥狀，可資鑒別。如果有腦電圖異常及腦脊液改變，則可作為診斷的重要依據(jù)。

癲癇朦朧狀態(tài)時(shí)可見到類似精神分裂癥的思維障礙，如思維不連貫和被控制感等。根據(jù)病史以及癲癇病人特有的思維黏滯性和贅述，且情感反應(yīng)保持良好，對治療合作等，鑒別診斷并不困難。此外，癲癇病人有特殊的腦電圖改變，也是鑒別的重要根據(jù)。

9.腦腫瘤 因明顯精神癥狀而收住精神病院的腦腫瘤病人約占住院病人的0.13%(上海)。經(jīng)手術(shù)、腦室造影或尸檢確診者19例(上海12例，北京安定醫(yī)院7例)。發(fā)生部位以顳葉最常見，其次為顳葉深部和第三腦室后部。多因腫瘤生長在“靜區(qū)”，早期階段缺乏神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征造成誤診。病人的精神癥狀表現(xiàn)為：豐富的幻覺、妄想、木僵或抑郁伴有自殺企圖。詳細(xì)檢查時(shí)，則可發(fā)現(xiàn)不同程度的記憶障礙和智能障礙，以及淡漠、呆滯等慢性腦器質(zhì)性綜合征，并可見嗜睡或亞急性意識模糊狀態(tài)。誤診病例均系以行為紊亂、多疑、性格改變?yōu)槭装l(fā)癥狀者。

10.病態(tài)人格 某些精神分裂癥病人可以假性病態(tài)人格的表現(xiàn)為其早期癥狀，特別以青少年起病、病程進(jìn)展緩慢者，容易誤診為病態(tài)人格。此時(shí)鑒別診斷必須詳細(xì)了解病人的生活經(jīng)歷，在家庭、學(xué)校各方面的表現(xiàn)，以及個(gè)性發(fā)展經(jīng)過。病態(tài)人格是個(gè)性發(fā)展的偏離，不是一個(gè)疾病的過程，在不順利的環(huán)境下個(gè)性缺陷可以更為明顯，屬量的變化。

精神分裂癥可以并發(fā)哪些疾?。?

由于疾病本身的特征，精神分裂癥是一種反復(fù)發(fā)作的慢性遷延性疾病，病情容易反復(fù)。每一次復(fù)發(fā)都有可能導(dǎo)致患者大腦的永久性損傷，認(rèn)知功能進(jìn)一步受損、社會功能進(jìn)一步下降;對于患者家屬，復(fù)發(fā)意味著親人病情的惡化和多次強(qiáng)制性的住院治療，必須承擔(dān)更大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和情感壓力;對于醫(yī)務(wù)工作者，復(fù)發(fā)會增加治療的難度，以及最終預(yù)后的不理想。因此有效預(yù)防精神分裂癥的復(fù)發(fā)已經(jīng)成為一個(gè)需要迫切解決的問題。

另外，患者對任何其它疾病都沒有特殊的免疫力，反之，由于精神癥狀，生活自理能力差，罹患其它軀體疾病的機(jī)會增多。要指出的是:精神分裂癥和其它軀體疾病在治療上存在著對抗性的矛盾，有以下幾種情況:

(1)精神分裂癥并發(fā)結(jié)核病:因?yàn)榫穹至寻Y病人具有生活懶散、退縮、飲食不主動(dòng)、孤獨(dú)少動(dòng)等癥狀，常導(dǎo)致營養(yǎng)狀況下降及機(jī)體抵抗力差，所以易并發(fā)結(jié)核病，如肺結(jié)核及腸結(jié)核等。并發(fā)肺結(jié)核的處理方法是:首先請精神科醫(yī)師和結(jié)核科醫(yī)師會診，看看兩個(gè)病各自的嚴(yán)重程度如何。如精神分裂癥病情已趨穩(wěn)定，而肺結(jié)核正在活動(dòng)期，應(yīng)到結(jié)核病醫(yī)院住院治療，由精神科醫(yī)師提供精神科治療的具體方案;如果相反，則應(yīng)到精神病醫(yī)院治療;如果兩種病都很重，則應(yīng)由兩個(gè)科的醫(yī)師通過會診進(jìn)行協(xié)商。當(dāng)兩種病都很嚴(yán)重時(shí)，在治療上甚為棘手，且存在著很大的矛盾。如肺結(jié)核需要充分休息，而精神分裂癥患者往往興奮躁動(dòng)或受幻覺、妄想支配而到處亂跑，促使結(jié)核病惡化;嚴(yán)重的肺結(jié)核患者軀體衰弱，使精神病的治療用藥又受到很大限制。因此，這樣的病人一定要及時(shí)送醫(yī)院，由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師給予治療。目前我國較大的精神病醫(yī)院都設(shè)有結(jié)核病區(qū)，可收治這一類病人。在50年代以前，精神分裂癥患者的結(jié)核患病率很高，而近20年來隨著精神科醫(yī)療水平的提高及精神醫(yī)學(xué)的發(fā)展，精神分裂癥并發(fā)肺結(jié)核的患病率逐年下降。

(2)精神分裂癥合并肝臟疾病:較完善的精神病醫(yī)院都設(shè)有收治結(jié)核、肝炎的傳染病區(qū)，當(dāng)精神分裂癥合并傳染性肝炎時(shí)，可到精神病醫(yī)院住院治療。要指出的是，精神分裂癥與傳染性肝炎在治療上存在著很大矛盾。因?yàn)樗兄委熅穹至寻Y的藥物都是通過肝臟解毒的:在肝炎使肝功能下降或衰竭_(dá)的基礎(chǔ)上，藥物會進(jìn)一步增加肝臟負(fù)擔(dān)而使肝功能惡化;而不治療精神分裂癥，病人的興奮、打鬧同樣會促使肝功能衰竭，所以治療時(shí)須權(quán)衡利弊。

(3)精神分裂癥合并心臟病:某些抗精神病藥物能加重心力衰竭;反之，心臟病可使精神分裂癥的治療受到很大限制。因此，抗精神病藥物的使用要視心功能情況而定，病人住院后_的治療方案應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師制訂。

(4)精神分裂癥合并其它疾病的處理:精神分裂癥患者如患闌尾炎等外科疾病，需到外科進(jìn)行手術(shù)，必要時(shí)派精神科護(hù)士護(hù)理;患了口腔、耳鼻咽喉等疾病，需進(jìn)行?？茣\，由相關(guān)科治療。 總之，精神分裂癥患者和健康人一樣，可以罹患各種疾病?？偟脑瓌t是看病人以哪種病為主。如果是以精神分裂癥為主，合并的疾病很輕，就住在精神科病房;反之，則住所患疾病的病房，可請精神科醫(yī)生會診，提出必要的精神科治療方案及派精神科護(hù)理人員前去護(hù)理。目前我國大城市中設(shè)備條件較好的精神病醫(yī)院都配備了內(nèi)、外、婦等軀體病門診。

精神分裂癥應(yīng)該如何預(yù)防？

精神衛(wèi)生工作提出了“三級預(yù)防”的概念，一級預(yù)防是指從病因發(fā)病機(jī)理方面采取措施，預(yù)防疾病的發(fā)生。二級預(yù)防指早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷和早期治療。三級預(yù)防指預(yù)防復(fù)發(fā)和防止殘疾。

精神分裂癥的發(fā)病原因及發(fā)病機(jī)理迄今尚未充分闡明，所以一級預(yù)防難以實(shí)施。在二級預(yù)防方面，國內(nèi)外學(xué)者作了大量的工作，如診斷標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)評定量表的使用、對疾病進(jìn)行早期的心理社會干預(yù)，使二級預(yù)防工作進(jìn)展較快。

二級預(yù)防:

在精神分裂癥的一級預(yù)防尚未能實(shí)施以前，預(yù)防的重點(diǎn)應(yīng)放在早期發(fā)現(xiàn)、早期治療和預(yù)防復(fù)發(fā)上。因此要在社區(qū)建立精神病防治機(jī)構(gòu)，在群眾中普及精神病防治知識，消除對精神病人歧視、不正確的看法，使病人能及早發(fā)現(xiàn)和早期得到治療。在返回社會后，要?jiǎng)訂T家庭和社會力量，為病人康復(fù)創(chuàng)造條件。在社區(qū)康復(fù)機(jī)構(gòu)的指導(dǎo)和訓(xùn)練下，在家庭的支持下，提高病人社會適應(yīng)能力，減少心理應(yīng)激，堅(jiān)持服藥，避免復(fù)發(fā)，減輕殘疾。國內(nèi)外的經(jīng)驗(yàn)均說明其重要性和可行性。

遺傳咨詢：遺傳素質(zhì)是精神分裂癥發(fā)生的因素之一。建議處于生育年齡的病人，在精神癥狀明顯時(shí)，不宜生育子女。如雙方均患過精神分裂癥，建議避免生育。調(diào)查資料表明：父母雙方均為精神分裂癥患者，其子女罹患此病的幾率為39.2%，較父母一方為此病者的子女罹患此病的幾率(16.4%)高出1倍左右。

精神分裂癥是遺傳素質(zhì)和環(huán)境中生物學(xué)和社會心理因素共同作用下發(fā)生的。現(xiàn)有研究資料表明，母孕期病毒感染，圍生期的合并癥、外傷以及幼年與雙親被迫分離的社會心理應(yīng)激可對精神分裂癥的發(fā)生均有一定影響。因此對高危人群的家庭及時(shí)進(jìn)行咨詢，注意母孕期和分娩過程的保健，以及對其子女成長發(fā)育階段的心理健康發(fā)育環(huán)境，以減少胎兒發(fā)育成長環(huán)境中的生物學(xué)和心理應(yīng)激因素十分重要。

三級預(yù)防:

三級預(yù)防主要指康復(fù)，指利用盡可能取得的條件和時(shí)機(jī)采取綜合的手段，使患者達(dá)到最大限度的功能恢復(fù)。精神分裂癥病人復(fù)發(fā)率高，及時(shí)采取有效措施，盡量讓病人不復(fù)發(fā)或少復(fù)發(fā)，是重要的防治措施，可以從以下幾方面入手：

1 出院前的心理治療：在精神分裂癥病人經(jīng)住院治療大部分精神癥狀消失后，自知力部分恢復(fù)，通過心理治療，幫助病人認(rèn)識自己的精神癥狀變化的情況，鼓勵(lì)病人樹立戰(zhàn)勝疾病的信心，教會病人一些防治疾病復(fù)發(fā)的方法。

2 對患者家屬進(jìn)行健康教育，使病人得到醫(yī)療性監(jiān)護(hù)的保證及心理上的支持。

3 建立定期門診隨訪制度，指導(dǎo)患者服用適量的維持治療藥物，通過藥物治療預(yù)防復(fù)發(fā)，研究表明，維持服藥治療可以有效降低復(fù)發(fā)率。

4 提高全社會的心理衛(wèi)生知識水平，可以從社區(qū)開始進(jìn)行精神衛(wèi)生知識的宣教工作，在有條件的社區(qū)建立日間工療站，為精神分裂癥病人營造良好的社會環(huán)境，幫助他們重返社會。

精神分裂癥治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

精神分裂癥的治療中，抗精神病藥物起著重要作用。支持性心理治療，改善病人的社會生活環(huán)境以及為提高病人社會適應(yīng)能力的康復(fù)措施，亦十分重要。一般在急性階段，以藥物治療為主。慢性階段，心理社會康復(fù)措施對預(yù)防復(fù)發(fā)和提高病人社會適應(yīng)能力有十分重要的作用。

1.抗精神病藥物治療 抗精神病藥物，又稱神經(jīng)阻滯劑，能有效地控制精神分裂癥的精神癥狀，40多年來廣泛應(yīng)用于臨床，明顯提高了精神癥狀的緩解率和精神病患者的出院率。有作者統(tǒng)計(jì)近100項(xiàng)(AF Lehman，1998)雙盲對照，發(fā)現(xiàn)抗精神病藥物能對50%～80%左右精神分裂癥陽性癥狀有明顯療效，而對照安慰劑僅5%～45%左右。

最常用的抗精神病藥物，最早在20世紀(jì)50年代發(fā)現(xiàn)的有以氯丙嗪為代表的吩噻嗪類(Phenothiazine)藥物;繼之出現(xiàn)以氟哌啶醇為代表的丁酰苯類(Butyrophenone)，以及以氯普噻噸(泰爾登)為代表的硫雜蒽類(Thioxanthene)藥物。按臨床作用特點(diǎn)，可分為低效價(jià)和高效價(jià)兩類。前者以氯丙嗪為代表，以鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)、抗興奮和抗幻覺妄想作用明顯、錐體外系副作用較輕、但對心血管和肝功能影響較明顯為特點(diǎn)，治療劑量較大。第二類以氟哌啶醇、三氟拉嗪為代表。此類藥物的抗幻覺、妄想作用較突出，錐體外系副作用較嚴(yán)重，無鎮(zhèn)靜、抗興奮作用，對內(nèi)臟功能的副作用較輕。此外又發(fā)現(xiàn)苯甲酰胺類(Benzamide)的舒必利(sulpiride)亦是有效的抗精神病藥物。

非典型抗精神病藥物氯氮平有明顯鎮(zhèn)靜和抗精神病癥狀的作用，而錐體外系副作用甚輕。其主要副作用是可出現(xiàn)粒細(xì)胞減少甚至缺乏的副作用。一度在國際上停止使用，但以后發(fā)現(xiàn)氯氮平對難治性精神分裂癥的療效優(yōu)于前幾類抗精神病藥物而又開始在臨床應(yīng)用。但需要長期監(jiān)測白細(xì)胞總數(shù)及分類，尤其在治療早期。此外，氯氮平的發(fā)現(xiàn)引起了神經(jīng)生化和精神藥理學(xué)界對5-HT拮抗作用在治療效果以及神經(jīng)阻滯劑耐受性方面的關(guān)注(Fleischnacker WW，1999)。

為減輕上述抗精神病藥物的副作用，出現(xiàn)了第二代抗精神病藥物，如既作用于DA受體，又作用于5-HT受體的利培酮(Risperidone)以及與氯氮平化學(xué)結(jié)構(gòu)類似，但沒有白細(xì)胞缺乏副作用的藥物奧氮平(Olanzapine)，以及其他如佐替平(Zotepine)和奎硫平(Quetiapine)等。

藥物的選擇，應(yīng)考慮到臨床癥狀特點(diǎn)以及病人的軀體狀況特點(diǎn)。

(1)急性期系統(tǒng)藥物治療：首次發(fā)病或緩解后復(fù)發(fā)的病人，抗精神病藥物治療力求系統(tǒng)和充分，以求得到較深的臨床緩解。一般療程為8～10周。常用抗精神病藥物的劑量如下：

①氯丙嗪：治療劑量一般為300～400mg/d。60歲以上老年人的治療劑量，一般為成人的1/2或1/3。

②奮乃靜：除鎮(zhèn)靜作用不如氯丙嗪外，其他同氯丙嗪。對心血管系統(tǒng)、肝臟和造血系統(tǒng)的副作用較氯丙嗪輕。適用于老年、軀體情況較差的患者。成人治療量40～60mg/d。

③三氟拉嗪：藥物不僅無鎮(zhèn)靜作用，相反有興奮、激活作用。有明顯抗幻覺妄想作用。對行為退縮、情感淡漠等癥狀有一定療效。適用于精神分裂癥偏執(zhí)型和慢性精神分裂癥。成人劑量20～30mg/d。

④氟哌啶醇：是丁酰苯類藥物。本藥能較迅速地控制精神運(yùn)動(dòng)性興奮，有抗幻覺妄想作用，對慢性癥狀亦有一定療效。錐體外系副作用較明顯。成人治療劑量12～20mg/d。

⑤氟哌噻噸(三氟噻噸，復(fù)康素)：本藥對陰性癥狀效果較好。劑量10～20mg/d。日量在20mg以上時(shí)，易出現(xiàn)錐體外系副作用。對造血系統(tǒng)、肝、腎無毒性作用。起效較快，2周內(nèi)見效。

⑥珠氯噻噸(氯噻噸，高抗素)：本藥對妄想、幻覺以及興奮、沖動(dòng)等行為障礙效果較好。每片10mg，治療劑量40～80mg/d。起效較快，1周可出現(xiàn)療效。

⑦氯氮平：因其有明顯抗精神病作用，而錐體外系副作用甚輕，而開始應(yīng)用于臨床。其主要缺點(diǎn)是可出現(xiàn)粒細(xì)胞減少甚至缺乏的副作用，出現(xiàn)率約1%左右。需要定期檢測，治療開始2個(gè)月需每周1次，3個(gè)月后需每2周1次。一旦出現(xiàn)粒細(xì)胞減少，應(yīng)立即停藥。國內(nèi)外雙盲研究資料顯示，氯氮平對急性精神分裂癥癥狀療效與氯丙嗪等相等同，但對難治性精神分裂癥療效優(yōu)于氯丙嗪(Meltzer HY，1995)。國外對難治性精神分裂癥6周雙盲、多中心協(xié)作資料(Kane，1988)，發(fā)現(xiàn)氯氮平600mg/d的療效優(yōu)于氯丙嗪1200mg/d，前者20%有效，后者為4%。常用治療劑量300～400mg/d。

⑧舒必利(Sulpiride)：臨床總療效與氯丙嗪相接近，對控制幻覺、妄想、思維邏輯障礙有效外，對改善病人情緒、與周圍人接觸亦有治療作用。治療平均劑量600～800mg/d。

20世紀(jì)90年代以來，出現(xiàn)了第二代新型抗精神病藥物。這類藥物的藥理作用不僅限于D2受體，同時(shí)作用于5-HT2受體及其他受體。其特點(diǎn)是錐體外系副作用等明顯低于第一代。

⑨利培酮(維思通)：是5-HT2/D2受體平衡拮抗劑。其主要優(yōu)點(diǎn)是錐體外系副作用較輕，除對妄想等陽性癥狀有效外，亦能改善陰性癥狀。國內(nèi)多中心研究發(fā)現(xiàn)，利培酮治療精神分裂癥對陽性癥狀及陰性癥狀均有效，患者對該藥的耐受性及依從性也較好(顧牛范，1998)。成人治療劑量為3～4mg/d，個(gè)別可達(dá)6mg/d。

⑩奧氮平(奧蘭扎平)：作用于D4、D3、D2受體及5-HT2、α2受體。較氯氮平的優(yōu)點(diǎn)是無粒細(xì)胞缺乏的嚴(yán)重副作用，無錐體外系副作用。國內(nèi)臨床研究發(fā)現(xiàn)，奧氮平對陽性、陰性癥狀以及一般精神病態(tài)均有良好療效，錐體外系不良反應(yīng)少(舒良，1999)。成人治療劑量為5～20mg/d。

?長效針劑：適用于有明顯精神癥狀而拒絕服藥或有藏藥企圖的病人，以及處于鞏固療效、預(yù)防復(fù)發(fā)維持治療階段的病人。

治療劑量：屬于吩噻嗪類藥物的有癸氟奮乃靜(氟奮乃靜癸酸酯)12.5～25～50mg，每2～3周肌內(nèi)注射一次;棕櫚酸哌泊塞嗪(哌泊噻嗪棕櫚酸酯)，50～100mg，每3～4周肌注1次;屬于丁酰苯類的有癸氟哌啶醇(安度利可長效針劑)50～100mg肌注，每2～4周1次;五氟利多30～40mg口服，每周1次。少數(shù)病人可用至每周120mg。

此外，硫雜蒽類的長效針劑： 癸氟哌噻噸(三氟噻噸癸酸酯，氟哌噻噸癸酸酯)每2周肌注20～40mg，對改善慢性癥狀有效，且療效較快。癸酸珠氯噻醇 (癸酸氯哌噻噸)，每2周肌注200mg，對改善陽性和陰性癥狀均有效。

維持治療：癸氟奮乃靜(氟癸酯)12.5～25mg，每4～6周肌注一次;棕櫚酸哌泊塞嗪(哌泊噻嗪棕櫚酸酯)50～100mg，每4～8周肌注1次;或癸氟哌啶醇50～100mg，每月肌注1次;或口服五氟利多10～20mg，每周1次。

藥物的劑量因人而異。一般從小劑量開始，逐漸加量，速度因個(gè)體對藥物的耐受情況和對藥物的敏感性而異。一般于10天至2周內(nèi)加至治療劑量，一般在治療量4～6周內(nèi)可控制急性精神分裂癥癥狀。

對有明顯自傷、傷人、興奮躁動(dòng)病人，宜迅速控制興奮，防止病人發(fā)生意外。人工冬眠常溫治療(氯丙嗪和異丙嗪各50mg肌注， 2次/d)或快速氟哌啶醇肌注治療(3～4次/d，每次5～10mg)，與口服常規(guī)給藥相比，有療效短、顯效快、安全的優(yōu)點(diǎn)。約50%病人在兩周內(nèi)明顯改善精神癥狀。氯丙嗪可引起低血壓副作用，老年血壓高者慎用。

(2)繼續(xù)治療和維持治療：

①繼續(xù)治療：在急性期精神癥狀業(yè)已得到控制后，宜繼續(xù)用抗精神病藥物治療劑量持續(xù)1個(gè)月左右，以期使病情獲得進(jìn)一步緩解。然后逐漸減量進(jìn)行維持治療。

②維持治療：旨在減少復(fù)發(fā)或癥狀波動(dòng)而再住院?，F(xiàn)有的雙盲研究資料表明藥物維持治療對預(yù)防本病的復(fù)發(fā)十分重要。Kane總結(jié)了21篇1970～1986年發(fā)表的雙盲和安慰劑對照的有關(guān)研究，證明采用抗精神病藥物的維持治療對減少復(fù)發(fā)或再住院十分有價(jià)值。最近有一大宗臨床觀察，在急性癥狀控制后的第1年，如服用抗精神病藥物，復(fù)發(fā)率20%～25%，服安慰劑者為55%。另有作者(Hegarty等)報(bào)道維持治療3年觀察，發(fā)現(xiàn)抗精神病藥物維持治療組在預(yù)防復(fù)發(fā)上較安慰劑組高2～3倍。長效制劑的療效和口服制劑無差異。間斷治療一出現(xiàn)癥狀就加藥的效果，不如連續(xù)藥物治療。

維持治療的時(shí)間一般在癥狀緩解后不少于2年。如病人系復(fù)發(fā)，維持治療的時(shí)間要求更長一些。這一階段的抗精神病藥物逐漸減量，以減至最小劑量而能維持良好的恢復(fù)狀態(tài)為標(biāo)準(zhǔn)。一般在3～6個(gè)月后逐漸減至治療量的1/2，如病情穩(wěn)定，可繼續(xù)減量，減至治療量的1/4或1/5。如病人為第2次發(fā)作，藥物維持的時(shí)間更長一些。即使用較低劑量維持，定期復(fù)查，隨時(shí)調(diào)整劑量，可避免復(fù)發(fā)。

(3)劑量、療效和副作用：抗精神病藥物治療中注意藥物副作用。對兒童、老年人和軀體疾病及腦損害者治療劑量要偏低。

當(dāng)前傾向抗精神病藥物劑量不宜偏大。國內(nèi)抗精神病藥物臨床療效、劑量與血藥濃度測定研究(舒良等)發(fā)現(xiàn)高劑量氟哌啶醇0.4mg/(kg?d)和低劑量0.15mg/(kg?d)臨床療效相同，但前者副作用大于后者。最近國外PET的研究資料(表9)表明抗精神病藥物的低劑量(如氟哌啶醇5mg)基底神經(jīng)節(jié)D2受體80%被阻滯。

這種低劑量已能在大部分病人身上產(chǎn)生抗精神病的作用。劑量加大可能增加鎮(zhèn)靜作用，但這同時(shí)副作用相應(yīng)增加，特別是錐體外系副作用及其有關(guān)處理較費(fèi)事的遲發(fā)性多動(dòng)癥。故國外有作者建議為進(jìn)一步控制興奮，可合并短期苯二氮卓類等藥物控制興奮。

從上表可以看出，200mg氯丙嗪，300mg硫利達(dá)嗪(甲硫達(dá)嗪)，4mg氟哌啶醇，800mg舒必利可使基底神經(jīng)節(jié)DA受體的75%～80%受體阻滯。

(4)合并治療：原則上應(yīng)盡可能使用一種抗精神病藥物。有必要時(shí)，可將低效價(jià)和高效價(jià)神經(jīng)阻滯劑合并使用，但宜以一種為主。抑郁癥狀在精神分裂癥病人可見，可能來自疾病本身，或是心理反應(yīng)。有報(bào)道奧氮平(Olanzapine)能減輕抑郁癥癥狀。比較奧氮平(Olanzapine)(5～20mg/d)和氟哌啶醇(5～20mg/d)對精神分裂癥癥狀和抑郁現(xiàn)象的療效，發(fā)現(xiàn)前者對抑郁癥狀的療效明顯高于后者，除部分系由于陽性、陰性癥狀的改善，錐體外系反應(yīng)消失外，部分是由于對情緒改善的直接作用(Tollefson GD，1998)。當(dāng)抑郁癥狀嚴(yán)重時(shí)，可合并抗抑郁藥物治療。

中藥銀杏葉提取物Ginkgo-biloba制劑(商品名舒血寧，每片40mg，含Ginkgo-biloba 9.6mg)，系抗氧化劑，對腦功能有改善記憶、延緩衰老的作用。北京醫(yī)科大學(xué)經(jīng)臨床多中心對照研究驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)合并原有抗精神病藥物，治療6～8周后能改善慢性精神分裂癥癥狀。劑量銀杏葉提取物80～120mg，3次/d，療程8～12周(羅和春，1997)。其作用機(jī)制有待研究。

長期使用大劑量神經(jīng)阻滯劑，易出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，目前尚缺乏有效治療方法，應(yīng)盡量避免其發(fā)生。故應(yīng)：①盡可能用最低有效劑量，保持最佳效應(yīng);②避免用超大劑量;③盡可能少用抗膽堿能藥物;④早期識別主要副作用，及時(shí)調(diào)整藥物種類或劑量;⑤北京醫(yī)科大學(xué)精神衛(wèi)生研究所的雙盲研究臨床驗(yàn)證口服異丙嗪(非那根)25～50mg，3次/d，或肌注異丙嗪50mg，2次/d，數(shù)周可明顯減輕遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙癥狀(楊旭東，1999;楊甫德，1998)。抗錐體外系副作用的藥物，如苯海索，宜在副作用出現(xiàn)后才合并使用。

2.當(dāng)前抗精神病藥的新進(jìn)展

(1)概述：自從20世紀(jì)50年代氯丙嗪問世以來，各國先后研制了多種抗精神病藥，為數(shù)成百上千，形成了好幾種類別和系列。但是，這些藥物對精神分裂癥的療效，實(shí)際上都沒有超過氯丙嗪的水平，這種狀況直到出現(xiàn)了氯氮平以后才有所改觀。我國早在1970年就已經(jīng)開始在臨床上廣泛應(yīng)用氯氮平。從30年的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)看來，可以認(rèn)為此藥療效既好，錐體外系不良反應(yīng)又少，而且它導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏的可能，實(shí)際上可以預(yù)防。對于這一成功經(jīng)驗(yàn)，雖然我國醫(yī)生自己沒有清楚地意識到它的重要性，但卻著實(shí)震驚了各國精神科醫(yī)生和制藥業(yè)。為此，Sandoz藥廠特地資助Kane進(jìn)行研究，把268例曾經(jīng)應(yīng)用多種抗精神病藥治療而未見療效的難治性精神分裂癥患者，隨機(jī)分成兩組，一組用氯丙嗪，另一組用氯氮平治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氯丙嗪組只有4%好轉(zhuǎn)，而氯氮平組卻有37%見效，兩者相差懸殊。從此，美國FDA才給氯氮平的臨床應(yīng)用“開禁”，但還是心有余悸，規(guī)定在使用時(shí)必須留有余地，要求每周驗(yàn)血以防粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生。正如我國臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)一樣，各國醫(yī)生對氯氮平的療效贊嘆不已，但是對于那么多的限制和次數(shù)繁多的驗(yàn)血，也實(shí)在感到不便。

與此同時(shí)，氯氮平的出現(xiàn)又澄清了另一個(gè)問題：錐體外系反應(yīng)與抗精神病藥的療效并沒有直接關(guān)系，也就是說，錐體外系反應(yīng)并不是治療所必需;氯氮平幾乎沒有錐體外系不良反應(yīng)，而療效卻很好。另外，氯丙嗪等藥，尤其是舒必利，由于較多地持久地阻斷了多巴胺受體，從而大大增加催乳素水平，影響了正常的內(nèi)分泌功能，導(dǎo)致性功能和月經(jīng)的異常。氯氮平則不同，它與多巴胺受體結(jié)合不多，也不持久，在這方面的不良反應(yīng)就明顯減少。

(2)新一代抗精神病藥：各國醫(yī)藥界紛紛研究氯氮平之所以療效較好、而錐體外系不良反應(yīng)卻較少的原因，一般認(rèn)為有以下幾種可能，或許可以作為研制新抗精神病藥的依據(jù)。

①氯氮平既能阻斷多巴胺D2受體，又能阻斷5-HT2受體：從這種理論看來，似乎作為理想的抗精神病藥，其阻斷5-HT2受體的作用應(yīng)該越大越好，與5HT2/D2結(jié)合的比例應(yīng)越高越好(即抑制常數(shù)的比例應(yīng)該越小越好)。從表10和表11可以看到各種抗精神病藥與受體結(jié)合的資料。

表11所示都是與受體結(jié)合的抑制常數(shù)，數(shù)值越小，說明它與受體的親和力越大。氯氮平與D2的結(jié)合，只是氟哌啶醇的1/125，利培酮為氟哌啶醇的1/3，奧氮平則是1/11。由此可以看出利培酮的錐體外系不良反應(yīng)仍較多的原因所在。在表10中，還可以看出氯氮平和奧氮平的抗膽堿能不良反應(yīng)及嗜睡作用較大，就因?yàn)樗鼈兣cM及H1的結(jié)合，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于氟哌啶醇等藥，也高于利培酮。

②氯氮平較少結(jié)合多巴胺D2受體，較多結(jié)合多巴胺D4受體：如果這是氯氮平療效較好的關(guān)鍵所在，那么作為理想的新抗精神病藥，其與D4受體的結(jié)合應(yīng)該越多越好，D4/D2結(jié)合的比例應(yīng)越大越好(即抑制常數(shù)Ki的比例越小越好)。從表12可以看到各種抗精神病藥的D4/D2抑制常數(shù)的比例，除了已被禁用的普拉平外，以氯氮平和奧氮平的數(shù)值最小，似乎可以說明問題。但是有人研制合成了專門與D4結(jié)合的藥物，卻對精神分裂癥根本沒有治療效用。因此看來D4并不一定是關(guān)鍵所在。

③氯氮平的特點(diǎn)可能在于它能結(jié)合其他受體(如NMDA)：若確是如此，尋找理想抗精神病藥就得另辟蹊徑。最近有人在研究谷氨酸與精神分裂癥的關(guān)系，就是基于這一可能。

④氯氮平雖然結(jié)合D2，或許其亞型和效應(yīng)并不相同：舒必利似乎就是如此，但其療效卻不盡如人意。舒必利的幾個(gè)同類藥物都因?yàn)椴涣挤磻?yīng)等問題，最終未能進(jìn)入臨床?？磥磉@條途徑并不一定能夠如意。

在以上這些說法中，最為流行的是第1種。不少制藥集團(tuán)就從這個(gè)理論出發(fā)，研制了多種新的抗精神病藥，例如奧氮平、利培酮、奎硫平、舍吲哚和齊拉西酮等(注：舍吲哚因致QT延長，已遭FDA禁用)。為了有別于氯丙嗪之類的經(jīng)典抗精神病藥，往往把氯氮平和這些新藥一起統(tǒng)稱為“非典型抗精神病藥”。歸納起來，其特點(diǎn)有3個(gè)：

A.很少或沒有錐體外系不良反應(yīng)，很少或沒有遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。

B.對精神分裂癥的陰性、陽性和認(rèn)知癥狀的療效都比較好。

C.不增加或很少增加催乳素。

自20世紀(jì)90年代以來，非典型抗精神病藥已自成一族，由于它們的不良反應(yīng)較少，療效較好，因此比較受患者歡迎。其用量已占總用藥量的相當(dāng)大部分，在有些地方已超過一半以上。

(3)理想抗精神病藥：作為一種理想的抗精神病藥，應(yīng)該有以下條件。

①安全：首先應(yīng)該是安全，對于心、肝、腎等臟器沒有毒性。

②不良反應(yīng)少：各種不良反應(yīng)都應(yīng)該比較少，最好沒有或很少有錐體外系不良反應(yīng);特別應(yīng)該沒有不可逆的不良反應(yīng)，如遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。

③療效好：不論對于陽性、陰性，還是認(rèn)知癥狀，都應(yīng)該有效。

④可以長期維持服藥以預(yù)防復(fù)發(fā)：藥物適合長期應(yīng)用，并能通過維持服藥來有效地預(yù)防精神病的復(fù)發(fā)。

⑤服法簡單、方便：最好能夠一步到位，一下子就達(dá)到治療劑量，不必逐步調(diào)整。如果能有長效作用，就更理想。

⑥價(jià)廉物美：因?yàn)榫穹至寻Y需要終身服藥，藥價(jià)是一個(gè)很實(shí)在的問題，不能簡單地把療效較好、生活質(zhì)量較高、能夠及早恢復(fù)工作等作為借口，套用所謂宏觀的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)計(jì)算方法來掩蓋藥價(jià)昂貴的事實(shí)。

(4)抗精神病藥物的療效：抗精神病藥如能奏效，原有的精神分裂癥癥狀理應(yīng)完全消失，而且患者應(yīng)當(dāng)恢復(fù)自知力，這才稱為“痊愈”。經(jīng)典的抗精神病藥雖然相當(dāng)有效，但畢竟仍有30%～40%的病例在用藥后未見顯效(癥狀評分減少一半以上)，而且即使有效，其中60%仍有較多殘留癥狀。

著名的國際精神分裂癥研究(IPSS)在9個(gè)國家和地區(qū)進(jìn)行了細(xì)致的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥最多見的癥狀是“缺乏自知力”，97%病例都有這種表現(xiàn)。至于在治療之后能否恢復(fù)自知力，似乎最有關(guān)系的因素可能是病程長短和癥狀緩解是否充分，與抗精神病藥的種類也有一定關(guān)系。除此之外，精神分裂癥的癥狀主要表現(xiàn)在以下4個(gè)方面：陽性癥狀、陰性癥狀、情感癥狀和認(rèn)知缺陷(圖1)。

①對陽性癥狀的療效：陽性癥狀主要包括妄想、幻覺、怪異行為以及陽性思維形式障礙。前三者也就是所謂的“精神病性癥狀”，后者是指除了思維中斷之外的思維形式障礙。已如前述，即使對于陽性癥狀，經(jīng)典抗精神病藥的效果也不夠理想。目前看來，還是氯氮平的療效最好，明顯優(yōu)于氯丙嗪、奮乃靜或氟哌啶醇。但是是否所有新的抗精神病藥都是如此，目前還不敢定論。至于它們的療效是否優(yōu)于氯氮平，更有待臨床驗(yàn)證。

②對陰性癥狀的療效：陰性癥狀包括：

A.情感淡漠，也就是在情感的體驗(yàn)和表達(dá)上都有所缺陷。

B.思維貧乏，以致言語的質(zhì)和量都減少。

C.對環(huán)境和事物的興趣減退。

D.社交缺陷，往往趨于孤獨(dú)。

E.注意力難以集中。

雖然眼下時(shí)行用量表來對陰性癥狀籠統(tǒng)地進(jìn)行評定的方法，但實(shí)際上問題并非如此簡單。應(yīng)該說，陰性癥狀還有原發(fā)與繼發(fā)之分。原發(fā)性陰性癥狀是精神分裂癥的病因本身所造成，也可稱為“缺陷綜合征”(defective syndrome)。繼發(fā)性陰性癥狀則可能出于以下幾種原因：其一，陽性癥狀(如幻覺妄想)有可能引起類似陰性癥狀的繼發(fā)性表現(xiàn)。例如患者幻聽豐富，就會對外界環(huán)境無動(dòng)于衷，給人以情感淡漠的印象。隨著幻聽的減輕，這種“陰性癥狀”也就會有所好轉(zhuǎn)。因此可以說，隨便哪一種抗精神病藥恐怕都會有這種功效。其二，精神分裂癥的情感癥狀(例如抑郁)也有可能在量表上被誤評為情感淡漠。其三，抗精神病藥的錐體外系不良反應(yīng)(例如面無表情、運(yùn)動(dòng)不能等)更有可能被評為“陰性癥狀”。因此，在應(yīng)用錐體外系不良反應(yīng)較重的抗精神病藥時(shí)，往往會出現(xiàn)“越是治療，‘陰性癥狀’越重”的現(xiàn)象。最后，還有一部分陰性癥狀實(shí)際上是環(huán)境單調(diào)所造成。有些患者在離開醫(yī)院進(jìn)入社區(qū)生活后，陰性癥狀竟然明顯好轉(zhuǎn)，就是這個(gè)道理?？偟恼f來，精神分裂癥初發(fā)病例，只有10%顯示原發(fā)性陰性癥狀。如果沒有得到較好的治療，原發(fā)性陰性癥狀還會明顯增多。據(jù)統(tǒng)計(jì)，30%～60%的慢性病例都有不同程度的原發(fā)性陰性癥狀。現(xiàn)有的抗精神病藥對原發(fā)性陰性癥狀能否奏效，還是一個(gè)值得研究探討的問題。如今，有些報(bào)道認(rèn)為氯氮平或一些新的抗精神病藥都有治療陰性癥狀的功效，實(shí)際上很可能只是它們能夠消除陽性癥狀，從而使原來陽性癥狀所引起的類似陰性癥狀那樣的繼發(fā)性表現(xiàn)有所好轉(zhuǎn);而且它們較少引起錐體外系不良反應(yīng)，所以“陰性癥狀”評分較少，而不一定是真正地對原發(fā)性陰性癥狀有效，見圖2所示。

由此看來，對于這種宣傳介紹，必須予以慎重剖析和反復(fù)驗(yàn)證，不宜貿(mào)然輕信。

③對情感癥狀的療效：大約30%精神分裂癥病例伴有抑郁或消極意圖(甚至自殺行為);有的與陽性癥狀相伴發(fā)生，有的出現(xiàn)于陽性癥狀緩解之后，后者往往稱為“精神病后抑郁”。據(jù)統(tǒng)計(jì)，至少10%精神分裂癥患者有自殺意圖或行為，當(dāng)然也可能是由于幻聽等陽性癥狀，其原因不一定是抑郁。

對于精神分裂癥所伴抑郁，有必要進(jìn)行仔細(xì)分析。如果它是精神分裂癥本身癥狀的一個(gè)部分，患者對于這種抑郁癥狀必然沒有自知力，也不要求予以治療糾正;對于這種抑郁，抗精神病藥應(yīng)該可以奏效。相反，如果患者對于自己的抑郁情緒具有自知，而且迫切要求治療，那么，這種抑郁很可能是藥物或心理反應(yīng)所引起;可以采用的措施應(yīng)該是：更換藥物品種，并用抗抑郁藥，或者干脆予以電休克治療。

值得一提的是：有些醫(yī)生遇到?jīng)]有自知力的抑郁患者，感到難以診斷。如果說是抑郁癥，患者沒有自知力，覺得不夠典型;如果說是精神分裂癥，又缺乏標(biāo)準(zhǔn)典型的癥狀。于是往往就給予所謂“不標(biāo)準(zhǔn)的抗抑郁藥”舒必利來進(jìn)行治療。結(jié)果情況有所好轉(zhuǎn)，就此流傳出“舒必利可以治療抑郁癥”的說法。實(shí)際上，舒必利所治療的是“伴有抑郁的精神分裂癥”。就這樣，有的病例在服用舒必利半年或1年后，按抑郁癥的治療常規(guī)予以停藥，結(jié)果病情便急劇惡化，出現(xiàn)典型的幻覺妄想;這一點(diǎn)懇請臨床醫(yī)生注意和重視。

如今尚有傳說，某種新抗精神病藥可以治療抑郁。實(shí)際上不少病例就在應(yīng)用這些藥物以后、精神分裂癥癥狀得到明顯好轉(zhuǎn)的同時(shí)，出現(xiàn)了精神病后抑郁。如果這些藥物真能治療抑郁，那就不應(yīng)該出現(xiàn)這種現(xiàn)象。因此，對于這種說法必須慎重對待，必須分清此“抑郁”是精神分裂癥癥狀表現(xiàn)的一個(gè)成分，還是真正的抑郁癥。對于后者，恐怕還是應(yīng)用抗抑郁藥治療為妥。

④對認(rèn)知缺陷的療效：認(rèn)知功能是指從環(huán)境、過去經(jīng)歷和其他方面獲得感知信息，并進(jìn)行組織和加工利用的過程，一般是指記憶、思維、語言和解決問題等方面的能力。以前總認(rèn)為精神分裂癥并不影響認(rèn)知功能，因此不會殃及智能。其實(shí)不然，據(jù)張明園等調(diào)查，正常老年人的認(rèn)知功能測驗(yàn)CASI總分為92.0，老年性癡呆為31.8，而老年精神分裂癥患者為60.5，說明精神分裂癥確實(shí)會影響認(rèn)知，影響智能。不少研究發(fā)現(xiàn)，即使是年輕精神分裂癥患者的智能也較差。有人懷疑這是長期住院的單調(diào)生活所致，但是因其他疾病長期住院的患者卻沒有這種現(xiàn)象。由此看來，認(rèn)知缺陷是精神分裂癥本身癥狀的一部分，尤其是慢性病例更顯嚴(yán)重。從現(xiàn)有資料看來，經(jīng)典抗精神病藥并不能改善認(rèn)知缺陷，而卻有可能因?yàn)樗幬镒钄嗔硕喾N受體，反而使之加重。此外，另有文獻(xiàn)報(bào)道抗膽堿能藥(如苯海索)也會加重認(rèn)知缺陷。至于氯氮平等新抗精神病藥是否真正能夠使之改善，還有待設(shè)計(jì)良好、不帶偏見的研究予以驗(yàn)證和澄清。不少學(xué)者指出，對于那些由藥廠資助的研究結(jié)論，應(yīng)該慎之又慎，切勿輕信。

根據(jù)前述那種“既阻滯D2又涉及5-HT2才能提高療效”的理論，應(yīng)該說只有利培酮或奧氮平那樣的藥物，才具有可與氯氮平相媲美的療效。但是有些藥物，如五氟利多和氟哌啶醇，對于5-HT2并沒有顯著的阻斷作用，卻也有很好的效果，這又該如何解釋?看來，問題并非如此簡單，所謂的D2-5-HT平衡學(xué)說不見得就是真理。

此外，究竟該不該應(yīng)用“靶癥狀”這個(gè)概念?“某種藥物對某種‘靶癥狀’特別有效”，這種說法有無根據(jù)?從理論上看來，如果某種癥狀有它自己的特殊病理機(jī)制，而且又有能夠針對這種病理機(jī)制的藥物，那么才可以說這種癥狀是該藥的“靶癥狀”。精神分裂癥有它自己的病理機(jī)制，或許就在D2，或許就在5-HT2，或許同時(shí)在于兩者，或許在于其他方面;但無論如何是一個(gè)統(tǒng)一的病理機(jī)制。正如大葉性肺炎是一種疾病，是一個(gè)整體;青霉素或頭孢類抗生素是針對病因的治療，止咳藥只是輔助藥物。醫(yī)師絕對不會、也不應(yīng)該單用止咳藥來治療大葉性肺炎。也沒有哪一個(gè)內(nèi)科醫(yī)師相信青霉素是針對高熱這個(gè)“靶癥狀”的藥物，或者相信頭孢類抗生素是針對咳嗽這個(gè)“靶癥狀”的藥物。在內(nèi)科醫(yī)師眼里，青霉素或頭孢類抗生素都是針對病因――肺炎鏈球菌的治療藥物。同樣地，治療精神分裂癥，也不應(yīng)該單用“專門治療幻聽”的藥物(如果有的話)，正如“頭痛醫(yī)頭，腳痛醫(yī)腳”那樣。如果陽性或陰性癥狀確實(shí)各自有其特殊的病理機(jī)制，那么或許能找到可以分別治療陽性或陰性癥狀的特殊藥物，把它們中間的一個(gè)作為“靶癥狀”。遺憾的是，目前還未能闡明陽性或陰性癥狀各有什么樣的特殊病理機(jī)制。如果陰性癥狀確實(shí)是額葉功能減退，是額葉的多巴胺通路不暢，那么能夠選擇性地增加額葉多巴胺的藥物，就將是能夠針對陰性癥狀這個(gè)“靶癥狀”的特效藥物。很可惜，現(xiàn)有的抗精神病藥都具有同樣或類似的藥理機(jī)制。所以從理論上說，不可能存在各種不同的“靶癥狀”。有的藥物如氯丙嗪或氯氮平，嗜睡副反應(yīng)較大，所以在應(yīng)用于興奮躁動(dòng)病例時(shí)，似乎效果較為明顯;其實(shí)，沒有嗜睡副反應(yīng)的氟哌啶醇，對興奮躁動(dòng)病例同樣有效。所以，不應(yīng)該把興奮躁動(dòng)說成是氯氮平的“靶癥狀”。按照同理，也沒有根據(jù)說某藥所針對的靶癥狀是幻覺或妄想……也就因?yàn)槿绱耍陙硪巡惶岢鞍邪Y狀”的說法;這些新一代抗精神病藥，也不再強(qiáng)調(diào)各自能治療哪種靶癥狀了。

基于同樣理由，目前在國際上很流行的“治療譜”的說法，也是不正確的概念。精神分裂癥的陽性、陰性癥狀，與細(xì)菌的陽性、陰性類別，是完全不同的兩種概念，不應(yīng)該混為一談，也不應(yīng)該生搬硬套地借鑒過來隨便應(yīng)用?，F(xiàn)在很流行的說法是：“某某藥是廣譜藥，某某藥對陽性、陰性癥狀都有效”，實(shí)際上與“靶癥狀”是同樣的謬誤。其實(shí)，抗精神病藥與抗生素不一樣?？股赜袑Ｖ胃锾m陽性菌的，有專治革蘭陰性菌的。如能兼治兩者的，稱為廣譜抗生素。抗精神病藥并非如此，從來沒有哪一種抗精神病藥是專治陰性癥狀的，也沒有哪一個(gè)抗精神病藥是專治陽性癥狀的;一般都是陽性癥狀先奏效，然后陰性癥狀才有所好轉(zhuǎn)。實(shí)際上，有經(jīng)驗(yàn)的精神科臨床醫(yī)師都知道：應(yīng)用抗精神病藥治療精神分裂癥，第1個(gè)見效的癥狀是興奮躁動(dòng)，其次是幻覺，然后是妄想、思維形式障礙，再后是情感淡漠，最后才是自知力的恢復(fù)。所以說，這實(shí)際上是一個(gè)見效的“層次”問題。臨床經(jīng)驗(yàn)告訴我們，在治療之初，各種藥的效果都不相上下。但是后來，有的藥(如氯丙嗪、奮乃靜或氟哌啶醇)見效的層次較淺，也就是說，到了一定程度，就停滯不前，再也沒有進(jìn)展了。有的藥能使幻覺減少，但就是無法徹底消除，更談不上自知力的恢復(fù)。利培酮的效用與氟哌啶醇也相類似。相比之下，似乎奧氮平和氯氮平的療效層次比較深，治療比較徹底(圖3)。

(5)抗精神病藥物的安全及不良反應(yīng)問題：抗精神病藥往往與不少受體有親和力，因此除了藥物的治療作用以外，還具有不少不良反應(yīng)。氯丙嗪就有很多副作用，其中有的并不一定有壞處，甚至還有一些治療意義。例如氯丙嗪的鎮(zhèn)靜催眠作用，對于急性興奮躁動(dòng)患者還是有益的;但是對于已經(jīng)緩解的病例，就成了不受歡迎的不良反應(yīng)了。此外，氯丙嗪對心血管、血壓和肝功能，都有不良影響，也曾導(dǎo)致猝死。但是，氯丙嗪的療效還比較好，錐體外系反應(yīng)也不算嚴(yán)重，于是這些缺點(diǎn)便被掩蓋了過去;實(shí)際上，長期服用氯丙嗪所產(chǎn)生的問題相當(dāng)嚴(yán)重。與之相比，氟哌啶醇的不良反應(yīng)并不太多，但是錐體外系不良反應(yīng)太嚴(yán)重，就很難為醫(yī)師和患者所歡迎。表13顯示了抗精神病藥的常見不良反應(yīng)。

①藥物的心臟安全性：作為一種治療疾病的藥物，首要的當(dāng)然是安全。有些藥物對心臟有毒性，會影響心室內(nèi)傳導(dǎo)功能，就有可能顯示出心電圖QT間期延長。輕的會發(fā)生頭昏、心悸或昏厥，重的會導(dǎo)致室性心動(dòng)過速，甚至猝死。QT間期的長短往往受到心率影響，心率快時(shí)QT短，心率慢時(shí)QT長，所以在判斷QT是否正常時(shí)，必須考慮心率這個(gè)因素，應(yīng)該按心率予以校正，校正后的QT稱為QTc。校正QT的公式有兩個(gè)：Bazett公式[QTc=QT/(RR)1/2]比較常用，但心率較快時(shí)，QTc值過大，不夠準(zhǔn)確。Fridericia公式[QTc=QT/(RR)1/3]比較可靠，受心率影響較小。正常QTc應(yīng)在500ms以下，否則便會出現(xiàn)室性心律異常。此外，如果原來QTc正常，在用藥后QTc延長60ms以上，也有可能出現(xiàn)室性心律異常。表14列舉各種抗精神病藥對心臟(QTc)的影響。

以硫利噠嗪(甲硫達(dá)嗪)用藥后QTc的延長最多?？诜哙ご加绊戄^小，而靜脈注射氟哌啶醇卻有2%病例的QTc達(dá)500ms以上，也就是說2%病例有出現(xiàn)室性心律異常的可能。壽廷多的QTc延長也較多，而且有4.0%病例達(dá)500ms以上，所以被FDA禁用。齊拉西酮因有多達(dá)1.2%病例的QTc達(dá)500ms以上，因此FDA推遲了幾年才勉強(qiáng)批準(zhǔn)在臨床應(yīng)用，但規(guī)定必須在說明書上用黑體字表明有引起心臟不良反應(yīng)的可能，請用藥者注意。FDA也曾規(guī)定硫利噠嗪必須用黑色藥盒以示危險(xiǎn)性。在所有各種抗精神病藥中，只有奧氮平的QTc延長值最小(表5)，也沒有QTc達(dá)500ms以上的病例。從Pfizer公司為申報(bào)齊拉西酮所做的比較公正可靠的研究(表15)，也可以看出奧氮平是對QTc影響最小的藥物。在該研究中，用藥后出現(xiàn)QTc延長60ms以上的有齊拉西酮和硫利噠嗪;用藥后出現(xiàn)QTc延長75ms以上的只有硫利噠嗪?？磥恚壳安粫鹦呐K不良反應(yīng)的抗精神病藥只有奧氮平。

②藥物的錐體外系副反應(yīng)和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙：照理說，新一代抗精神病藥的錐體外系副反應(yīng)應(yīng)該比較少。但利培酮的錐體外系副反應(yīng)與所用劑量大小有關(guān)，一般說，達(dá)到4mg/d這個(gè)最低治療劑量時(shí)，就有可能出現(xiàn)輕重不等的錐體外系副反應(yīng)，當(dāng)然程度比氟哌啶醇輕得多。與之相比，奧氮平和奎硫平的錐體外系副反應(yīng)明顯較少。少數(shù)病例在服用奧氮平后會出現(xiàn)輕度靜坐不能，而少見明顯的帕金森綜合征。

經(jīng)典抗精神病藥引起遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(TD)的可能較大。據(jù)國內(nèi)多所精神病院調(diào)查，住院患者的TD患病率在9%以上。北京有報(bào)道稱，停藥2周后出現(xiàn)TD的竟有30%～50%。如果增大抗精神病藥的劑量，就可以或多或少掩蓋TD的表現(xiàn)，所以各醫(yī)院調(diào)查的患病率可以相差很大。就臨床報(bào)道看來，氯氮平所引起的TD極為罕見，只是個(gè)別的1、2例而已。臨床上至今未見奧氮平引起TD的報(bào)道，但利培酮引起TD的報(bào)道已有不少?？蚱胶妄R拉西酮的應(yīng)用例數(shù)尚少，有待總結(jié)。

為什么有些新的抗精神病藥(如奧氮平和氯氮平)的療效較好而錐體外系副反應(yīng)較少?以前總以為是由于藥物既作用于D2受體，又作用于5-HT2受體，也就是所謂的雙受體平衡學(xué)說?，F(xiàn)在看來并非如此，同樣是作用于這兩種受體的利培酮就有錐體外系副反應(yīng)。Seeman等通過PET研究發(fā)現(xiàn)，藥物(如利培酮或奧氮平)對5-HT2受體的占有率都在95%以上，而對D2受體的占有率卻明顯有所差別。這說明不論療效也好，錐體外系副反應(yīng)也好，與5-HT2并沒有什么明顯關(guān)系。他們通過實(shí)驗(yàn)，提出所謂“快解離”理論，認(rèn)為奧氮平和氯氮平等第3代抗精神病藥，與D2受體的結(jié)合快，解離也快。在氟哌啶醇與D2受體結(jié)合解離1次的時(shí)間里，奧氮平或氯氮平可以結(jié)合離解100次以上。這就使得內(nèi)源性的多巴胺有機(jī)會發(fā)揮它的正常生理作用，因而藥物的錐體外系副反應(yīng)就明顯較少。

③藥物與催乳素升高的關(guān)系：在抗精神病藥中，能使催乳素升高的，首推利培酮，其次是舒必利，第三是氟哌啶醇。有研究報(bào)道了用藥后的催乳素血濃度值：利培酮為45～80ng/ml，氟哌啶醇為17ng/ml，而奧氮平只有1～4ng/ml，相差甚遠(yuǎn)[這里沒有列入舒必利的數(shù)據(jù)(因美國未批準(zhǔn)應(yīng)用舒必利)，其實(shí)它的作用在利培酮與氟哌啶醇之間]。應(yīng)用利培酮或舒必利的病例，往往會出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)，甚至閉經(jīng)。閉經(jīng)日久的話，可致子宮內(nèi)膜萎縮，以至絕育。此外，催乳素持久升高，還會引起性冷淡、陽痿、乳房肥大、泌乳和骨質(zhì)疏松。因?yàn)榇呷樗爻志蒙?，會?dǎo)致雌激素降低，由此繼發(fā)情緒抑郁和心血管疾病等可能?？磥?，這個(gè)問題值得重視，應(yīng)該盡量避免這種不良反應(yīng)。

④藥物與肥胖的關(guān)系：早在應(yīng)用氯丙嗪的年代，就已經(jīng)注意到抗精神病藥會導(dǎo)致體重增加，甚至肥胖。其實(shí)，不僅是抗精神病藥，其他精神藥物大多都會使體重增加。表16顯示這些藥物增加體重的可能，分為0～4共5個(gè)等級。Allison等作了一項(xiàng)研究，比較了應(yīng)用各種抗精神病藥10周后的體重增加情況，見表17。

研究發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)指數(shù)(BMI)較低(也就是說原先較瘦，體重不夠標(biāo)準(zhǔn))的，在服藥后體重增加較多，原先較胖的，就增加較少。還有，到服藥第39周后，體重往往趨于穩(wěn)定，不再增加。藥物劑量的大小與體重增加程度無關(guān)，與血糖水平也沒有直接關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)，在服用奧氮平的同時(shí)，并用西咪替丁每天600mg，可以明顯減少體重增加，而又不增加額外的不良反應(yīng)。或許這是兩者在H1受體處相互拮抗的結(jié)果。

⑤藥物與糖尿病的關(guān)系：在一般人群中，糖尿病的患病率是5%～7.8%，而且正在日漸增多。很早以前就知道，精神分裂癥患者的糖尿病患病率比常人高2～4倍。這究竟是疾病本身的關(guān)系，還是抗精神病藥使然，很難確定;看來以后者可能較大。在所有各種抗精神病藥中，以服用經(jīng)典抗精神病藥者的糖尿病患病率最高，而新一代抗精神病藥則以氯氮平的影響較多，其他品種則不相上下?？傊?，這是一個(gè)值得重視的問題，但也不該就此因噎廢食，完全可以在應(yīng)用抗精神病藥的同時(shí)，適當(dāng)?shù)靥幚砗锰悄虿〉膯栴}。

⑥藥物引致強(qiáng)迫癥狀：以前在臨床上也曾遇到精神分裂癥患者在治療過程中出現(xiàn)強(qiáng)迫癥狀，但是始終沒有搞清楚這究竟是怎么一回事。近年開始澄清，有些抗精神病藥有時(shí)會誘發(fā)強(qiáng)迫癥，可以稱之為藥源性強(qiáng)迫癥狀。國內(nèi)外的調(diào)查都發(fā)現(xiàn)，在服用氯氮平的病例中，多達(dá)5%～10%會出現(xiàn)輕重不等的強(qiáng)迫癥狀，而在減量或停藥后便見減輕或消失。經(jīng)典抗精神病藥也偶有這種情況，但畢竟比較少見。目前已有報(bào)道，在服用利培酮或奧氮平的患者中也有少數(shù)出現(xiàn)強(qiáng)迫癥狀的情況?？磥恚彩悄茏钄?-HT2受體的抗精神病藥都有可能出現(xiàn)這個(gè)問題，只是例數(shù)多寡、程度輕重而已。

⑦其他不良反應(yīng)：在經(jīng)典抗精神病藥中，氯丙嗪的嗜睡副反應(yīng)比氟哌啶醇或奮乃靜為重。在新一代抗精神病藥中，氯氮平的鎮(zhèn)靜、嗜睡副作用最為嚴(yán)重。對于興奮躁動(dòng)的患者，氯氮平的這個(gè)作用固然有益;但在病情好轉(zhuǎn)之后，嗜睡或困倦就成了影響生活和工作的麻煩問題。奧氮平的嗜睡副反應(yīng)比利培酮重，但比氯氮平輕得多：服用治療量時(shí)有助于急性患者的睡眠;減至維持量(每天5mg)后，嗜睡比較少見。

誘發(fā)癲癇的問題，以氯丙嗪和氯氮平較為多見，新一代抗精神病藥僅偶見報(bào)道。惡性癥狀群(NMS)可見于經(jīng)典抗精神病藥和氯氮平，最近也已見到利培酮發(fā)生此癥的報(bào)道。

氯氮平的粒細(xì)胞缺乏問題，仍然是一個(gè)大問題。定期檢查血象是一個(gè)比較好的預(yù)防方法。我國臨床醫(yī)生總結(jié)多年經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)白細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏都發(fā)生在開始服藥的半年到1年之內(nèi)。所以，如果能在半年內(nèi)定期驗(yàn)血，1年內(nèi)適當(dāng)?shù)仳?yàn)幾次血，一旦發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞有減少趨勢，立即停藥，應(yīng)該能夠有效地預(yù)防粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生。在應(yīng)用新藥利培酮和奧氮平的病例中，也有出現(xiàn)白細(xì)胞減少的，但尚無發(fā)生粒細(xì)胞缺乏的報(bào)道。

流涎是氯氮平特有的不良反應(yīng)，較難解決。它與劑量大小有關(guān)，可以用適當(dāng)調(diào)整劑量的方法來使之改善。其他新藥都沒有這個(gè)缺點(diǎn)。

一過性ALT升高，也是應(yīng)用抗精神病藥時(shí)，常會遇到的問題。國內(nèi)曾進(jìn)行過不少研究，發(fā)現(xiàn)以氯丙嗪最為嚴(yán)重。在長期應(yīng)用氯丙嗪的患者中，幾乎一半會有ALT升高，甚至出現(xiàn)其他肝功能變化的情況。其余各種藥物都有2%～10%ALT升高的可能，在統(tǒng)計(jì)學(xué)沒有顯著差別。這個(gè)問題值得進(jìn)一步作大樣本長時(shí)期的隨訪研究。

總之，在避免不良反應(yīng)方面，新一代抗精神病藥似乎比經(jīng)典抗精神病藥進(jìn)了一步，但還遠(yuǎn)未達(dá)到理想的程度，尚需進(jìn)一步研究探索。

(6)長期服藥預(yù)防復(fù)發(fā)的問題：臨床經(jīng)驗(yàn)說明，如能長期維持服藥，一般都能夠有效地預(yù)防疾病的復(fù)發(fā)。但是這些新藥都沒有長效作用;據(jù)說有些藥已有長效制劑，但國內(nèi)尚未上市。

在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用長效抗精神病藥五氟利多每周40～140mg，靜坐不能等不良反應(yīng)很嚴(yán)重，所以很不成功。實(shí)際上五氟利多雖然是老藥，只要用量適當(dāng)，每周不超過20mg，效果可以較好，而且沒有嗜睡、體重增加，或白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)，長期服用，可以預(yù)防復(fù)發(fā)，值得推廣。如果改變服法為隔天口服5mg，不良反應(yīng)更少。

3.心理治療和心理社會康復(fù) 精神分裂癥的發(fā)生是在易感素質(zhì)和環(huán)境中的不良影響、生活中的應(yīng)激因素相互作用下發(fā)生，心理應(yīng)激在引起疾病的復(fù)發(fā)中的作用尤為明顯。因此在治療過程中，要了解與發(fā)病有關(guān)的生活和工作中的應(yīng)激，了解病人在病情好轉(zhuǎn)階段對疾病的態(tài)度、顧慮，協(xié)助病人解除家庭生活中的急慢性應(yīng)激，并給予支持性的心理治療十分重要。

心理社會康復(fù)在住院條件下應(yīng)予以重視：重視病人在住院時(shí)的社會生活，開展有組織的文娛、工療活動(dòng)，關(guān)心病人和社會、家庭的聯(lián)系等等。病人返回社會前應(yīng)重視對慢性精神分裂癥病人日常生活能力和社交能力的訓(xùn)練，對病人的家庭進(jìn)行心理教育，以提高病人的應(yīng)對技能，改善病人家庭環(huán)境中的人際關(guān)系。這些措施對減少精神分裂癥社會生活中的應(yīng)激、減少復(fù)發(fā)、促進(jìn)病人的心理和社會康復(fù)起到積極的作用。

國內(nèi)外的調(diào)查資料均表明，家庭成員對病人的不正確態(tài)度，生活中的不良心理應(yīng)激均可影響病人的病情預(yù)后或?qū)е聫?fù)發(fā)。如全國12個(gè)地區(qū)精神疾病流行學(xué)調(diào)查資料，對176個(gè)病程5年以上的慢性病例，用多重逐步回歸的方法，分析18個(gè)可能影響社區(qū)慢性精神分裂癥病人的預(yù)后的因素，發(fā)現(xiàn)家庭照顧占首位，回歸系數(shù)值最大，其次是復(fù)發(fā)次數(shù)和治療情況。英國Leff等對精神分裂癥病人的家庭研究表明，家庭情感氣氛對精神分裂癥的病程和復(fù)發(fā)有重要影響，如來自家庭成員的過分的批評、敵視態(tài)度等情感表達(dá)過分(high-expressed emotion)等不利于病人的康復(fù)。對病人家庭的心理教育(family psycho-education)或?qū)Σ∪诉M(jìn)行社交技能訓(xùn)練等干預(yù)措施，可減少來自家庭社會生活中的不良應(yīng)激、減低復(fù)發(fā)率。隨訪研究資料表明，與出院后單獨(dú)用藥物治療鞏固療效組比較，心理干預(yù)措施可使生活在情感過分表達(dá)家庭的病人，第1年內(nèi)的復(fù)發(fā)率從40%下降至20%，第2年隨訪觀察，說明這種心理干預(yù)仍起作用(Hogaity，1991)。

在當(dāng)前精神病的防治工作模式從醫(yī)院轉(zhuǎn)向社區(qū)，以期促使慢性精神病人及早返回社會，以利于精神病人的心理社會康復(fù)。

世界衛(wèi)生組織和世界社會心理康復(fù)協(xié)會(WAPR)1990年以來在我國上海、山東萊陽、遼寧沈陽等地舉辦講習(xí)班，以推廣在社區(qū)對精神病人家庭進(jìn)行心理社會康復(fù)為目的。根據(jù)對上海虹口區(qū)的2個(gè)街道120例精神分裂癥分為干預(yù)組和對照組各60例，前者家庭和患者均接受干預(yù)措施，進(jìn)行家庭心理教育，介紹精神病的科學(xué)知識、藥物治療、心理治療和行為訓(xùn)練的重要性，以及家庭在上述3種治療中的重要作用。初步結(jié)果，經(jīng)6個(gè)月工作后，可以看出干預(yù)組在病人精神病表現(xiàn)、社會功能水平方面較對照組有較明顯或一定程度的改善(王善澄，周天，1992)，說明家庭干預(yù)起到良好的效果。

中國殘疾人聯(lián)合會1991年開始的全國238個(gè)地區(qū)(120萬慢性精神病人)開展精神病社區(qū)防治工作方案。在單位和家庭支持下，為慢性精神分裂癥病人建立監(jiān)護(hù)制度，在社區(qū)建立開放性、綜合性的康復(fù)機(jī)構(gòu)，為慢性精神病人進(jìn)行防治康復(fù)，取得了可喜的初步效果。對試點(diǎn)地區(qū)的調(diào)查資料表明，參加康復(fù)活動(dòng)的慢性精神分裂癥病人經(jīng)2年訓(xùn)練后，其殘疾程度有明顯減輕，復(fù)發(fā)率和肇事率與2年前相比，均有明顯下降。說明社會心理康復(fù)的重要性(張維熙，1999)。

(二)預(yù)后

精神分裂癥的病程經(jīng)過有間斷發(fā)作和持續(xù)兩類。前者精神癥狀急劇出現(xiàn)一段時(shí)間后，間隔以緩解期。部分病人發(fā)作一次緩解后終生不發(fā)作。持續(xù)性病程者病程遷延呈慢性，其中部分病人可出現(xiàn)精神衰退。

1.病程經(jīng)過與預(yù)后 一般起病較急、有明顯誘因、病前性格無明顯缺陷、家族遺傳史不明顯、病程為間斷發(fā)作者預(yù)后較好。如能早期發(fā)現(xiàn)及治療，多數(shù)可獲得滿意療效，癥狀可及時(shí)控制。

克雷丕林將早發(fā)性癡呆作為疾病單元提出時(shí)，對本病的預(yù)后是悲觀的，認(rèn)為只有13%的病人沒有衰退。E.Bleuler(1941)提出精神分裂癥的概念的含義比早發(fā)性癡呆較為廣泛。作者對500例初次發(fā)病的精神分裂癥患者發(fā)病15年后的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)病人的轉(zhuǎn)歸有痊愈、輕度缺陷、明顯缺陷和癡呆4類，每類均約占1/4左右，并提出衰退的出現(xiàn)與病程經(jīng)過的性質(zhì)密切有關(guān)。起病緩慢的病人大多數(shù)出現(xiàn)衰退，周期性病程者出現(xiàn)衰退只是少數(shù)。Langfeldt(1937)提出了精神分裂癥樣精神病的概念與過程性精神分裂癥相區(qū)別。對這兩種病人的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)急性精神分裂癥、病前性格不是分裂性、對社會適應(yīng)良好、精神癥狀在明顯誘因下發(fā)生的一組病人，與過程性精神分裂癥相反，預(yù)后良好。110例為Langfeldt診斷為典型的精神分裂癥，只1人痊愈，4人明顯進(jìn)步;44例診斷為精神分裂癥樣精神病者，88%預(yù)后良好(隨訪時(shí)間5～15年)。

北京醫(yī)科大學(xué)對82名社區(qū)精神分裂癥病人，平均病程為20年者，進(jìn)行病程和結(jié)局相關(guān)因素的分析，采用標(biāo)準(zhǔn)化的評定工具和多元逐步回歸分析，發(fā)現(xiàn)在18個(gè)因素中，影響結(jié)局的主要相關(guān)因素為：精神病發(fā)作次數(shù)、持續(xù)治療、自殺行為、陰性癥狀、家屬經(jīng)濟(jì)狀況和總的疾病發(fā)展趨勢。對上述因素進(jìn)一步用通徑分析(Path Analysis)分析影響結(jié)局主要因素之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)直接作用因素為：陰性癥狀的嚴(yán)重程度和總的疾病發(fā)展趨勢(梁建輝，1998)。資料提示，遷延性的病程和陰性癥狀影響本病的結(jié)局。

2.社會文化、社會心理因素和預(yù)后 精神分裂癥的2年及5年的跨文化國際協(xié)作表明，發(fā)展中國家(印度、尼日利亞)病人的預(yù)后較發(fā)達(dá)國家(英國等)為好，推測可能受家庭背景、患者與家屬往來、職業(yè)、社會經(jīng)濟(jì)文化等因素影響(Sartorius，1977;Jablensky，1992)。國內(nèi)12個(gè)地區(qū)協(xié)作調(diào)查資料(1982)，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人預(yù)后與家庭經(jīng)濟(jì)水平和家庭成員對病人的態(tài)度有關(guān)。上等經(jīng)濟(jì)水平家庭中的病人，預(yù)后良好者占52%，下等經(jīng)濟(jì)水平者占23.4%。這種相關(guān)見于城鄉(xiāng)兩組病人，而城市更為明顯。在10年后，即1993年對上述7個(gè)地區(qū)精神分裂癥的調(diào)查資料，城鄉(xiāng)精神分裂癥患病率的分布及與家庭經(jīng)濟(jì)水平關(guān)系與1982年相同(陳昌惠，1998)。

3.預(yù)后與治療 20世紀(jì)50年代以來，隨著抗精神病藥物的廣泛應(yīng)用，臨床緩解率有明顯提高。

Mayer-Gross1932年報(bào)道對294例本病患者隨訪16年的資料，35%社會緩解，5%病仍重，60%仍住院或死亡。Morrison(1974)對某精神病院1934～1944年10年間所有診斷為精神分裂癥病人進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)僅17%病人恢復(fù)正常。國內(nèi)資料：上海精神病防治院(1978)對1957～1959年出院的1200例進(jìn)行了出院20年的隨訪，臨床痊愈者25%，顯著好轉(zhuǎn)者33%，兩者合計(jì)58%;北醫(yī)精神病院對1950～1969年出院精神病人120例，隨訪年限10～24年的資料：臨床痊愈者占29.2%，顯著好轉(zhuǎn)者為25.8%，兩者合計(jì)55%。結(jié)果相似(表18)。

國際上歐洲瑞士M.Bleuler在Bargbolzli醫(yī)院對208例23年的隨訪，康復(fù)和明顯進(jìn)步者達(dá)66%，Eiompi和Muller在瑞士Lausanna對289名病人平均37年的隨訪的研究資料中，預(yù)后良好者占49%，美國Harding等(1987)在Vermont對269名病人22～59年的隨訪，預(yù)后良好者占68%(表19)。

Hegarty等(Hegarty JD，1994)對1895～1992年西方有關(guān)精神分裂癥結(jié)局，有入組診斷標(biāo)準(zhǔn)的320篇論文，共51，800名患者的資料進(jìn)行薈萃分析。發(fā)現(xiàn)40.2%的病人在平均隨訪時(shí)間5、6年(1～40年)預(yù)后較好。但在1895～1925年，缺乏特殊治療方法，預(yù)后較好者僅27.6%(SE=3.3%);1930年出現(xiàn)休克療法，預(yù)后有進(jìn)步，預(yù)后良好者為34.9%(SE=3.1%)，這一趨勢繼續(xù)發(fā)展。在1958～1985年，預(yù)后良好者達(dá)48.5%(SE=1.7%)，與1895～1955年相比，差別非常顯著(t=5.7，df=292，P<0.0001)。作者認(rèn)為可能與現(xiàn)代抗精神病藥物問世有關(guān)。為了解我國社區(qū)精神分裂癥長期結(jié)局，按WHO提供的方法及評定工具(如PSE-9，DAS，生活經(jīng)歷表LCS，陰性癥狀評定表SANS，總體評分表BRS等)，對1982年12個(gè)地區(qū)精神疾病流行病學(xué)調(diào)查中8個(gè)地區(qū)的城市樣本89名精神分裂癥患者進(jìn)行隨訪。直接隨訪到58例。在癥狀總體功能和社會缺陷總體功能評定中，分別有28例(48%)結(jié)局好和較好者，作者認(rèn)為可能與近年來普遍使用精神藥物有關(guān)(陳昌惠，1998)。

精神分裂癥食療（僅供參考，具體需要詢問醫(yī)生）

1、紫河車1個(gè)，洗凈后煮湯服用。適用于久病體虛、神志恍惚者。

2、豬肝1只，洗凈，腔內(nèi)放入金戒指1枚，用線縫好，加水適量，煮沸出湯，重新加水燉爛，取出戒指，喝湯吃肚，分次服食。適用于躁狂不安、惱怒多言者。

3、黑木耳30克，用水浸泡發(fā)開，加豆腐300克，核桃7個(gè)(去皮)，用水燉熟，連湯服食。適用于形瘦面紅、五心煩熱、大便干結(jié)者。

4、石菖蒲10克，豬心1個(gè)，切開洗凈，加水適量，放燉盅內(nèi)隔水燉熟，加精鹽調(diào)味，飲湯食豬心。適用于情感淡漠、目瞪如愚、傻笑自語者。

以上食物都非常適合患者對病癥的日常調(diào)理，精神分裂癥食療法只能起到輔助作用，不可完全代替藥物治療。此外需要提醒的是，無論是食療方還是藥物治療都要因人而異，需要向醫(yī)生了解詳細(xì)。